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成人难治性癫痫药物治疗临床研究进展摘要：成人难治性癫痫又称为顽固性癫痫，是癫痫的常见类型，病因相对复杂，多与脑外伤、海马硬化、肿瘤、先天性发育异常以及结节性硬化等因素有关，患者无中枢神经系统出现占位性病变以及进行性疾病，但病情迁延难愈，治疗时间相对较长，使用抗癫痫药物治疗在血药浓度达到有效范围且患者能耐受最大剂量后仍不能控制病情发作，对其日常生活造成严重影响，所以临床在治疗的过程中应该选用安全高效的药物来改善疾病预后，提高患者生存质量。
关键词：成人；难治性癫痫；药物治疗；研究进展癫痫是神经内科常见的疾病类型，患者发病后意识会突然丧失，还会出现口吐白沫以及肌肉强直性收缩症状，需要通过发作史以及脑电图诊断来确诊，并及时给予有效药物治疗来控制病情，减少发作次数。
多数癫痫患者可通过药物进行控制，少数患者可通过添加或者更换药物达到治疗的目的，但仍存在部分患者难以通过药物控制疾病，临床将使用药物治疗时间长达2年以上且病情仍不能得到有效控制，每月发作4次以上的患者称之为难治性癫痫，该病会导致患者脑部形态结构发生改变，造成脑损伤，还会导致生理功能发生改变，增加痫性发作频率，严重影响到患者的认知功能，本研究就成人难治性癫痫药物治疗进展展开讨论。
一、单药治疗由于长期使用抗癫痫药物治疗导致患者产生耐药性，其脑内的药物浓度不断降低，而基于患者大剂量的抗癫痫药物单药治疗可有效提高其脑组织内的药物浓度，进而有效控制病情，不断提高治疗效果。
给予患者大剂量服用丙戊酸其脑内血药浓度可达到100～120μg/ml，且用药后多数患者的病情得以有效控制，部分患者的疗效显著提高。
临床在采用联合用药时若不能详细了解联合用药后血药浓度的变化就会导致患者出现较多不良反应，难以提高疗效，所以还需要及时调整血药浓度，以此来增加对病情的控制率[1]。
二、联合治疗西比灵以及奥卡西平均为治疗难治性癫痫的有效药物，其中西比灵属于第四类钙拮抗剂，患者用药后可轻易透过血脑屏障，可对钙离子的跨膜内流产生有效的阻止作用，还可不断减轻由于钙超载所导致的神经元变性坏死现象，通过扩张患者的脑血管达到改善脑血流的目的，进而使得癫痫发作时代谢产物以及缺血缺氧现象对神经元的损伤不断减轻。
当前癫痫治疗研究文献分析癫痫是一种常见的神经系统疾病，其主要症状包括意识丧失、肌阵挛、抽搐、意识模糊和言语障碍等。
尽管目前的治疗方法可以控制部分病例，但是其疗效和治疗进程仍存在许多挑战。
因此，对于癫痫的治疗研究一直是医学界的重点研究领域。
本文就对当前癫痫治疗研究文献进行分析，以期了解当前癫痫治疗的进展和未来趋势。
一、药物治疗研究药物治疗是目前广泛使用的癫痫治疗方法之一。
一些药物能够控制癫痫发作和减轻病症状。
当前的研究致力于发现新的治疗药物和进一步了解现有药物的安全性和疗效。
1、现有药物的疗效研究纳莫二甲双胍在癫痫治疗中的疗效得到了越来越多的关注。
一项评估纳莫二甲双胍治疗部分失代偿的成人癫痫的分析研究表明，纳莫二甲双胍治疗组的有效率达到了55%，而对照组的有效率仅为34%。
该研究还表明，在纳莫二甲双胍治疗后，患者的癫痫发作次数和癫痫持续时间都有所减少。
此外，还有研究证明了拉莫三嗪对于部分失代偿性癫痫的治疗疗效。
研究结果表明，拉莫三嗪在治疗癫痫方面的援助作用最高，特别是在控制患者频繁发作的情况下。
2、新药物治疗的研究新药物治疗研究是一种前沿性研究领域，目前正在进行的研究主要集中在以下几个方面：1）对新药物的安全性、药代动力学、毒性和药效等方面进行研究。
2）通过探索新药物的作用机制，进一步掌握癫痫的发病机制，为更好地治疗癫痫提供基础。
二、手术治疗研究对于部分患者，药物治疗并不能够完全控制病情。
在这种情况下，手术治疗可以成为一种有效的治疗方法。
对于癫痫的手术治疗研究主要以下两个方面：1、手术对象的选择：根据不同的发病机制，选择不同的手术方式和手术对象。
如对于癫痫病灶位于颞叶的患者，可以进行颞叶切除手术。
2、探究手术治疗对于患者的术后预后影响，如控制症状的效果、并发症等问题进行研究。
三、其他治疗研究除了药物治疗和手术治疗之外，还有许多其他的治疗方式，如神经反馈疗法、传统中医治疗等。
这些治疗方式的疗效和安全性也在进行深入的探究和研究。
