临床医学研究常用设计方案实施方法第1讲随机对照试验_李静

继续医学教育专栏临床医学研究常用设计方案实施方法文章编号:1005-2224(2008)01-0073-08第1讲 随机对照试验李 静中图分类号:R 72 文献标志码:A 作者单位:四川大学华西医学中心附一院循征医学中心,四川成都 610041E -m ai:l liji ng68@hot m ai.l co m1 概况随机对照试验(random i zed contro ll ed tr i a ,l RCT )是采用随机分配的方法,将合格研究对象分别分配到试验组和对照组,然后接受相应的试验措施,在一致的条件下或环境中,同步地进行研究和观测试验效应,并用客观的效应指标对试验结果进行科学的测量和评价。

1926年,由F isher 首次将随机对照试验应用于农业实验,而随机对照试验被应用于临床研究评价治疗措施的疗效是1946年。

1946年先后有两个随机对照试验[1],分别评价链霉素治疗肺结核和免疫措施治疗百日咳的效果,并发表于1948年和1951年。

近50多年来,随着理论和方法的日趋成熟,随机对照试验被公认为评价干预措施疗效的金标准或标准方案而广泛应用于临床研究中,为疾病治疗、预防和康复提供了大量真实、可靠的依据。

1.1 既往认为有效的治疗措施经随机对照试验证实无效 过去,某种治疗措施或药物是否应用于临床实践,主要取决于专家或顾问的意见。

而临床医师选择治疗措施也主要根据个人既往治疗患者的成功经验或对疾病的病理生理学机制的理解,至于某种治疗措施的真正疗效或副作用有多大,受哪些因素的影响,难以进行科学的评价。

在临床实践中,某些治疗措施的效果非常明显,医生根据临床经验即可进行判断,如青霉素治疗大叶性肺炎,外科手术治疗阑尾炎等。

但慢性非传染性疾病,因其为多因素致病,其治疗措施的疗效并不十分显著并受多种因素的影响,如患者个体的疾病特点、经济和社会因素、医疗水平等,要明确某种治疗措施对该病的确切疗效,有必要进行严格评估。

例如,赛庚啶(cyproheptad i ne HCL )和异丁嗪酒石酸盐(tr i m eprazi ne tartrate)被广泛应用于治疗慢性严重搔痒,但随机对照试验证明,两种药物的疗效与安慰剂相似。

1.2 病理生理机制推论有效的治疗措施,经随机对照试验证实无效或有害 由于疾病发病机制的复杂性和认识水平的局限,单纯根据疾病的病理生理机制、实验室研究结果推断某种干预措施在人体的疗效,有时可能误导。

例如,从疾病的病理生理进程来看,心肌梗死患者发生室性心律失常是猝死的重要危险因素,因此有充足理由对此类患者常规使用抗心律失常药物,但随后的随机对照试验(CAST )证明[2],I 类抗心律失常药虽然能抑制室性心律失常,却增加病人的病死率;短效钙拮抗剂虽然能有效降低高血压患者的血压水平,却增加心肌梗死和死亡风险。

因此,要明确某种治疗措施的短期和长期疗效或副作用,必须进行以人体为研究对象的临床试验。

1.3 其它类型的研究设计方案可能夸大或缩小治疗措施的真实效果 由于临床研究的复杂性,研究的质量也受多种因素的影响,如设计方案的强度、研究对象的选择和分配方法、是同期对照还是历史对照、是否采用盲法测量结果、是否控制各种偏倚因素的干扰等。

1977年,Cha l m ers 等[3]对32篇抗凝剂治疗急性心肌梗死的临床试验进行了分析和评价,其中6篇RCT s ,8篇非随机临床对照试验(con -tro ll ed c li n ica l tria,l CCT ),18篇历史对照试验(h i stor ica l contro l tria,l HCT ),与RCT s 比较,死亡的相对危险度降低率在HTCs 和CCT s 中分别夸大了35%和6%;1982年,Sacks 等[4]对50篇RCT s 和56篇HCT s 进行了比较分析,结果发现,79%的H CT s 证明新的治疗方法优于传统治疗方法,仅20%的RCT s 证明新的治疗方法优于传统治疗方法。

