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第二章烃化反应2

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药物合成反应-3烃化反应

药物合成反应-3烃化反应
《药物合成反应》
第二章 烃化反应
（Hydrocarbylation Reaction，Alkylation）
一、概念
《药物合成反应》
用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些 官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。
引入的烃基包括： 饱和的、不饱和的烃基 脂肪的、芳香的烃基 含有各种取代基的烃基 举例 NaOH
O CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
（m、n、p均约为20）
O(CH2CH2O)nH
四、烯烃为烃化剂
《药物合成反应》
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚， 也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双 键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进 行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯 基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。 例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。
HOOC NH
HX
CuSO4/NaOH,pH5~6
F3C NH2
HOOC Cl
Cu/无水K2CO3 HCl
F3C
HOOC NH
pH4
二、酯类为烃化剂
《药物合成反应》
1．硫酸酯为烃化剂
OH COOCH3 S O NH O
(CH3)2SO4/NaOH 25 ,10h
OH COOCH3 S O N CH3 O
ห้องสมุดไป่ตู้
七、溶剂对烃化位置有较大影响：
《药物合成反应》
酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要 得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时，则主要得到C-烃化产物。

第二章 烃化反应

第二章 烃化反应

CH3I
OH
O-烃化与C-烃化 溶剂是烃化位置选择性的主要影响因素 1. 酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要 得酚醚(O-烃化产物） 2. 水、酚或三氟乙醇中烃化时，则主要得到C-烃化产物。
第二节氮原子上的烃化反应
一、氨及脂肪胺的N-烃化
NH3
RX+NH3 RX+RNH2 RX+R2NH RX+R3N
DCC用于醇酚偶联,形成酚醚
N C N
DCC
PhOH+PhCH2OH
100℃
PhOCH2Ph+H2O
三 多元酚的选择性烃化

例
O HO HO
OH 2CH2N2 RT O H3CO HO O O
OCH3
分子内氢键在较温和条件下不易被破坏
OCH3 OH OH OH OCH2Ph OH PhCH2Cl/K2CO3 氯苄保护羟基 COOMe COOMe COOMe OH OH
O

反应机理：a 酸催化
a
H O
C
R H
O
C
H+ C H
H R H C
H O
b C H
H
C H
Na H
R H
a b
R H
C CH2-OH
+
Nu
OH
+
R为供电子基或苯，在a处断裂
RCH-CH2
R为吸电子基得b处断裂产物

反应机理：b 碱催化
SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体 位阻原因为主，反应发生在取代较少的 碳原子上
(RCH3 )2NH+RCH=NH
(RCH3)2NCH-R NH2

第二章 烃化反应

第二章 烃化反应

2
芳胺的N-芳烃化
U11mann反应
Cl
NH2 + Cl
COOH CuSO4/NaOH,PH=5-6
Cl
COOH NH (56%)
△
氯灭酸
3
O 7 65 1 NH HN 2 4 8 O N3 N 9 H (A)
杂环胺N-烃化
Me2SO4 / NaOH,PH=9-10 350C Me N O O Me2SO4 / NaOH,PH=4-8 HN O N
仲卤代烷按SN1和SN2历程；
RI>RBr>RCl (活性)
(2) 采用RO-、OH-试剂。溶剂：ROH、DMSO、DMF、
HMPT等；
MeONa + ClCH2COOMe MeOH/Ph=8~9 64~66 C,3h
0
MeOCH2COOMe + NaCl
(88.4%)
Ph Ph CHOH + ClCH2CH2NMe2
+ O C
+O C
CH3 C2H5
C2H5 CHNHCH C2H5
+ HCHO
73%
H2N C O
NH
HCHO/MeOH/H2/Ni r.t.4h
H2N C O
N CH3
(88%)
二
1
芳香胺及杂环胺的N-烃化
N-烷基及N，N-双烷基芳香胺的制备 (1) 苯胺与卤代烃反应
(2) 芳胺与脂肪伯醇反应
(3) 酰胺法 (4) 伯胺与羰基化合物反应
第二章
烃化反应
有机物分子中氢原子(包括-OH、-NH2、 -SH、-C上的氢原子)被烃基取代的反应
第一节 氧原子上的烃化反应

