培养基模拟灌装方案

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页脚内容108 *ml灌装线培养基模拟灌装验证方案

审批

审批部门/职务姓名签名日期

编写生产部/操作员

审核

QA/验证组/组长

生产部/车间主任

生产部/部长

设备管理部/部长

质量控制部/负责人

质量保证部/部长

生产管理负责人

批准质量管理负责人

版本日期修订原因

目录 ..................................................................................................................................... 1 页眉内容

页脚内容108 1. 介绍 ............................................................................................................................... 5

2. 目的 ............................................................................................................................... 5

3. 范围 ............................................................................................................................... 5

4. 职责 ............................................................................................................................... 6

4.1. 生产部职责 ................................................................................................................................... 6

4.2. 质量保证部职责 ............................................................................................................................ 6

4.3. 质量控制部职责 ............................................................................................................................ 6

4.4. 设备部、物资管理部门各职责 ...................................................................................................... 6

4.5. 质量管理负责人职责 .................................................................................................................... 6

5. 法规和指南 .................................................................................................................... 6

5.1. 法规 .............................................................................................................................................. 6

5.2. 指南 .............................................................................................................................................. 7

6. 参考文件 ........................................................................................................................ 7

7. 生产工艺描述 ................................................................................................................. 9

7.1. 工艺流程图 ................................................................................................................................... 9

7.2. 模拟灌装验证流程图 .................................................................................................................. 10

7.2.1模拟灌装过程流程图 ..................................................................................................................................... 11

7.3. 模拟生产工艺过程描 .................................................................................................................. 12

7.3.1 模拟产品生产规模： ............................................................................................................................... 12

7.3.2 生产制度 ................................................................................................................................................... 12

7.3.3 生产前检查 ............................................................................................................................................... 12

7.3.4 操作前检查 ............................................................................................................................................... 12

7.3.5 生产操作 ................................................................................................................................................... 12

7.3.6 轧盖 ........................................................................................................................................................... 12

7.4. 基本原理..................................................................................................................................... 12

7.5. 工艺： ........................................................................................................................................ 13

7.6. 人员： ........................................................................................................................................ 13

7.7. 设备和器具： ............................................................................................................................. 13

7.8. 运行频次和周期 .......................................................................................................................... 14

7.9. 运行数量..................................................................................................................................... 14

培养基无菌灌装模拟试验方案

培养基⽆菌灌装模拟试验⽅案

XXXXX制药有限公司

培养基⽆菌灌装模拟试验

再验证⽅案

⽂件编号： YZML101P -09

所在车间：冻⼲粉针车间

起草⼈：⽇期： 2009年6⽉25⽇审核⼈：⽇期：2009年7⽉04⽇批准⼈：⽇期： 2009年7⽉05⽇

验证⽅案的起草与审批验证⽅案的起草验证⽅案的审批

验证进度计划提出完整的验证计划，经验证⼩组批准后实施，整个验证活动分三个阶段完成。

验证⽅案⽬录

第⼀部分：概述 (4)1、验证⽬的 (4)

2、验证概述 (4)

3、验证领导⼩组分⼯及职责 (4)

4、被模拟⼯艺 (5)

5、模拟试验中使⽤的设备设施 (6)

6、培养基的选择 (6)

7、微⽣物培养条件 (7)

8、⼯艺模拟的批量，批次 (7)9、灌装体积、灌装速度及灌装⽤容器的确定 (7)

10、验证最差条件 (7)

11、可接受的合格标准 (8)

第⼆部分：试验实施 (9)1、试验实施前的准备⼯作 (9)

1.1 培养基⽆菌性试验 (9)

1.2 培养基促⽣长试验 (9)

1.3 ⽆菌环境控制与监测 (9)

2、试验实施过程 (11)

2.1⼚房、空间清洁 (11)

2.2试验相关⼯序准备 (12)

2.3培养基配置、除菌过滤过程 (12)

2.4模拟灌装 (12)

2.5模拟冻⼲ (13)

2.6轧盖 (13)

2.7微⽣物培养 (13)

3、盖胶塞密闭系统挑战试验 (15)

4、偏差的处理 (15)

5、试验结果分析与评估 (16)

6、验证的维护 (17)

