帕金森病研究进展 2011.09.12
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帕金森病的研究现状
•帕金森病( PD,Parkinson’s disease)
•是一种常见的中枢神经系统退行性疾病(a
common neurodegenerative disease of the
central nervous system)
•病理特征主要是黑质多巴胺能神经元的变性死亡
(dopaminergic neuron in the substantia nigra)。
•平均发病年龄在55岁,随年龄的增长,发病率增
高。已成为继阿尔海默茨病之后影响老年人心身
健康的第二大神经退行性功能障碍疾病。
概述
一、PD的研究历史
•1817年, 英国James Parkinson首次详细描
述
•现代神经病学的奠基人JeanMartin Charcot
命其为帕金森病
•1913年, FW . Lewy发现Lewy体
•20世纪50年代发现PD的病理特点是黑质神
经元的损伤
•1997年发现α-突触蛋白基因的变异能引起
遗传性PD。
•随后不断发现与PD相关的遗传基因, 如
parkin基因、UCH-L1基因、D J-1基因等
•病理学研究表明, 黑质纹状体的多巴胺纤维变性是
PD 的主要病理变化。
•正常情况下, 投射至GPe的纹状体α-氨基丁酸/脑
啡肽( GABA /ENK ) 神经元起抑制作用。
•而在PD 患者中, 此抑制由于黑质神经元的减少而
丧失, 导致GABA /ENK 神经元更加强烈地抑制
GPe中GABA 能神经元, 而GPe的抑制功能减弱将
导致STN 对SN r和GP i的传出纤维兴奋性功能增
加, 导致丘脑受抑制。最终的结果导致了丘脑皮层
束兴奋性降低, 使参与运动起始和执行的大脑皮层
运动兴奋性降低, 从而导致PD 患者的运动障碍。
二、PD患者的基底节神经传导环路
三、PD病理生理机制
•1、PD的病理变化
•主要位于黑质、苍白球、纹状体和蓝斑核
内。
•特征性改变是黑质的受损, 黑质中的DA神经
元大量死亡
•原发性PD患者在残留的神经元胞质内出现
特征性的嗜酸性包涵体, 即Lewy体。
2、PD的病因学假说
•2.1 神经递质的失衡学说
•2.2线粒体功能性障碍和氧化应激学说
•2.3 转运体失调学说
•2.4 遗传及基因因素
•2.5 环境因素
•DA为纹状体内的抑制性递质, 乙酰胆碱为兴
奋性递质,PD 病人的DA 显著减少, 而乙酰
胆碱却没有明显变化, 导致DA 的抑制作用
降低, 而乙酰胆碱的兴奋作用相对增强,从而
出现PD症状。
•研究显示PD 患者黑质致密部、纹状体、骨
骼肌及血小板, 线粒体呼吸链复合体I功能下
降30%。
•复合体I活性下降活性氧( ROS) 生成
增加触发凋亡
•PD 患者中, 可能由于单胺氧化酶(MAO ) -B
( DA 生成H 2O2的催化酶) 活性增高, 或还
原型谷胱甘肽缺乏, 导致H2O2不能清除, 并
与铁离子通过Fenton反应, 生成高毒性的羟
自由基
•MPP+ 通过多巴胺转运体( DAT) 进入到神
经元细胞内。DAT的功能抑制或遗传缺失能
阻断MPTP引起的多巴胺神经元的损伤。
•α-突触蛋白基因,Parkin、UCH-L1、DJ-1
基因等
•Parkin基因常见于常染色体隐性遗传帕金森
综合征。Parkin基因可帮助分解脑细胞和神
经细胞内的有害蛋白质, 它的突变使大脑中
的塞梅林式神经节无法释放出DA, 人体神经
系统和肌肉组织因此逐步遭到破坏, 出现运
动神经功能障碍。
•MPTP
•百草枯
•鱼藤酮
四、PD的治疗进展
•药物:单胺氧化酶-B的抑制剂司米吉兰
( Seleg iline)、左旋多巴、雷萨吉兰( rasag
iline)
•外科手术:丘脑低核刺激术、丘脑低核切
开术、苍白球内侧部刺激术和苍白球腹后
侧部切开术等
•另外神经移植治疗PD或基因治疗PD 目前
都只是处于临床前研究阶段。