第二章 烃化反应

第二章 烃化反应

N
N
扑尔敏
烃基的异构化
n-Pr i-Pr
+ CH3CH2CH2Br
AlCl3
or
i-Pr
+
(CH3)2CHBr
AlCl3
烃基的异构化
烃基的异构化
试 解 释 之
烃基的异构化
所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。
Why？ ？？？ ？？？
烃基的定位
用 BF3、H2SO4、FeCl3 得到对二烃基苯。
烯及醇用AlCl3催化易得树脂状副产物，产物有颜色， 用HF或BF3可以避免。但正醇用AlCl3不发生烃基异 构化，而H2SO4或BF3则发生异构化。
芳香族化合物：
影响因素
当环上存在释电子取代基时，反应较易进 行。故当苯环上连有一个烃基后，有利于 反应的进一步进行而得到多烃基衍生物。
？？
影响因素
混合物
芳香胺的N-芳基化－Ullmann反应:
后二者均为非甾体抗炎药
杂环胺的N-烃化: 抗组胺
曲吡那敏
咖啡因
黄嘌呤
可可碱
注意选择性
COOH Cl
OMgBr C2H5OH H2SO 4 CO 2C2H5 Cl C6H5MgBr C Cl H2O H2SO 4
OH Cl C Cl SOCl2 C Cl N H N N C
第一节
氧原子上的烃化反应
醚
一、醇的O-烃化
1、卤代烃为烃化剂 Williamson合成－－醇在碱存在下与卤代 烃反应生成醚的反应－－是制备混合醚的 有效方法。
卤代烃的结构不同，反应可以是单 分子亲核取代反应SN1，也可以是双 分子取代反应SN2。 通常伯卤代烃发生SN2反应

第二章 烃化反应

第二章 烃化反应

6
苄基卤化物，烯丙基卤化物活性较大，只要在 较弱的碱碳酸钾催化下与酚反应即得苄醚或烯 丙醚：
OH
K CO , KI 2 3 K K CO CO ,, KI KI K CO , KI 2 2 3 3 2 3 + ClCH CH=CH + 2CH=CH 2 2CH=CH + ClCH ClCH 2 Me CO 2 2 2 Me2CO Me Me CO CO 2 2 2 OH OH OH OH
NO 22 NO NO 2
OH OH OH OH
NO2
NO2
OCH3 OCH3OH OCH 3 OH NaOH OH NaOH NaOH
OCH3 OCH3ONa OCH 3 ONa ClCH2CHOHCH2OH ONa ClCH2CHOHCH CHOHCH2OH OH ClCH
2 2
OCH3 OCH OCH3 OCH2CHCH2OH 3 OCH 2OH OCH22CHCH CHCH OH 2OH OH OH 6 6
伯卤代烃：SN2机理 苄卤和烯丙卤：SN1或SN2的反应活性都很高； 不同卤素对反应活性有影响： R-I > R-Br > R-Cl。 亲核试剂对反应活性有影响，强亲核试剂对SN2反 应有利，但强碱对于易按SN1机理反应的叔卤烷影 响不大，却可引起它发生消除反应生成烯烃。
叔卤代烃作烷基化试剂：会发生消除反应，得不 到相应的醚； 要合成叔烷基混合醚时，需用叔醇与相应的卤代 烷进行反应；
OH + + R'X R-OH R'X
OH OH
R-O-R' R-O-R'
该反应为亲核取代反应（SN） 根据烃基的结构，可按SN1或SN2机理进行。

烃化反应

烃化反应
OMe HO O MeI/NaOH MeO O OMe
O
H
O
O
H
O
4 O-烃化和C-烃化
溶剂对烃化位置有较大的影响，酚类在DMSO、DMF、 醚类、醇类中烃化，主要的酚醚。 在水、酚或三氟乙醇中，主要的碳烃化产物。