可见,由于各种因素的影响,可能导致临床研究结果偏离真实的情况。

2 应用范围随机对照试验虽然被公认为/最佳的治疗性研究设计方案0,但并不能用于研究和解决所有的临床问题。

在某些情况下,使用随机对照试验是不可行和不恰当的,如诊断性研究、病因学研究、疾病预后的自然病史等。

2.1临床治疗或预防性研究随机对照试验最常用于治疗性或预防性研究,借以探讨某一干预或预防措施(药物、治疗方案、筛查方法等)的确切疗效,为正确的医疗决策提供科学依据。

2.2在特定的条件下,可用于病因学研究多数情况下,病因学研究不适于采用随机对照试验,将某种致病因素和危险因素施加于人体,进行致病效应的研究是不符合医德的。

例如,要了解吸烟在肺癌发病中的作用,人为设计一随机对照试验,将原本不吸烟的研究对象随机分配入吸烟组和不吸烟组,随访数年,比较两组肺癌的发生率,显然既不可行,也有违医德。

但在特定的条件下,随机对照试验也可以用于病因学因果效应研究。

应用的前提是:尚无充分证据证明某种可能致病因素对人体有危害,但又不能排除它与疾病的发生有关。

如果已有研究证明某一因素对人体有害,就不允许将该因素用于人体进行随机对照试验。

例如,妇产科为预防早产儿因缺氧带来的大脑损害和对今后智力发育不全的影响,曾对早产婴儿均施以高浓度的氧气疗法,几乎被常规应用。

后来发现经此治疗的婴儿,出现了眼晶体后纤维组织增生,导致不同程度的视力障碍,严重者失明。

经分析推论,认为可能与高浓度氧疗有关,为证实这种因果效应,于是采用了随机对照试验,一组早产儿继续用高浓度氧疗,另一组则用低浓度氧疗。

经追踪观察分析,上述视力障碍确与高浓度氧疗有关,于是,临床上就淘汰了这一疗法。

后来,这一病征,被命名为T erry's Syn-dro m e。

2.3非临床试验的系统工程随机对照试验还可应用于非临床试验的系统工程如教育学和农业。

例如,要评价循证医学教育模式与传统医学教育模式的教学效果,可将条件相似的班级随机分配进入任何一组,课程结束后进行短期或长期教学效果的评估。

3随机对照试验中的随机化、对照和盲法问题3.1随机化随机化原则(random i zati on)是临床科研的重要方法和基本原则之一,有两种形式:随机抽样(rando m sa m pli ng)和随机分配(rando m a ll o ca ti on)。

前者是指符合标准的研究对象都具有相同的机会被选择进入研究,使抽样研究的结果及其结论能够代表总体的特性。

后者是指纳入研究的合格对象都有相同的机会被分配入试验组或对照组,使试验组和对照组中的某些主要的已知和未知因素,能被测量和不能测量的因素在组间达到基本相似,同时避免研究者或受试者主观意愿的干扰。

临床研究中,当研究对象分散就诊如在门诊或住院部进行的研究,就难以开展随机抽样,只有知道目标研究人群的总体数量时,才有可能从中随机抽取一定量的样本进行研究。

随机对照试验中的/随机0是指随机分配研究对象,通过采用真正随机分配的方法如简单随机法、区组随机法和分层随机法产生不可预测的分配序列,将纳入研究的受试对象随机分配进入不同的研究组,这是临床研究特别是评估干预措施疗效时最常采用的设计方法。

但是随机分配方法的成功实施,除了产生不可预测的随机分配序列外,还要对产生的分配方案进行完善的隐藏,即随机分配受试对象的过程中,受试对象和选择合格受试对象的研究人员不能预先知道随后患者的分配方案,目的在于防止选择性偏倚。