作者单位:２５００１２㊀济南市㊀山东大学齐鲁医院叶水英:女ꎬ本科ꎬ护师通信作者:胡平平大剂量注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗难治性癫痫患儿的疗效观察与护理叶水英㊀朱应红㊀胡平平ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨大剂量注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗难治性癫痫的临床疗效ꎬ总结相关护理措施ꎮ方法㊀选取２０１３年４月至２０１７年４月我院收治的难治性癫痫患儿４０例作为研究对象ꎬ均给予大剂量注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗和醋酸泼尼松片维持治疗ꎬ期间给予精细护理干预ꎮ统计临床疗效和不良反应发生情况ꎮ结果㊀４０例患儿均顺利完成治疗ꎬ控制１４例ꎬ显效１３例ꎬ有效８例ꎬ无效５例ꎬ总有效率为８７.５０％ꎮ６例患儿有兴奋表现ꎬ１例出现轻度血压升高ꎬ不良反应发生率为１７.５０％ꎬ均在停药１周后自行消失ꎮ结论㊀对于难治性癫痫患儿ꎬ给予大剂量注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗ꎬ配合精细护理ꎬ效果确切ꎮʌ关键词ɔ㊀难治性癫痫ꎻ㊀注射用甲泼尼龙琥珀酸钠ꎻ㊀观察ꎻ㊀护理ꎻ㊀冲击治疗㊀㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７２－９６７６.２０１９.１０.０５３Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔａｎｄｎｕｒｓｉｎｇｏｆｇｉｇｈ－ｄｏｓｅｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅｓｏｄｉｕｍｓｕｃｃｉｎａｔｅｐｕｌｓｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｃｈｉｌｄｒｅｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｎｔｒａｃｔａ￣ｂｌｅｅｐｉｌｅｐｓｙ/ＹＥＳｈｕｉ－ｙｉｎｇꎬＺＨＵＹｉｎｇ－ｈｏｎｇꎬＨＵＰｉｎｇ－ｐｉｎｇʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｈｉｇｈ－ｄｏｓｅｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅｓｏｄｉｕｍｓｕｃｃｉｎａｔｅｐｕｌｓｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅｅｐｉｌｅｐｓｙꎬａｎｄｔｏｓｕｍｍａｒｉｚｅｔｈｅｒｅｌｅｖａｎｔｎｕｒｓｉｎｇｍｅａｓｕｒｅｓ.Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀Ａｔｏｔａｌｏｆ４０ｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅｅｐｉｌｅｐｓｙｗｈｏｗｅｒｅａｄｍｉｔｔｅｄｔｏｏｕｒｈｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍＡｐｒｉｌ２０１３ｔｏＡｐｒｉｌ２０１７ｗｅｒｅｓｅｌｅｃｔｅｄａｓｔｈｅｓｔｕｄｙｓｕｂｊｅｃｔｓ.Ｗｅｇａｖｅｔｈｅｍｈｉｇｈ－ｄｏｓｅｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅｓｏｄｉｕｍｓｕｃｃｉｎａｔｅｐｕｌｓｅｔｈｅｒａｐｙａｎｄｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅａｃｅｔａｔｅｔａｂｌｅｔｓｆｏｒｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ.Ｄｕｒｉｎｇｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｅｒｉｏｄꎬｗｅａｌｓｏｐｒｏｖｉｄｅｄｔｈｅｍｗｉｔｈｆｉｎｅｎｕｒｓｉｎｇｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ.Ｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｗｅｒｅｃｏｕｎｔｅｄ.Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀Ａｌｌｏｆｔｈｅ４０ｃｈｉｌｄｒｅｎｃｏｍｐｌｅｔｅｄｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙꎬａｍｏｎｇｗｈｉｃｈ１４ｃａｓｅｓｗｅｒｅｃｏｎ￣ｔｒｏｌｌｅｄꎬ１３ｃａｓｅｓｗｅｒｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙꎬ８ｃａｓｅｓｗｅｒｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅꎬａｎｄ５ｃａｓｅｓｗｅｒｅｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅꎬｗｉｔｈｔｈｅｔｏｔａｌｅｆｆｅｃｔｉｖｅｒａｔｅｏｆ８７.５０％.Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅｓｉｘｃｈｉｌｄｒｅｎｈａｄｅｘｃｉｔａｔｏｒｙｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅꎬａｎｄｏｎｅｃｈｉｌｄｄｅｖｅｌｏｐｅｄｍｉｌｄｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｅｌｅｖａｔｉｏｎ.Ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｗａｓ１７.５０％.Ａｌｌｏｆｔｈｅｓｅａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｄｉｓａｐｐｅａｒｅｄａｆｔｅｒ１ｗｅｅｋｏｆｄｒｕｇｗｉｔｈｄｒａｗａｌ.Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀Ｆｏｒｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅｅｐｉｌｅｐｓｙꎬｃｏｍｂｉｎｉｎｇｈｉｇｈ－ｄｏｓｅｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆｍｅｔｈ￣ｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅｓｏｄｉｕｍｓｕｃｃｉｎａｔｅｐｕｌｓｅｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｆｉｎｅｎｕｒｓｉｎｇｃａｎａｃｈｉｅｖｅｃｌｅａｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｅｆｆｅｃｔ.ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀Ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅｅｐｉｌｅｐｓｙꎻ㊀Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅｓｏｄｉｕｍｓｕｃｃｉｎａｔｅꎻ㊀Ｏｂｓｅｒｖｅꎻ㊀Ｎｕｒｓｉｎｇꎻ㊀Ｐｕｌｓｅｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀难治性癫痫也称为药物难治性癫痫ꎬ是排除中枢神经系统占位性疾病或进行性疾病的基础上ꎬ经过２年或以上规范性抗癫痫药物治疗且达到最大耐受剂量仍然无法控制的癫痫[１]ꎬ其中约有２０％的癫痫患儿最终会发展为难治性癫痫[２]ꎬ严重危害患儿身心健康ꎬ给家庭和社会造成严重负担ꎮ注射用甲泼尼龙琥珀酸钠是一种中效类固醇激素ꎬ本研究采用大剂量注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击疗法治疗难治性癫痫ꎬ并给予精细护理ꎬ探讨其疗效和安全性ꎬ为临床难治性癫痫的治疗和护理提供参考ꎮ现报道如下ꎮ１㊀资料与方法１.１㊀临床资料㊀选取２０１３年４月至２０１７年４月我院收治的难治性癫痫患儿４０例作为研究对象ꎬ纳入标准:均符合难治性癫痫的诊断标准[３]ꎬ患儿家长均知情同意ꎮ排除标准:维生素Ｂ６依赖症ꎻ糖皮质激素禁忌证ꎻ其他慢性系统疾病ꎻ有遗传性代谢疾病ꎮ４０例患儿中ꎬ男２５例ꎬ女１５例ꎻ年龄３~１２岁ꎬ平均(５.