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三、醇、酚羟基的保护
保护：当一个化合物有不止一个官能团，想在官能团A处 进行转换反应，又不希望影响分子中其他的官能团B、C， 这时常先使官能团B、C与某些试剂反应，生成其衍生物， 待达到目的之后再恢复为原来的官能团，此衍生物在下一 步官能团A的转换时是稳定的。此时引入的基团叫保护基。 理想保护基的要求： 1）引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； 2）保护基不带有或不引入手性中心； 3）保护基在整个过程中是稳定的； 4）保护基的引入及脱去，收率是定量的； 5）脱保护后，保护基部分与产物容易分离。

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ArOMe + BBr3 ArOBBr2 + 3H2O
Ar O Me Br2B Br
ArOBBr2 + MeBr
ArOH +H3BO3 + 2HBr
此外三溴化铝及三氯化铝的脱甲醚活性与三卤化硼相 类同。 还有两种较缓和的脱甲基条件：一是加入甲磺酸及蛋 氨酸，室温放置；二是用碘代三甲基硅烷在室温下反应。
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第二章 烃化反应
本章所要掌握的重点和难点内容如下： 1.Williamson醚合成法； 2.醇酚羟基和氨基的保护（烃化法）； 3.伯、仲、叔胺的制备； 4.碳烃化反应中的Frieldel-Crafts反应，烯丙位、苄 位和羰基化合物 α-位的碳-烃化有机金属化合物 在碳烃化中的应用。
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2烃化反应

2烃化反应

COOMe
COOH
COOMe
4、DCC
1）反应机理
H N C N HOR H N C N H O R HOAr
N C N H H O
+ ArOR
2）应用
PhOH + PhCH2OH DCC 100℃ PhOCH2Ph (96%)
5、烷氧磷盐(R3P+OR’X-)
1）反应机理
EtOOC-N=N-COOEt Ph3P
HO
O
MeO MeI/NaOH
O
O
H
O
OMe
O
H
O
OMe
2、解决方法
1）用氢化钠或烷基锂将酚变为盐类然后烃化 2）在剧烈的条件下烃化
O H O TsOH / MeOH 180℃, 20min. O O (100%) O OMe
3、有位阻的酚羟基较难烃化
OH CH2N2 反应很慢 N=NMe (60%) (30%) OMe + OMe
3、卤代烃的结构对氨化产物的影响
1）立体位阻较小的卤代烃，氨化易形成叔胺
CH3 CH3 CH3 CH NH CH3
2
EtOH CH I + NH3 100℃, 4.5h
CH3 CHCH2 Cl + NH3 CH3
EtOH CHCH2NH2 110℃, 3h CH 3
CH3
2）若用二卤代烃进行烃化，产物各有不同
O
O RX / DMF NR
O NH + RNH2 NH
KOH/EtOH
N K O
O
2）反应机理(水合肼的水解)
O NR O
O NR HO
NH2NH2
RHN

修改第二章烃化反应

修改第二章烃化反应

CH3OCH2COOMe
改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化
EtOTl
R-OH C6H6
R'X
ROTl
R-O-R'
CH3CN
苯
CH3OCH2CH2OH + EtOTl
PhCH2CH2OCH2Ph
CH3OCH2CH2OTl
CH3CN
CH3OCH2CH2OCH2Ph
第一节 氧原子上的烃化反应
R
ONa
nH2C CH2
R
O(CH2CH2O)nH
O
聚乙二醇烷基苯醚
O
CH2OCOC17H33
HO
OH
HO
O KOH H2O Hm(OH2CH2C)O
O
CH2OCOC17H33
O(CH2CH2O)pH O(CH2CH2O)nH
第一节 氧原子上的烃化反应
一 醇的O-烃化
4 烯烃作为烃化剂

R-OH + CH2=CH-R
反应机理：SN1
慢
R-X
R +X
R + R'OH
决定反应速率
快
R-O-R'
R-O-R' + H
H
消旋产物
叔卤代烷、 Ph-CH2X、 R-CH=CH-CH2X 按SN1历程
第一节 氧原子上的烃化反应
一 醇的O-烃化
1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚
反应机理：SN2
R'O + R-CH2-X 从 X的 背 面 进 攻
注意事项：
① 磺酸酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基参与反应，磺酸酯应用广，但磺酸为强酸，三废污染