3.1.1随机分配的方法首先要明确随机分配的独立观察单位(sa m pli ng unit),临床科研的独立观察单位通常是单个患者。

但有时因研究目的或试验措施的要求不能用单个患者作为独立观察单位,需要确立某一特定群组(cluster)如某个家庭、某个单位、某个社区等作为独立观察单位。

例如,在某市研究不同膳食方案对冠心病发生的影响,不可能将一个家庭中的成员随机分配在不同的膳食方案组,这样既不便于家庭生活,也可能因干扰而影响研究结果,此时,最适宜的随机单位应该是一个家庭。

组群可以是一对夫妇、一个家庭、一个工作小组或一个特定的地区。

常用的随机分组的方法有简单随机法、分层随机法、区组随机法等。

(1)简单随机法(si m p l e rando m izati on)简单随机法包括抛硬币法、抽签、掷骰子、查随机数字表以及通过计机或计算器产生随机数字的方法等。

¹抛硬币法:首先将纳入研究的独立观察单位编号,假如事先设定遇上硬币正面向上的独立观察单位分入试验组;而背面向上的分入对照组。

然后取一枚硬币任意抛掷,根据硬币落下时正面或反面向上,决定该观察单位分配到试验组或对照组。

但在观察单位太少时,两组间例数分配不等的机会就较大;而例数太大时,可能操作过程较麻烦。

º抽签法:将纳入的研究对象一人作一签并按顺序编号,然后将签放入一个贴有封条的盒子内或信封中,事先规定好如奇数为试验组,偶数为对照组。

当病人参加研究时,自行抽签,对号入组,最后两组例数相等。

但应注意抽出的签不能放回。

»掷骰子法:与抛硬币法类似。

事先设定分组条件,如掷出骰子的1、2、3为试验组,4、5、6为对照组。

¼随机数字表法(R andom nu m ber table):将纳入的研究对象依先后顺序编号,任选随机数字表中一个数为起点,查取方向可向上或向下,向左或向右。

将表内的数字按顺序抄下,与纳入的研究对象编号配对。

假设奇数代表试验组,偶数代表对照组,其组间分配的机遇大致相等。

如果两组例数不等,可再查随机数字表进行调整。

½通过计算机或计算器产生随机数字进行随机分组:利用计算机或计算器中的随机编号01000~01999,可进行随机分组。

如果设015或015以下的编号为试验组(即01001~01500),那么大于015就属于对照组(01501~ 01999)。

这样每当纳入一位合格的研究对象时,按一下计算器的随机编码键,低于或等于015的范围就纳入试验组,高于015的则分配到对照组,这个办法十分简便,适用于大样本研究的随机分配。

必须指出,交替地将受试对象分至试验组和对照组的分配方法(试验组-对照组-试验组-对照组,,)不属简单随机分配法。

如果研究者知道下一例患者将分配到哪一组,会导致研究对象选择上的偏倚。

(2)区组随机法(Blocked random i zati on)采用简单随机方法常常难保证组间病例数相等或相近。

如果试验要求各组间例数随时都保持相近,则可采用区组随机方法。

其基本过程如下。

¹根据试验的组数,选择一合适的区组数(b l o ck size):区组数即每个区组的病例数,一般区组数为研究措施数的倍数,如果研究措施为2种,区组数可选择为2,4,6,,,但区组数越多越难控制组间例数的平衡且增加操作频度;º根据选择的区组数,进行排列组合以确定每个区组中病例进行各研究组的顺序:如区组数为4,研究分为试验组(A)和对照组(B),则有6种组合AABB、ABAB、BAA B、B A BA、BBAA、A BBA;»采用随机数字表确定使用6种组合的顺序,或者每1次随机抽取1种组合,如6种组合被采用的顺序为B A BA,BAAB,A BAB,A BBA,BAAB, AABB;¼根据选择的组合,将病人依次入组:如头4例病人按照第一区组BABA顺序依次进入对照组、试验组、对照组和试验组,下一次的4例病人则按照第二区组B AA B入组;½重复此过程,直到所有的病人均入组为止。