偏头痛的临床治疗药物

偏头痛临床治疗药物的研究进展[摘要]偏头痛是神经系统常见病、多发病，反复发作，迁延不愈，严重影响患者的生活质量。

及时对偏头痛治疗药物和治疗方法进行回顾，有利于了解偏头痛药物研究的进展，明确偏头痛药物治疗的研究方向。

本文就国内外偏头痛的治疗药物以及预防性药物的文献进行概述和总结。

[关键词] 偏头痛治疗药物偏头痛(Migraine)是反复发作的偏侧或双侧头痛为特征的一组常见头痛类型，为发作性神经-血管功能障碍。

发作时可伴有恶心、呕吐、面色苍白、心跳加快、呼吸急促、胃肠道功能紊乱等自主神经系统症状，典型的偏头痛有视物模糊、闪光、偏盲、偏侧面部麻木、言语困难、偏侧肢体麻木或轻瘫等前驱症状，情绪激动、睡眠不足、疲劳、饮酒或天气变化、声光刺激均可诱发。

青少年时期发病，中年达到发病高峰期。

中国发病率为985.2/10万，25-29岁人群患病率1927.4/10万，对美国1.5万家庭调查显示，女性偏头痛患者有17.6%，男性6.0%。

由于现代社会因素的影响，发病率逐年升高。

偏头痛的病理学机制尚不明确，国际上关于偏头痛的发病机制学说较多，如血管源学说、三叉神经血管学说、神经源学说、生化、免疫和遗传因素学说等。

目前最受重视的学说是三叉神经血管学说。

该学说认为三叉神经所支配的硬脑膜血管在受到刺激后释放神经肽类物质，如降钙素基因相关肽（calcitonlin gene related peplide，CGRP）、P物质（ＳＰ）、神经激肽Ａ等，导致硬脑膜血管扩张，促使蛋白外渗，肥大细胞脱颗粒，产生神经源性炎症。

三叉神经因受刺激兴奋性传导，由一级神经元三叉基因神经核尾部冲动传到到延髓化学感受器，引起恶心，呕吐，经二级神经元丘脑传至大脑皮层，此过程如不被中断，即表现典型的偏头痛症状[1]。

如抗偏头痛新药Telcagepant即属于降钙素基因相关肽受体阻断剂(calcitonin gene-related peptide CGRP)。

一、偏头痛发作期的药物治疗偏头痛发作期治疗效果是将2 h后疼痛消失或由中重度疼痛减弱为轻度疼痛作为最重要的疗效指标。

偏头痛发作期药物治疗分为非特异性和特异性药物。

非特异性药物包括非甾体类抗炎药、镇静剂、阿片类药物等。

特异性药物包括麦角胺和曲坦类药物。

1、非特异性药物1.1 非甾体类抗炎药（Nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs) 非甾体类抗炎药通过抑制环氧合酶(cyclooxygenase COA),影响花生四烯酸(arachidonic acid AA)代谢，阻碍前列腺素合成酶(prostaglandins synthetase PGs)的作用，减少前列腺素合成，起到抗炎、镇痛和退热作用。

故此类药物可以缓解头痛症状，同时对三叉神经节的神经性炎症发挥其抗炎作用[２]。

经过试验研究和临床实践证明疗效的非甾体抗炎药有多种，根据欧洲神经病学学会联盟(European Neurological Societies EFNS）推荐口服非甾体消炎药包括已酰水杨酸(acetylsalicylic ASA)l000 mg口服或1000㎎静脉滴注、布洛芬(ibuprofen)200～800mg口服、双氯芬(diciofenac)50～100mg口服、安替比林(phenazone)1000mg口服、安乃近(metamizol)1000mg口服、托芬那酸(tolfenamic acid)200mg口服、对乙酰氨基酚(paracetamol)l000mg口服或1000㎎栓剂。

