第十七章抗生素(Antibiotics)

过敏反应
外源性：青霉素的降解产物与蛋白质作用形成抗原 内源性：β-内酰胺环开环后，形成一些高聚物
H
N
S CH3
nOBiblioteka NOCH3
COOH
O
HO
N
S CH3
O
N
CH3
COOH
HO
N
S CH3
O
N
CH3
COOH
HO
N
S CH3
O
HN
CH3
COOH
n
半合成青霉素
半合成原料
H N
O O
S CH3
N
CH3
COOH
合成法
H2N
O
S CH3
N
CH3
COOH
青霉素酰化酶
H2N
S CH3
N O
CH3
COOH
6-氨基青霉烷酸 (6-APA)
H RN
O O
S CH3
N
CH3
COOH
酰氯法: RCOCl
酸酐法: (RCO)2O
DCC法: RCOOH+DCC 固定化酶法
半合成青霉素药物 耐酸青霉素
酰胺侧链的α-位若有吸电子基，由于诱导效应，可阻碍电子转移，不 能产生氢霉二酸。
青霉素的化学性质及特点
H R N CHO
不耐酸
O 青霉醛
H RN
O O
Δ
S CH3
N
CH3
COOH
H 或HgCl2
HS CH3
H2N
CH3
COOH
H RN
+O O
CHO OH
青霉胺
青霉醛酸
H RN
O O
S CH3
N
CH3
COOH
RN
稀酸
室温 O
S CH3
N O
CH3
COOH
COOH
HN
S CH3 CH3
CH3 H O
SR N
COOH
碳青霉烯类
Carbapenems
HH S
RCONH
CH3O H S RCONH
N O
CH2A
COOH
头孢菌素类
N O
CH2A
COOH
头霉素类
Cephalosporins
Oxacephems
R1CONH
R2
N
O
R3
单环β-内酰胺类 Monobactams
β-内酰胺类结构的特点
氨苄西林* (Ampicillin)
H NH2H H H
N
S CH3
O
N
O
CH3 3H2O 侧链手性碳R型，右旋体
COOH
6-[D-(-)-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水合物
稀酸稀碱中溶解。pKa: 2.7(COOH), 7.3(NH3) 侧链为苯甘氨酸：茚三酮试剂显红色。 肽键结构：碱性酒石酸铜显紫色。 游离氨基：水溶液室温放置内酰胺开环聚合。
N
R
COOH
青霉二酸
不耐酶
H N
O O
S CH3
N
CH3
COOH
OH 或青霉素酶
H
N
S CH3
O
HN
CH3
青霉噻唑酸 COOH
HgCl2
H
N
S CH3 Δ
O O CHN
CH3
OH COOH
青霉酸
H N
O 青霉醛
HS CH3
CHO H2N +
CH3
COOH
青霉胺
耐药性：对金葡菌易产生耐药性 抗菌谱窄：主要用于格兰阳性细菌
青霉素类及半合成青霉素类 (Penicillins and Semi-synthetic Penicillins)
青霉素类
H N
O O
S CH3
N
CH3
COOH
青霉素G (Penicillin G)* 苄青霉素 (Benzylpenicillin)
6-苯乙酰胺基青霉烷酸 6-Phenylacetaminopencillanic acid
(2S, 5R, 6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3,2,0] 庚烷-2-甲酸
(2S, 5R, 6R)-3,3-Dimethyl-6-(2-pbenzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptane-2-carboxylic acid
四元β-内酰胺与五元 (氢化噻唑)环或六元 (部分氢化噻嗪)环稠合 两稠合环非共平面 取代基构型用β(环平面之上)和α(环平面之下)表示 青霉素类有3个手性碳，构型为2S、5R、6R 头孢菌素类有2个手性碳，构型为6R、7R
β-内酰胺类抗生素作用机理 (Mechanism of Action)
青霉素和头孢菌素C抑制细胞壁的主要成分粘肽合成的最后阶段：粘肽转 肽酶所催化的转肽(交联)反应。从而抑制细菌细胞壁的合成
O
耐酶青霉素
H
N
S CH3
O
N
O
CH3
青霉素V COOH
CH3 H N
O
S CH3
O
N
O
CH3
喷沙西林 COOH
酰胺侧链接有较大空间位阻的基团后，可减小受酶的影响。
H CN
S CH3
O O
N
CH3
COOH
三苯甲基青霉素
OCH3 H N
S CH3
OCH3O O
N
CH3
COOH
甲氧西林, 甲氧苯青霉素
耐酶耐酸青霉素
发酵：分为菌种培养和发酵罐培 养两阶段 纯化：溶媒法、离子交换法、沉淀法
化学合成法(Chemical Synthesis)：全合成、半合成
抗菌谱(Spectrum of Activity)
广谱抗菌素：卡那霉素、半合成青霉素、头孢菌素等 青霉素对格兰阳性细菌；链霉素对格兰阴性细菌 氯霉素、红霉素和四环素对格兰阳、阴性细菌及理克次体和部分较大
O
O
-CO-N-键断裂
与酶结合处
O
N
O
-CO-N-键断裂
与酶结合处
O
N
O
R
N
S
R
N
O 粘肽D-丙氨酰-D-丙氨酸末端
O 青霉素
小结
青霉素类有3个手性碳：2S、5R、6R。 头孢菌素类有2个手性碳：6R、7R。
HH
RCONH
S
HH S
CH3 RCONH
N O
CH3
COOH
N O
CH2A
COOH
抑制粘肽转肽酶，阻止转肽反应，抑制细菌细胞壁合成。
的过滤性病毒。 制菌霉素、两性霉素B对真菌。 多粘菌素E和羟苄青霉素对绿浓杆菌。 巴隆霉素对阿米巴原虫。 阿霉素、博来霉素用于抗肿瘤。
第一节 β-内酰胺类抗生素
(β-Lactam Antibiotics)
基本结构
XH
RCONH
S CH3
N O
CH3
COOH
青霉素类
Penicillins
HO H H
引入兼有吸电子和空间位阻的基团，可耐酶耐酸。
O N
CH3 H N
O O
苯唑西林
S CH3
N
CH3
COOH
广谱青霉素
O N
Cl
CH3 H N
S CH3
O
N
O
CH3
COOH
氯唑西林
含芳核侧链α-位引入亲水基团，具有广谱性 *基团的亲水性或酸性增加，对格兰阴性菌作用增强 *疏水基团有利于对格兰阳性菌 侧链引进杂环，有利于广普及耐酶耐酸 C2-羧基酯化，提高生物利用度
第十七章 抗生素 (Antibiotics)
定义 (Definition)
抗生素是 某些微生物代谢产物，或用化学法合成的相似物 低浓度下选择地杀灭、抑制其它病原微生物的药物
分类(Classification)
β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 其它类：氯霉素
微生物合成(Microbial Synthesis)