第二章：烃化反应(1,2节)

第二章：烃化反应(1,2节)

CH2CH2NMe2
N
+ ClCH CH NMe . HCl
2 2 2
NaNH2 / Tol , 6h
N
80%
Na2CO3 145~159oC , 2 h 73%
CH3CH(CH3)3
Br
N
O
+
OMe
Na2CO3 CH3CH2(CH4)3
NH N O N
145~150 oC , 8h 93%
NH2
N
Meo
,6h
NH2NH2 (80%) / EtOH
CH3CH2(CH4 )3
NH N
H N N NH
O
CH3CH2 (CH4 )3
NH2 Cl COOH Cl HOOC
CuSO4 / NaOH + pH 5~6 ,
Cl NH
56%
NH2
COOH F3C Cl HOOC
+
CF3
Cu/ K2CO3 105~110oC 73%
HCl
NH
pH=4
3.杂环胺的N 3.杂环胺的N-烃化 杂环胺的 抗组胺药的合成
NHCH2Ph
PhH2CN
第二章
烃化反应
用烃基取代有机分子中的氢原子（ 用烃基取代有机分子中的氢原子（官 能团上或碳骨架上） 能团上或碳骨架上）
烃化底物： 烃化底物：
）、酚 醇（ROH）、酚（ArOH） ）、 ） 胺类 活性亚甲基 芳烃
反应位点
OH NH CH2 Ar-H
氧原子上的烃化反应
醇的O 一、醇的O-烃化
1. 卤代烃为烃化剂
2. 位阻及螯合对烃化的影响
H O O OH OH O
MeI / NaOH

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O +
CH2Br
DMF OCH2Ph
CF3CH2OH CH2Ph OH
2.1.3醇、酚羟基的保护
在有醇、酚羟基的化合物中，同时存在其他的官 能团，这些官能团发生转换、氧化或还原反应 时，为了不使羟基发生变化，可先将羟基与某些 试剂反应，生成稳定的衍生物，待其他的官能团 转化完成后，再脱除保护基，恢复羟基。
叔卤代烃在强碱中优先发生消除反应，而不 是O-烃化反应。
CH3
CH3O C CH3 的合成
CH3
（1）CH3ONa
+ Cl
CH3 C CH3 CH3
消除 -HCl
CH3
碱
（2）CH3Cl + HO C CH3
CH3
CH3 CH3 C CH2
稳定
CH3O
CH3 C CH3 CH3
在中性或弱碱性条件下，叔卤代烃也可以进 行单分子的亲核取代反应（SN1），也可得 到O-烃化产物。
ROH RCl / R2SO4
• 混合醚：
ROR
ROH + R'Cl
ROR'
• 醇进行O-烃化反应的烃化剂有：
卤代烃RX
硫酸酯（芳磺酸酯）R2SO4、R 环氧烷，如:环氧乙烷
SO3R'
其他的烃化剂
卤代烃RX为烃化剂：
醇在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾）存在下与 卤代烃RX反应制备混醚，称为威廉森法 （Williamson）。
NO2 非那西丁的中间体
叔卤代烃在强碱中优先发生消除反应，而不是 O-烃化反应。
在中性或弱碱性条件下，叔卤代烃也可以进行 单分子的亲核取代反应（SN1），也可得到O-烃 化产物。
• （2） 醇的影响

第二章+烃化反应

第二章+烃化反应
第二章 烃化反应


用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些 官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上的 氢原子，称为烃化反应。 醇和酚氧原子上的烃化反应
胺类化合物氮原子上的烃化反应 活性亚甲基和芳基碳原子上的烃化反应