阿司匹林泡腾片1000㎎口服，可以取得与布洛芬400㎎，舒马曲坦50㎎同样的止痛效果[３]。

非甾体类抗炎药的副作用以胃肠道损伤最常见，包括腹胀、消化不良、恶心、呕吐、腹泻、消化道溃疡、严重者出现穿孔或出血；血液系统的影响，血细胞减少或血小板计数减少；肝肾功能损害；过敏反应；神经系统症状等。

1.2阿片类药物并不被建议作为偏头痛治疗的一线用药，但是欧美国家门诊普遍应用哌替啶治疗偏头痛。

Friedman报道哌替啶治疗偏头痛随机对照分析试验中，强力麻醉镇痛药哌替啶的治疗效果不及双氢麦角胺,也不及止吐药,与酮咯酸疗效相当。

而且有明显的副作用，如头晕、静坐不能、胃肠道症状等[４]。

1.3止吐药止吐药可以促进镇痛药重吸收，治疗偏头痛恶心，呕吐症状。

甲氧氯普胺即胃复安（Metoclopramide）10-20mg口服，20mg栓剂，10mg肌肉、静脉或皮下注射。

副反应可出现运动障碍，孕妇和儿童禁用。

多潘立酮(domperidom)20-30mg，口服，不良反应较胃复安小，儿童可用。

在偏头痛急性发作治疗中，联用镇痛药、止吐药和抗焦虑药，已见成功报道。

Griffith等在胃复安和镇痛药二氢吗啡酮治疗偏头痛的回顾性队列研究中，将200名患者分为二氢吗啡酮组（51人），胃复安组（94人)和其他药物组(54人）。

应用V AS疼痛评分表，试验结果分别是2.3,3.7和2.8。

此研究认定胃复安的止痛效果，而且排泄快，副作用轻微[5]。

Friedman等对比抗精神药丙氯拉嗪和胃复安治疗偏头痛的效果，两组患者均应用苯海拉明25mg静脉注射后15分钟，分别静脉注射丙氯拉嗪10mg和胃复安20mg，结果证实两者对急性偏头痛疗效确切，少部分患者出现副作用[6]。

2、特异性药物2.1麦角碱类麦角碱类是5-HT受体激动剂，也有直接收缩血管作用。

主要激动5-HT1A受体，但对多巴胺，肾上腺素受体也有作用，因此副作用较大。

酒石酸麦角胺(gotamine)0.25～0.5mg皮下或肌肉注射。

麦角胺咖啡因片(Tabellae Ergotamini etCaffeini Cafergot)：每片含酒石酸麦角胺1mg、咖啡因100mg，舌下含化，头痛开始时即服2片，如需要半小时后再服1—2片，1日不超过6片。

双氢麦角胺(dihydroemg）2mg口服和栓剂。

双氢麦角胺与麦角胺酒石酸盐相比有以下优点：恶心、呕吐及头痛的复发率低，无反跳痛，能在偏头痛发作的任何时期给药（包括先兆期）。

静脉给药可使血浆中药物浓度迅速达到高峰，当病人患严重头痛需要快速抑制头痛时，静脉给药是最有效的方式。

双氢麦角胺每天静脉注射１ｍｇ对儿童重症偏头痛的治疗效果较好[７]。

甲磺酸双氢麦角隐亭与α-受体的亲和力较高。

选择性地扩张缺血区的毛细血管，增加真毛细血管网的血流量，从而改善缺血区器官的微循环。

通过短暂地附着在动脉壁对血管起作用，不作用于心脏和大血管，所以不影响血压。

陈岩观察麦角隐亭咖啡因治疗偏头痛的临床疗效试验，将100例偏头痛患者随机地分成实验组(50例)和对照组(50例)，分别接受麦角隐亭咖啡因和养血清脑颗粒治疗，12 天为1疗程。

监测两组治疗前、后血黏度、血小板聚集率和TCD参数的变化判定临床疗效。

结果麦角隐亭咖啡因治疗偏头痛的总有效率为86% ，优于养血清脑颗粒64% ，表明麦角隐亭咖啡因有降低偏头痛患者血小板聚集率、血黏度和脑血流速度、缓解头痛的效果[8]。