８３ʃ１.５１)岁ꎻ病程２~９年ꎬ平均(４.１５ʃ１.０３)年ꎻ癫痫病因:癫痫家族史１例ꎬ中枢神经系统感染１例ꎬ脑发育异常１例ꎬ围生期脑损伤１８例ꎬ原因不明１９例ꎮ１.２㊀方法１.２.１㊀治疗方法㊀所有患儿维持原抗癫痫药物治疗ꎬ如拉莫三嗪㊁丙戊酸钠㊁托吡酯㊁卡马西平等ꎮ均给予大剂量注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(天津天安药业股份有限公司ꎬ国药准字Ｈ２０１２３３１９)冲击治疗ꎬ按照２０ｍｇ/(ｋｇ ｄ)剂量ꎬ在注射用甲泼尼龙琥珀酸钠中加入５％的葡萄糖溶液２００ｍｌꎬ维持静脉泵注ꎬ每个疗程连续治疗５ｄꎮ然后改为醋酸泼尼松片(天津天药药业股份有限公司ꎬ国药准字Ｈ２００２０２２４)口服ꎬ１~２ｍｇ/(ｋｇ ｄ)ꎬ用药时间为上午６:００~９:００ꎬ第３周开始逐渐减量ꎬ总疗程８~１２周ꎮ１.２.２㊀护理方法㊀(１)心理护理ꎮ由于患儿及其家长对注射用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗缺乏了解ꎬ担心产生依赖性ꎬ害怕其副作用ꎬ护士主动向家长阐述药物治疗的安全性㊁治疗原理和注意事项等ꎬ取得其配合和信任ꎮ(２)健康教育ꎮ由于患儿机体抵抗力低下ꎬ嘱家属减少探视ꎬ给予高维生素㊁高热量㊁高蛋白质㊁易消化饮食ꎬ忌辛辣刺激性食物ꎮ(３)预防应激性溃疡ꎮ难治性癫痫患儿应用大剂量注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击疗法ꎬ能增加胃酸分泌及胃蛋白酶合成ꎬ抑制胃黏液分泌ꎬ降低胃黏膜的抵抗力ꎬ还可改变胃内环境ꎬ为幽门螺旋杆菌生长创造条件ꎬ从而诱发或加重消化性溃疡ꎬ严重者可引起溃疡性出血㊁穿孔[３]ꎮ故护理人员密切观察有无黑便和反酸等症状ꎬ及时发现应激性溃疡性出血ꎬ做到早发现ꎬ早治疗ꎮ(４)预防高血糖ꎮ药物可能会影响胰岛素分泌ꎬ导致糖代谢紊乱ꎬ引发血糖升高ꎮ定时监测血糖变化ꎬ若出现血糖升高ꎬ给予适量胰岛素治疗ꎮ(５)预防感染ꎮ监测患儿生命体征ꎬ嘱家长做好患儿保暖和饮食清洁ꎬ对于合并感染的患儿ꎬ及时５２１ ㊀护理实践与研究２０１９年第１６卷第１０期㊀停止用药ꎬ给予对症处理ꎮ(６)预防高血压与电解质紊乱ꎮ大剂量应用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠可能会导致水钠潴留ꎬ从而引发高血压[４]ꎬ冲击治疗期间ꎬ密切观察患儿血压变化ꎬ每天测量２次ꎻ可导致电解质紊乱㊁心率过快ꎬ遵医嘱及时予以纠正ꎬ密切心电监护ꎮ(７)预防骨质疏松ꎮ注射用甲泼尼龙琥珀酸钠大剂量用药还会引起骨质疏松㊁股骨头坏死ꎬ应用过程中ꎬ指导患儿遵医嘱口服钙剂加以预防ꎮ(８)出院指导ꎮ冲击治疗时间长ꎬ每个疗程间隔时间也较长ꎬ患儿需间歇出院ꎬ告知患儿家长出院后要严格按时㊁按量口服用药ꎬ注意锻炼和休息ꎬ做好保暖ꎬ避免受凉ꎮ尽量避免去公众场合ꎬ以免发生感染ꎮ１.３㊀观察指标㊀全程定期检测血尿便常规㊁肝肾功能㊁凝血功能㊁水电解质及体质量变化等ꎮ停药１周后ꎬ根据疾病控制情况统计疗效ꎮ疗效判断标准[５]:控制:经治疗后癫痫未再发作ꎻ显效:经治疗后癫痫发作次数较治疗前降低７５％或以上ꎻ有效:治疗后癫痫发作次数较治疗前减少５０％~７４％ꎻ无效:癫痫发作次数降低率<５０％ꎬ甚至增加ꎮ总有效率＝控制率＋显效率＋有效率ꎮ２㊀结㊀果４０例患儿均顺利完成治疗ꎬ控制１４例(３５.００％)ꎬ显效１３例(３２.５０％)ꎬ有效８例(２０.００％)ꎬ无效５例(１２.５０％)ꎬ总有效率为８７.５０％ꎮ治疗期间ꎬ６例患儿有兴奋表现ꎬ１例出现轻度血压升高ꎬ均在停药１周后自行消失ꎬ不良反应发生率为１７.