第一节 氧原子上的烃化反应
一、醇的O-烃化
1. 卤代烃为烃化剂
Williamson Synthesis ROH R'X B OR RO R'OR HB X
3. 杂环胺的N-烃化
NHCH2Ph N PhH2C N (CH2)2NMe2 N
ClCH2CH2NMe2.HCl
NaNH2/Tol. , 6h
(80%)
O O H N O N H N NH
Me2SO4/NaOH, pH 9~10 35oC
Me N O N Me N
NMe
黄嘌呤
Me2SO4/NaOH, pH 4~8
(CH2)6N4, C6H5Cl 33~38oC, 1h
O 2N
O 2N
COCH2N4(CH3)6.Br
C2H5OH. HCl 33~35oC, 1h
COCH2NH3Cl
(CF3SO2)2O
PhCH2NH2
Et3N/CH2Cl2 -78oC
PhCH2NHSO2CF3
SO2CF3
3

H R C O
CH2
R'O-
H R C O
CH2
OR'
H R C O
CH2OR'
R'OH
H R C OH
CH2OR'
R'O
环氧乙烷酸催化开环，亲核试剂优先接近取代较多的 环碳原子。

第二章 烃化反应

第二章 烃化反应

2.芳磺酸酯类为烃化剂
应用范围广，常用于引入分子量较大的烃基
(CH3)2SO4 ,
R O R O S
(C2H5)2SO4,
O O
SO3R ,
OH 3CSO3R来自很好的离去基团R O S
O
： TsO
制备方法: 1 2CH3OH+H2SO4 SO2Cl 2 CH3 + CH3OH
(CH3)2SO4+2H2O SO3CH3

大多数的烃化反应是通过亲核取代反应完
成的。根据亲核试剂结构的不同，可分为
杂原子的亲核取代反应和碳负离子的亲核
取代反应。
烃化反应的类型

单分子的SN1亲核取代反应； 双分子的SN2亲核取代反应；
带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳原子向
烃化剂带正电荷的碳原子做亲核进攻；

催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性取 代反应及芳环自由基进攻的取代反应机理。
NaOH
+ NaCl + H2O CH3
例如：鲨肝醇的合成 ：促进白细胞增生药
以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后；
用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的羟基进行
O-烃化反应；
再脱去异亚丙基保护基，可得鲨肝醇。
3. 环氧乙烷类作烃化剂
非常活泼，开环是环氧乙烷的主要反应。
环氧乙烷可作为烃化剂与醇反应，在氧原子上
②


酚的O-烃化反应 由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易 进行，需要的碱相对醇的反应也较弱。 反应通常是通过SN2机理完成
2.碳负离子的亲核取代反应

碳负离子带有负电荷，具有很强的碱性
和亲核能力，可以和卤代烃等烃化试剂
发生取代反应，延长碳链。

第二章 烃化反应(药物合成)

第二章 烃化反应(药物合成)

N CHMe H2/Raney Ni
NHCH2Me (88%)
• （6）芳胺的N-芳烃化
U11mann反应
COOH + Cl CuSO4/NaOH,PH=5-6
• 6. 碱性越弱越易离去，卤素、磺酸酯、硫酸酯 都是好的离去基团； • 7. 离去能力越强越利于SN1； • 8. 极性溶剂利于SN1，不利于SN2； • 9. 亲核性越强越利于SN2；亲核性-碱性 • （1）同周期的元素形成的负离子，碱性和亲 核性一致，随电负性增大而减, NH2->HO->F• （2）亲核原子相同时，碱性和亲核性一致， RO->HO->ArO->RCOO->ROH>H2O; • （3）同一族中，碱性随体积增加而减小，亲 核性则相反；
MeONa + ClCH2COOMe MeOH/Ph=8~9 64~66 C,3h
0
MeOCH2COOMe + NaCl
(88.4%)
• • • • •
（3）影响因素 ①卤代烃的结构 如果活性不够，可加入适当的KI； 芳香卤化物-邻对位有吸电子基团存在； ②反应溶剂
• 醚类、极性非质子溶剂
Cl EtOH / NaOH
Raney Ni
PhCHO + NH3
PhCH2NH2 + (PhCH2)2NH (90%) ( 7%)
• （6）重排制胺 Curtius Rearrangement
Example
Schmidt Rearrangement
Lossen rearrangement.
ห้องสมุดไป่ตู้
Example
二、亲电取代反应
• Friedel-Crafts反应