麦角毒碱类衍生物过量会出现恶心、呕吐、腹痛、肌痛及周围血管痉挛、缺血等副作用。

有严重心血管、肝、肾疾病者及孕妇禁用。

对偏瘫型、眼肌麻痹型和基底型偏头痛也不适用。

2.2曲坦类曲坦类药物为选择性5-HT1受体激动剂,抑制血管收缩和阻断三叉神经信号的传递，达到阻滞神经敏感化的过程[3]。

如舒马曲坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、那拉曲坦（naratriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)、依立曲坦(eletriptan)和氟伐曲坦(frovatriptan）。

舒马曲坦剂型有口服、皮下给药、鼻腔给药和直肠给药4种剂型。

成人25mg、50mg、100mg口服和速释片，30分钟后头痛开始缓解，4小时后达到最佳疗效。

直肠栓剂25mg。

皮下注射6mg（成人量），约10分钟起效。

症状复发可在24小时内再次注射6mg。

鼻部给药20mg，给药方式起效快，副作用很少，可明显改善患者生活质量。

Djupesland对117名成年偏头痛患者，采取随机、双盲、安慰剂对照研究鼻吸入舒马曲坦治疗偏头痛的疗效。

一组口服舒马曲坦100 mg, 另外两组分别在偏头痛进展期鼻吸入舒马曲坦和安慰剂20 mg 。

应用舒马曲坦的患者在两小时均症状消失(10 mg/20 mg 舒马曲坦vs.安慰剂= 54%/57% vs. 25%, P < .05). 两小时症状减轻(84%/80% vs. 44%, P < .001/.01) ，且48小时不在复发[9]。

副作用轻微，有一过性全身热、口干、头部压迫感和关节酸痛，偶尔也有胸闷、胸痛或心悸情况。

佐米曲坦是二代曲普坦类药物，选择性高的强效5-HTIB/ID受体激动剂,直接激动神经系统脑干中枢的5-HTIB/ID受体，抑制三叉神经脊束核神经元的发放。

对各类偏头痛均有疗效，从药物代谢动力学上血浆中浓度是舒马曲坦10倍，体外试验的结果证明从药效学上相当于舒马曲坦10倍的剂量。

佐米曲坦(zolmitriptan)2.5mg口服，亦有喷雾剂2.5㎎或5㎎。

一日剂量最高10㎎，且24小时后复发几率很小。

佐米曲坦佐米曲坦不仅能迅速地缓解头痛，其作用比舒马曲坦(sumatriptan)更强，起效更快，用法更简单有较好的耐受性，不良反应轻微,与其他药物无相互作用[10]。

利扎曲坦10㎎口服剂型。

生利用度约40%，而作用达峰时短至1 h，故起效快，给药后30 min即可见13%~28% 的患者症状明显改善。

对有颈椎僵硬症状偏头痛缓解率在79.4%[11]。

一项随机、双盲、安慰剂对照研究利扎曲坦治疗偏头痛的试验中，患者被随机分为4组,分别对乙酰氨基酚10毫克和利扎曲坦10毫克（RA),单独利扎曲坦10毫克（R),单独使用对乙酰氨基酚10毫克（A)和安慰剂10毫克(P)。

173名偏头痛患者中123例71.5%的患者2小时疼痛减轻。

RA(90%)明显好于P(46%)和A（70%）,利扎曲坦口服剂型在治疗效果等同与其他曲马坦类药物[12 13]。

阿莫曲坦在偏头痛发作1小时内服用12.5mg，2小时疼痛减弱或消失，特别在发病早期服用效果更佳，其副作用轻微，耐受性好，是一种性价比较好的药物[14]。

氟伐曲坦2.5㎎口服，其生物利用度低，缓解偏头痛急性发作的起效时间不如舒马曲坦快，但它的血浆半衰期长达26 h，作用持久，耐受性好，治疗偏头痛复发率很低[15]。

依立曲坦20mg或40mg口服，如40mg无效可增至80mg。

吸收迅速而均衡，生物利用度为50%，半衰期为5 h，作用达峰时为2.8 h。

对心血管系统的副作用较小。