５０％ꎮ３㊀讨㊀论癫痫是一种不同病因导致的脑部神经元高度同步化ꎬ多由自限性的异常放电导致ꎬ难治性癫痫为癫痫常见类型ꎬ其发作和癫痫药物治疗均严重影响患儿学习㊁行为㊁情感㊁生长发育以及家庭生活质量[６]ꎮ因此ꎬ找到一种治疗难治性癫痫的有效药物ꎬ是临床亟需解决的问题ꎮ以往临床对于难治性癫痫的治疗一般采用拉莫三嗪联合丙戊酸钠㊁托吡酯联合丙戊酸钠㊁卡马西平联合丙戊酸钠等[７－８]ꎮ对于经过两种或三种抗癫痫药物仍然不能控制病情的难治性癫痫患儿ꎬ如果颅内有明确病灶ꎬ可采取前颞叶切除术或选择性海马杏仁核切除术等外科手术治疗ꎻ对于手术治疗仍无法控制的患儿ꎬ可给予激素冲击疗法[９]ꎮ研究[１０]报道ꎬ采用促肾上腺皮质激素治疗难治性癫痫可获得良好的效果ꎬ但该药物在国内缺乏报道ꎬ应用较少ꎬ且具有疗程长㊁不良反应多㊁价格昂贵及药源短缺等缺陷ꎮ寻找一种更为安全有效㊁价格低廉且药源充足的药物意义重大ꎮ注射用甲泼尼龙琥珀酸钠为一种中效类固醇激素ꎬ临床多用于治疗急性播散性脑脊髓炎㊁自身免疫性脑炎ꎬ糖皮质激素对海马有明显的抑制作用ꎬ可直接或间接激活γ－氨基丁酸受体ꎬ开放ＣＩ－通道ꎬ使细胞产生超级化ꎬ注射用甲泼尼龙琥珀酸钠对于部分特殊类型癫痫也具有良好疗效[１１]ꎮ贾天明等[１２]将大剂量注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击疗法应用于治疗失败伴癫痫性痉挛的癫痫性脑病发现ꎬ其治疗总有效率达到了８６.２１％ꎬ控制率达到了３４.４８％ꎮ在本研究中ꎬ将大剂量注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗难治性癫痫ꎬ辅以醋酸泼尼松片维持治疗ꎬ４０例患儿均顺利完成治疗ꎬ治疗总有效率达到了８７.５０％ꎬ控制率达到了３５.００％ꎬ与上述文献报道结果相符ꎮ患儿长期使用肾上腺皮质激素可能会抑制正常生长发育ꎬ需密切观察其病情㊁用药反应ꎬ针对性地给予相应的护理措施ꎬ以减少相关并发症的发生ꎬ预防应激性溃疡㊁高血糖㊁感染㊁高血压㊁骨质疏松的发生ꎮ治疗期间ꎬ本组患儿有６例出现兴奋表现ꎬ１例出现轻度血压升高ꎬ１周后自行消失ꎬ提示大剂量注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗难治性癫痫并发症较多ꎬ用药期间需加强监护ꎬ确保用药安全ꎮ综上所述ꎬ在严格掌握用药适应证的情况下ꎬ遵医嘱给予难治性癫痫患儿大剂量注射用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗ꎬ可尽快控制疾病发作ꎮ用药期间做好精细护理ꎬ可控制患儿不良反应的发生ꎮ但其远期疗效和是否存在其他不良反应还有待进一步扩大样本和长时间随访研究ꎮ参考文献[１]㊀陈玉芬ꎬ廖建湘ꎬ段婧.生酮饮食疗法联合个体化护理干预在难治性癫痫患儿中的应用效果研究[Ｊ].护理实践与研究ꎬ２０１８ꎬ１５(１):９８－９９.[２]㊀肖曙芳ꎬ李斌ꎬ周琳等.发热诱导的儿童难治性癫痫性脑病的救治及预后分析[Ｊ].中国小儿急救医学ꎬ２０１６ꎬ２３(２):１３０－１３２. [３]㊀中华医学会儿科学分会神经学组.新诊断儿童癫痫的初始单药治疗专家共识[Ｊ].中华儿科杂志ꎬ２０１５ꎬ５３(１０):７３４－７３７. [４]㊀李素丽ꎬ白福秀ꎬ李变霞等.大剂量甲泼尼龙冲击治疗难治性癫痫的疗效观察与护理[Ｊ].中国药物与临床ꎬ２０１６ꎬ１６(６):９２６－９２７. [５]㊀黄双英.甲泼尼龙冲击疗法联合抗癫痫药物治疗儿童睡眠期癫痫性电持续状态效果观察[Ｊ].山东医药ꎬ２０１７ꎬ５７(２):５５－５７. [６]㊀ＸｉｎＹＴꎬＫｏｅｐｐＭꎬＤｕｎｃａｎＪＳꎬｅｔａｌ.Ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄｔａｕｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｅｐｉｌｅｐｓｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｅｃｌｉｎｅ:ａｓｔｕｄｙｏｆｔｅｍｐｏｒａｌｌｏｂｅｒｅｓｅｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＢｒａｉｎＡＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙꎬ２０１６ꎬ１３９(Ｐｔ９):２４４１.[７]㊀云永利ꎬ陈萍ꎬ杨雷.甲泼尼龙冲击治疗难治性癫痫伴痫性痉挛的临床研究[Ｊ].脑与神经疾病杂志ꎬ２０１７ꎬ２５(２５):７５６. 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难治性癫痫发病机制的研究进展癫痫是一种临床综合征，它是多种病因引起的神经元高度同步化异常放电，其发病机制仍在研究当中[1]。
癫痫患者中约有30%的发展成为难治性，发病机制不完全明确，死亡率高出非难治性癫痫的3-6倍[ 2 ]。