药物合成反应第二章烃化反应

药物合成反应第二章烃化反应

d. 原酸酯及四烷氧基甲烷的制备
多卤代物与醇钠反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲烷。
CHCl3+3RONa CH(OR)3
CCl4+4RONa C(OR)4
e. 环醚的制备 卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级醚类化合物的方法。
(C8H17)3NCH3Cl C6H13N(C2H5)3Br C8H17N(C2H5)3Br C10H21N(C2H5)3Br C12H25N(C2H5)3Br C16H33N(C2H5)3Br C16H33N(CH3)3Br (C8H17)3NCH3Br
TOMAC HTEAB OTEAB DTEAB LTEAB CTEAB CTMAB TOMAC
反应机理 —— 亲核取代反应 SN2：
(3)应用特点
芳基脂肪醚的制备
如镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺的合成： 有位阻或螯合酚的烃化 用氢化钠或烷基锂将酚转变为钠盐或锂盐，然后用卤代烃在乙醚或极性非质子溶剂中烃化。
2.硫酸二甲酯为烃化剂
甲基化反应
反应通式
反应机理 —— 亲核取代反应
应用特点 硫酸二甲酯与酚反应可在碱性水溶液中或无水条件下直接加热进行，两个甲基只有一个参加反应。 降压药物甲基多巴的中间体用硫酸二甲酯进行甲基化：
02
分类 2）按烃化剂的种类分类
01
分类 3）按反应历程分类
SN1 SN2 亲电取代
在药物合成中的应用
形成 O-C, N-C和C-C键,合成中间体及药物。 1、制备特定活性化合物 丁卡因药效为普鲁卡因的10倍
作为保护基、阻断基等
制备官能团转化的中间体
烃
其三元环的张力很大，非常活泼，可发生开环反应； 环氧乙烷与醇反应，引入羟乙基，又称羟乙基化反应；

高等有机合成化学 02第二章总结

高等有机合成化学 02第二章总结
(COOC2H5)2 C2H5O
COOC2H5 C6H5CHCOCOOC2H5
C6H5CH(COOC2H5)2
C6H5CHCOOC2H5
(C2H5O)2CO
C2H5O-
C6H5CH(COOC2H5)2
狄克曼(Dieckmann)反应：分子内酯缩合反应
O COOC2H5 C2H5ONa COOC2H5 O COOC2H5 C2H5ONa COOC2H5 80% COOC2H5 COOC2H5 74-81%
O O CH3C-CH-C-O-C2H5 R
¡¡ á ¡¡ á
O CH3C-CH2-R + CO2 + C2H5OH
±ú ¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡ ú
R-CH2COONa + CH3COONa + C2H5OH
±ú ¨ ¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡ à ú
O O 2 CH3-C-CH2-C-OC2H5
CCO2 C2 H5 O R
1)OH2
)H+
O CH3
)C2 H5ONa )OH-,H O
序 反应名称 号 （中英文）
反应物 种类
反应 条件
产物种类 反应实例
8
Reformatsk y反应
醛或酮和α卤代酸酯在金 属锌，无水条 件生成-羟基 酸酯 反应物与 Darzens反应 相同，条件不 同。 反应原理类似 于格式试剂
COOH
- RC(COOC H ) 2 5 2 1) KOH RCH(COOC2H5)2 1)C2H5O COOH 2) I2 + RC(COOC H ) COOH 1) OH
2) H
2 5 2
2) H 3)
+

第二章烃化反应

第二章烃化反应
药物合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis
第二章 烃化反应
制作：李清寒 副教授
西南民族大学化学与环境工程学院
第二章 烃化反应 (Alkylation Reaction)
烃化反应：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在 某些官能团（如羟基，氨基，巯基）或碳架上的氢原 子。 烃基：饱和的，不饱和的，脂肪的，芳香的以及许多 具有各中取代基的烃基。 烃基引入方式：取代反应，双键加成。 烃化剂：卤代烃，硫酸酯，其它的芳磺酸酯，醇类， 醚类，烯烃类，重氮甲烷，甲醛，甲酸。
•the reactivity of alkyl halides is the highest for
alkyl fluorides and the lowest for alkyl iodides (F
> Cl > Br > I);
•the branching of the alkyl group has a dramatic influence, since tertiary alkyl halides are the most reactive: tertiary,benzyl > secondary> primary;
二、亲电取代反应 主要是芳烃的Friedel-Crafts反应
•In addition to aluminum chloride，other Lewis acids are also used for Friedel-Crafts alkylations: BeCl2, CdCl2, BF3, BBr3, GaCl3, AlBr3, FeCl3, TiCl4, SnCl4, SbCl5, lanthanide trihalides, and alkylaluminum halides (AlRX2). The most widely employed catalysts are AlCl3 and BF3 for alkylations with alkyl halides.