第⼀部分：概述1、验证⽬的

评价⼀个⽆菌⼯艺操作能⼒的最有⽤的⽅法之⼀是⼯艺模拟，其提供了⼀个可能影响最终产品⽆菌的⽆菌⼯艺操作变更进⾏评价的⽅法，它可以⽤于鉴别⽆菌操作⼯艺中，可以导致产品微⽣物污染的潜在缺陷，通过模拟⽆菌冻⼲粉针的灌装试验，证明冻⼲粉针灌装过程中所采⽤的⽆菌灌装⼯艺参数和相关的SOP对于防⽌微⽣物污染⽔平达到可接受的合格标准，或提供保证所⽣产产品的⽆菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据。⽆菌⼯艺⼈员的资格和保证，以及验证⽣产系统的要素（包括⼚房、公⽤系统、设备）和⽣产过程中⼯艺变化因素（物料、⼈员、⽅法）对产品质量，尤其是⽆菌结果影响的程度，以证明以后在正常⽣产条件下能⽣产出符合规定标准的⽆菌产品。2、验证概述

无菌灌装验证方案

无菌灌装模拟试验方案

验证分类：工艺验证

验证部门：冻干粉针剂车间

甘肃大得利制药有限公司 GMP验证文件

第1页共10页甘肃大得利制药有限公司

1.概述：为证明在确定的环境、工艺和操作下，生产过程能有效地防止微生物污染，使产品达到无菌要求，需进行培养基模拟灌装试验，来验证所提供产品的无菌可靠性达到可接受的标准。这是GMP对非最终灭菌无菌冻干粉注射剂生产的基本要求，是无菌制剂工艺验证的重要组成部分。但是此试验不能对常规生产造成不良影响。

无菌灌装模拟试验是指由掌握了无菌操作的人员在一个有控制的环境中，利用适宜的设备系统,将经灭菌（或经除菌过滤）的无菌培养基灌装于事先灭菌的容器中，制成无菌药物的过程。该验证是在与无菌灌装生产过程有关的其他验证如：洁净厂房、公用系统（工业用水系统等）、设备（包括蒸汽灭菌柜、隧道式干燥灭菌器等）等验证合格后，且操作人员熟练掌握了岗位SOP后进行的。

采用培养基代替药品进行无菌灌装对无菌工艺进行验证，即用经过湿热灭菌（除菌过滤）的液体胰酪胨大豆肉汤培养基代替产品药液，进行无菌灌装、半加塞操作，灌装后的样品送入冻干箱内放置产品冻干程序所需时间，再进行压塞、轧盖，然后进行培养观察，以确认无菌灌装工艺的可靠性，以上整个操作过程应模拟正常的产品生产时的最差状态。

培养基灌装作为无菌灌装的模拟实验，可以直观、方便、准确地反映出无菌灌装过程的污染情况及问题。

2.目的：通过培养基无菌灌装模拟试验，来确认在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程，防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据，为今后对粉针车间进行冻干粉针剂灌装作业管理确定依据，即通过对经过培养的灌装样品进行方案名称无菌灌装模拟试验方案

CFDA起草无菌制剂培养基模拟灌装试验指南

1 / 20 CFDA起草无菌制剂培养基模拟灌装试验指南

1. 目的为指导和规范无菌药品生产的培养基模拟灌装试验，充分评药品生产企业的无菌操作水平，确保所生产无菌药品的安全、有效、质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及附录，制定本指南。

2. 范围本指南根据无菌生产工艺的特点阐述了非最终灭菌的无菌产品培养基模拟灌装试验的基本要求及流程，适用于采用无菌生产工艺生产无菌制剂。

3. 定义本指南所指的培养基模拟灌装试验，是指采用无菌的培养基或适当的介质，模拟药品生产中无菌操作的全过程(不仅仅是灌装过程)，以评价该无菌工艺无菌保证水平的一系列活动。

4. 原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，非最终灭菌产品企业应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展培养基模拟灌装试验，以确认无菌生产过程的可靠性。开展培养基模拟灌装试验应遵循以下原则：

4.1 以现行 GMP 法规要求为准则，评价无菌生产过程的法规符合性，不符合规范要求的无菌工艺过程，不能通过模拟试验来证实其无菌控制措施的合理性。

4.2 对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点以并评估现有控制措施的有效性，评估结果将在试验方案设计时给予考虑。

4.3 应结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素有针对性开展模拟试验，尽可能模拟实际无菌生产全过程，并应特别关注“开放”操作、人工干预等高风险过程。

4.4 如同一生产线生产多个包装规格的产品，应评价模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。应对有显著差异的无菌工艺过程逐一开展模拟试验。 CFDA起草无菌制剂培养基模拟灌装试验指南

2 / 20 5.无菌生产工艺及模拟范围无菌产品的无菌生产工艺通常为：

经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末灌装，密封。冻干制剂在液体灌装的基础上增加了冷冻干燥工艺。培养基模拟灌装试验应从第一步无菌操作开始，直至无菌产品完全密封结束。如果在产品制备阶段已经采用了无菌生产的工艺，此部分工艺也应作为模拟验证的一部分。

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