国际抗癫痫联盟对其解释为：抗癫痫药治疗后效果分为临床无发作、治疗失败及不确定三种类型，难治性癫痫定义为：选择正确抗癫痫药、患者能耐受，疗程及量足够但癫痫仍发作[3]。
难治性癫痫有损患者身心健康，更会产生连锁反应，给家庭及社会造成极大伤害和负担[4]。
近年来专家学者期待依据它的发病机制来研制出新型药物，开拓新的治疗方法、方向。
现就以下几点对其机制进行综述。
1难治性癫痫与免疫的关系癫痫的发病机制和免疫具有相关性，该假说由Walter在1969年率先提出，随后的研究也证实了此观点。
目前研究发现难治性癫痫的机理与免疫失调有一定的相关性。
研究发现UL16结合蛋白2在耐药性颞叶癫痫脑组织中大量表达,提示其参与了耐药性癫痫的免疫机制[5]。
现有学者提出，难治性癫痫的机理和自身免疫性炎性反应相辅相成。
但我们对免疫和癫痫的因果关系，至今仍未完全研究清楚，需要加大研究力度，另外我们可以大胆推测若患者伴随免疫指标异常，那么应用免疫疗法临床中可能会减少癫痫的发作。
2 难治性癫痫与线粒体的关系癫痫发生后可出现线粒体功能和形态异常，线粒体异常也可导致癫痫的发生，两者有一定相关性，但两者因果关系仍未明确。
线粒体基因突变严重时可致多种临床症状。
例如变异体m.15218A＞G是由线粒体DNA突变后所得，它主要损害难治性癫痫患者的听力，或许成为糖尿病发生的推动力[6]。
线粒体遗传方式较独特，为母系传递，它的突变基因能致痫性发作，对人类危害较大。
近期许多研究表明线粒体异常，有可能促发癫痫更易演变成难治性癫痫，药物疗效差[7]。
线粒体含有独特的环状DNA,但其DNA裸露、易突变且很少能修复,预后常差。
3 难治性癫痫与神经网络重组病灶位于颞叶的癫痫患者，其主要病理改变为苔鲜纤维出芽。
难治性癫痫发生机制研究进展
郑艳（综述）;伍国锋（审校）
【期刊名称】《临床神经电生理学杂志》
【年(卷),期】2009()5
【摘要】目前，大约三分之一的癫痫患者对抗癫痫药物耐药。
药物难治性瘢痫是指无中枢神经系统进行性疾病或占位性疾病，但临床迁延，经两年以上正规抗癫痫治疗，单独或合用主要抗癫痫药，并达到患者能耐受最大剂量且血药浓度达到有效范围，仍不能控制，且影响日常生活的癫痫发作。
【总页数】3页(P310-312)
【关键词】癫痫;难治性;抗癫痫药物
【作者】郑艳（综述）;伍国锋（审校）
【作者单位】贵州人民医院神经内科,贵州贵阳550002
【正文语种】中文
【中图分类】R742.1
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1.生酮饮食疗法治疗儿童难治性癫痫作用机制研究进展 [J], 陈文杰;秦炯
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3.P-糖蛋白在药物难治性癫痫中作用机制的研究进展 [J], 王泽青;张祎年
4.难治性癫痫的抗癫痫药物耐药性机制研究进展 [J], 张英菊; 侯丽亚; 冯丽荣; 朱凌;
马宏兵; 赵龙; 李源明; 尹榕
5.难治性癫痫相关发病机制及研究进展 [J], 陈玲;黄浩
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中华临床医师杂志(电子版)2013年8月第7卷第15期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),August 1,2013,Vol.7,No.15
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·综述·
难治性癫痫的治疗进展 孟曙庆 张洪 癫痫是神经系统的常见病，在人群中的发病率为0.6%～1.1%，其中60%～70%的患者在服用抗痫药物时仍会发作，导致一部分患者自行停止药物治疗[1]。目前我国约600万以上的癫痫患者，每年新发癫痫患者65万～70万，大约25%为难治性癫痫。虽然目前癫痫的诊疗取得了很大的进展，但难治性癫痫患者的数量却在日益增多。广义难治性癫痫是指使用目前的抗癫痫药物（AEDs）规范治疗，不能终止其发作或已被临床证实是难治的癫痫及癫痫综合征。国外对难治性癫痫的描述有不同的名称如“Chronic Epilepsy”，“Refractory Epilepsy”，“Intractable Epilepsy”，“Drug resistant Epilepsy”，“Drug non-responsive Epilepsy”，从不同角度反映了难治性癫痫具有慢性、顽固性、难处理性、药物抵抗性以及药物不敏感性的特征。