第二章 烃化反应

第二章 烃化反应
第二章
烃化反应
(Hydrocarbylation Reaction， Alkylation)
烃化反应
1.在有机分子中的碳、氮、氧原子上引入烃基的反应 • 碳烃化反应 • 氧烃化反应 • 氮烃化反应 2.烃基化试剂 • 卤代烃 • 磺酸酯 • 硫酸酯 • 环氧化合物
§1 氧原子上的烃化反应
§1.1 醇的O-烃化 §1.1.1 卤代烃为烃化剂 §1.1.2 芳基磺酸酯为烃化剂 §1.1.3 环氧乙烷为烃化剂 §1.2 酚的O-烃化 §1.2.1 烃化剂 §1.2.2 O-烃化与C-烃化
H2SO4
OPh C H D
OMe H2SO4 MeOH PhCHCH2OH (90%) +
OH PhCHCH2OMe (10%)
PhCH O
CH2
OMe CH3ONa PhCHCH2OH (25%) +
OH PhCHCH2OMe (75%)
与格氏试剂反应
CH2 O
1.RMgX CH 2 + 2.H / H2O
抗菌药氯霉素的一个中间体的合成
O2N
COCH 2Br
1. (CH 2)6N4 2. HCl/EtOH
O2N
COCH 2NH 3 Cl
+
-
§2.1.3 醛和酮的还原胺化反应
PhCHO
+
NH 3
H2/Raney Ni
PhCH 2NH 2 + (PhCH 2)2NH (90%) (7%)
Me NH 3 + n-Pr C=O H2/Raney Ni
§1.1.1卤代烃为烃化剂
• 醇在碱(钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下 与卤代烃反应生成醚的反应称为Williamson 醚合成，是制备混合醚的有效方法。 • 亲核取代反应存在单分子(SN1)或双分子 (SN2)两种极限机理，这取决于卤代烃的结 构。通常伯卤代烃发生双分子亲核取代反 应。