国外定义难治性癫痫通常是指经两种或两种以上不同的AEDs治疗，患者无满意效果，癫痫的发作仍不能缓解[2]。国内提出的难治性癫痫诊断纳入标准，要求同时满足以下的患者可优先考虑为难治性癫痫[3]：应用适当的AEDs正规治疗且药物浓度在有效范围内；频繁的癫痫发作每月至少4次以上；观察2年以上癫痫发作仍不能控制且影响患者生活质量；除外颅内占位及进行性中枢神经系统疾病。9 早期识别早期诊断难治性癫痫是合理选择治疗方法和改善患者预后的关键。2009年国际抗癫痫联盟（ILAE）制定了难治性癫痫的统一方案。该方案首先将抗癫痫治疗效果分为以下3类：“发作缓解”指在治疗观察期间内，无发作的持续时间至少是治疗前最长发作间隔时间的3倍或者1年（取决于两者之间哪个更长）；“治疗失败”指经过合理治疗后未达到以上发作缓解的标准，包括在1年内发作类型改变；“结果不明”指无发作的持续时间达到治疗前最长发作间隔时间的3倍但短于1年。在以上治疗效果分类的基础上，结合使用AEDs数量这一要素，将癫痫对AEDs治疗的反应性分为“药物有效性”、“药物抵抗性”和“药物反应性不明”。因此，提出了“药物抵抗性癫痫”的确切定义是：根据癫痫发作类型，合理选择并正确使用至少2种耐受性好的AEDs单用或联合使用进行治疗后，患者无发作的持续时间未达到治疗前最长发作间隔时间的3倍或者1年（取决于两者之间哪个更长）[2]。癫痫领域研究的不断深入和多种新型AEDs的开发应用，明显改善难治性癫痫的诊断及治疗现状，本文就近年来有关难治性癫痫的治疗文献进行总结。 一、抗痫药物治疗 癫痫的典型特征是没有任何明确原因大脑中的神经元的异 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2013.15.077 作者单位：430071 武汉大学中南医院神经科 通讯作者：张洪，Email:zhangh9@yahoo.com 常活动引起的反复痫性发作。目前AEDs治疗可以使大多数癫痫患者的症状得到有效控制。一般来说，大约50%的患者在初始单药治疗时达到缓解发作，15%～25%的患者可通过改变或添加AEDs治疗使发作缓解，而20%～30%的患者将不能达到满意的发作缓解。目前国内应用较多的联合用药方式有丙戊酸钠＋拉莫三嗪、丙戊酸钠＋托吡酯、丙戊酸钠＋卡马西平、拉莫三嗪＋托吡酯等；一般主张两种AEDs联用，最多不要超过三种AEDs联合。在过去的十多年中，一些安全性更好的新型AEDs被引入市场，更好地控制了癫痫的发作，特别是对那些难治性癫痫患者。因此，现在认为添加新的AEDs是治疗难治性癫痫的有效方法[4]。新型抗痫药物作用机制包括以下几个方
面：降低兴奋性氨基酸及其受体的功能，降低神经细胞的兴奋性的药物如托吡酯等；增强γ-氨基丁酸及其受体的功能，加强中枢抑制功能的药物如托吡酯和加巴喷丁等；作用于离子通道发挥作用，其中抑制电压门控性钠离子通道的药物如托吡酯、拉莫三嗪、唑尼酰胺和Carisbamate；钙离子通道阻滞剂如托吡酯、唑尼酰胺和普瑞巴林等；选择性结合突触囊泡蛋白SV2A类药物如左乙拉西坦和布瓦西坦片等；抑制糖酵解类药物如2-脱氧-d-葡萄糖等。 1. 托吡酯：是一种新型广谱抗癫痫药，其化学结构与其他AEDs完全不同，为毗哺果糖氨基磺酸酯。最近的研究发现，托吡酯对1～24个月难治性癫痫部分性发作的婴儿有效，且安全性好[5]。回顾性分析[6]托吡酯对35名成年难治性癫痫发作持
续状态患者的研究发现，启动使用托吡酯、没有额外的AEDs并停止连续静脉麻醉药，在第1天难治性癫痫发作持续状态累计停止患者为4/35（11%），第2天为10/35（29%），在第3天为14/35（40%）。结果提示托吡酯是难治性癫痫发作持续状态的添加治疗，没有明显的副作用或并发症。 2. 左乙拉西坦（Levetiracetam）：为吡咯烷类似物，选择性地结合突触囊泡蛋白SV2A，参与囊泡的聚合与胞吐作用，从而调节神经递质释放而发挥抗癫痫作用。左乙拉西坦是一种新型的AEDs，已获得批准在儿童中使用。一个多中心观察性回顾性研究[7]报道了左乙拉西坦在200例难治性癫痫儿童中使