《药物合成反应》(第三版)闻韧主编第2章-烃化反应习题答案

《药物合成反应》(第三版)闻韧主编第2章-烃化反应习题答案

习题及答案
反应机理：亲电取代（傅－克反应——甲酰化）
6
vigorously stirred suspension was added a mixture of 80.0 g (0.5 mol) of diethyl malonate and 141.0 g
(0.75 mol) of 1,2-dibromoethane all at once. The reaction mixture was vigorously stirred for 2 hr (Note 3).
(1)
+
习题及答案
O Br
(2)
Br CH 3Li ether
NO 2
CH 2Br
(3)
RNH 2
Et 3N/MeOH CO 2CH 3
OCH 3
K
OMs
O
N
O Ph
DMF
(4)
+
HN O
I
(5)
+
NH 2
OMe O
(6) MeO
O O
DABCO, D 2NNH 2· H2O EtOH, 60 o C
The contents of the flask were transferred to a 4-L Erlenmeyer flask by rinsing the flask with three 75-mL
portions of water. The mixture was magnetically stirred and cooled with an ice bath to 15°C, and then
(8) PhCH 2CH 2CHO
(9)
O
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（5）胺的制备-还原烃化法 醛或酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲胺反应， 使氮原子上引进烃基的反应称为还原烃化反应。
第二节 氮原子上的烃化反应
醛或酮与氨在Raney镍催化下还原烃化：
第二节 氮原子上的烃化反应
二、芳香胺的N-烃化 芳香胺碱性比较弱，需要更强的条件N-烃化， RL可以是卤代烷、硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基 酯
不易与芳香伯胺反应。如加入铜或碘化铜以及碳酸钾并加 热，可得二苯胺及其同系物, 这叫Ullmann反应。
氯灭酸
第二节 氮原子上的烃化反应
三、杂环胺的N-烃化 （1）卤代烃为烃化剂
含氮六元杂环胺中，当氨基在氮原子邻或对位时，碱性较 弱，可用NaNH2先制成钠盐再进行烃化。
第二节 氮原子上的烃化反应
RL ArNH2 ArN H2RL
+ -
RL
ArN+HR2L-
第二节 氮原子上的烃化反应
（1）卤代烃为N-烃化剂 苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反应得叔 胺，因此得到混合物。通过酸酐酰化，或苯磺酰 氯苯磺酰化，可得到较纯的产物。
第二节 氮原子上的烃化反应
（2）原甲酸乙酯为N-烃化剂 在硫酸存在下，用原甲酸乙酯烃化
第二节 氮原子上的烃化反应
R-X + NH3(过量) R+NH3XNaOH ，氨和胺亲核能 力较强，比羟基更容易烃基化。 注意区别“氨”、“胺”和“铵”三个字的不同用法
一、氨和脂肪胺的N-烃化
氨的三个氢都可以被烃基取代，生成物为伯、仲、叔 胺和季铵盐的混合物。生成的伯胺、仲胺、叔胺仍是 好的亲核试剂，因此，还会进一步反应。
O
邻苯二甲酰亚胺与卤代烃反应（盖布瑞尔(Gabriel)反应）
O NH O KOH O NK O RX O NH2NH2 NR O HCl/H2O NH + RNH 2 NH O O OH OH + RNH2 O
第二节 氮原子上的烃化反应
如在Gabriel合成中，所用卤代烃中有两个活性官能团，得 结构较为复杂的产物，抗疟药伯胺喹的合成
第二节 氮原子上的烃化反应
（1）仲胺的制备 如用仲卤代烷与氨或伯胺反应，由于立体位阻， 主要得到仲胺和少量叔胺。
第二节 氮原子上的烃化反应
（1）仲胺和叔胺的制备 阿的平的合成：以苯酚、苄醇、乙二醇为溶剂可 加快反应速度，提高反应效率
第二节 氮原子上的烃化反应
仲胺与卤代烷作用可得叔胺，如降压药优降宁中 间体的合成。
（2）多个氮原子的选择性烃化 选择性N-烃化
(1)胺碱性大小：氮原子上电子云密度的大小 (2)氮原子连接烃基的立体效应 1. R2NH＞RNH2＞R3N＞NH3＞ArNH2
NH2
第二节 氮原子上的烃化反应
选择性N-烃化
咖啡因
可可碱
第二节 氮原子上的烃化反应
（3）脂肪伯醇为N-烃化剂 苯胺与脂肪伯醇也可以N-烃化
第二节 氮原子上的烃化反应
（6）还原烃化法：伯胺与羰基化合物生成Schiff 碱，再用Raney镍或铂催化氢化，得到收率较好 的仲胺
第二节 氮原子上的烃化反应
（7） Ullmann反应：由于卤代芳烃活性较低，又有位阻，
第二节 氮原子上的烃化反应
（3）伯胺的制备-Dé pine反应 lé 抗菌药氯霉素的合成，用卤代烃与环六亚甲基四 胺（14）反应得到季铵盐（15）
第二节 氮原子上的烃化反应
（4）伯胺的制备：三氟甲磺酰胺法（Hinsberg反 应）
•
Hinsberg反应可用于鉴别伯、仲、叔胺
第二节 氮原子上的烃化反应
也可降仲胺转变成锂盐，一锅得叔胺。
第二节 氮原子上的烃化反应
叔胺的制备 仲胺与卤代烃作用可得叔胺
鏻鎓盐与仲胺作用，可以得到较纯的叔胺。
第二节 氮原子上的烃化反应
（2）伯胺的制备
用大大过量的氨与卤代烃反应，可抑制氮上进一步烃化；
CH3CHCOOH NH3(70mol) CH3CHCOOH Br NH2