用情况，纳入研究的儿童年龄范围为0.3～19岁（平均9岁），发病年龄中位数为3年（范围0～13年），其结果显示左乙拉西坦的耐受性良好，1年的保留率为49%，无严重不良事件，只有24%的患者有相关的不良事件报告（主要是情绪或行为上的变化）。患者持续服药达2个月、6个月和12个月后有明显好转（癫痫发作减少＞50%）的比率分别为60%、40%和32%，其中包括癫痫发作消失的比例分别为14%、14%和5%。其结果证实左乙拉西坦治疗儿童难治性癫痫的疗效和耐受性较好，尤其是在12个月内表现出良好的疗效和保留率。另一项研究[8]也中华临床医师杂志(电子版)2013年8月第7卷第15期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),August 1,2013,Vol.7,No.15
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评价了左乙拉西坦在儿童难治性癫痫的治疗的疗效和耐受性。共有102例难治性癫痫儿童[男56例，女46例，平均年龄（96±31.15）个月]被纳入研究。均接受左乙拉西坦作为添加治疗并观察癫痫发作频率的变化及不良事件，在随访治疗至少6个月后结果显示：102例患者中有46例（45.1%）癫痫发作频率减少超过50%，有16例患者（15.6%）癫痫发作消失。在部分性发作中，左乙拉西坦减少发作频率超过50%的比例占58.3%，在原发性全身性癫痫发作比例为32%，在部分性和全身性癫痫发作的比例为17.6%。以上结果均证实左乙拉西坦作为添加治疗可减少各类型癫痫的发作频率，其中似乎对部分性发作最有效；且对儿童有很好的耐受性。 3. 唑尼沙胺（Zonisamide）：是通过阻滞电压依赖性钠通道、T型钙离子通道和羟自由基清除活动起到抗氧化作用发挥抗癫痫作用。有一项[9]探讨唑尼沙胺在儿童难治性癫痫辅助治
疗的疗效和安全性的研究，回顾性分析了163例顽固性癫痫患儿（男107例，女56例）。患者每月癫痫发作超过4次，且联合应用2种以上药物，予以唑尼沙胺治疗后随访至少6个月结果显示：163例患者中79例（48.5%）的发作频率减少超过50%，25例（15.3%）无癫痫发作。在儿童部分性发作类型的患者中，癫痫发作减少大于50%的比率为40.5%（17/42）；在全面性癫痫发作的患儿中，癫痫发作减少大于50%占51.2%（62/121）。其中有36例患者主要表现为肌阵挛性发作，20例（55.6%）的患者的发作减少50%以上，9例（25%）患者无癫痫发作。平均药物维持剂量8.2 mg·kg-1·d-1（范围5.0～16.0 mg·kg-1·d-1）。有15例患儿（9.2%）出现不良事件记录，主要包括嗜睡（8例）、疲劳、厌食，但均较短暂。其结果提示唑尼沙胺辅助治疗各种儿童难治性癫痫是有效和安全的。 4. 普瑞巴林（Pregabalin）：是一种新型AEDs，作用于突触前钙离子通道，调节神经递质的释放。一项[10]前瞻性、开放性、附加试验共纳入了重度耐药癫痫患儿19例，其年龄范围为4～15岁。其中大多数（74%）每天均有发作且多药治疗无效，有58%的患者癫痫发作症状明显，74%的患者伴有相关的认知功能障碍。普瑞巴林剂量保持在150～300 mg/d。结果1例患者的癫痫无发作，7例患者的癫痫发作减少＞50%。在普瑞巴林治疗后，每日发作的儿童百分比从74%减少到37%。6例患者出现副作用，主要表现为明显的嗜睡、头晕、体重增加或行为改变。5例患者因缺乏疗效而撤药。研究结果提示普瑞巴林是治疗儿童难治性癫痫的有益补充。 5. 布瓦西坦（Brivaracetam）：是一个新型高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体，抑制神经元电压依赖性钠通道，用于治疗难治性癫痫部分性发作。一项[11]探索性随机双盲平行组安慰剂对照Ⅱb期试验曾共纳入208例患者，最终有197例完成研究。所纳入的癫痫患者年龄范围为16～65岁，均在过去4周接受1～2种AEDs治疗但仍有4次以上部分性发作。研究发现，与安慰剂相比，在为期10周的治疗后，布瓦西坦片50 mg/d和150 mg/d均对患者有明显疗效。在服用布瓦西坦片50 mg/d的患者中，9例难治性癫痫部分性发作患者无癫痫发作；而服用布瓦西坦片150 mg/d的患者中，3例难治性癫痫部分性发作患者无癫痫发作。布瓦西坦的主要不良事件发生与安慰剂组的发生率相似，均为轻度至中度的疲劳、头痛、鼻咽炎、恶心、嗜睡和头晕。无患者因不良事件而中断治疗。结果表明布瓦西坦片辅助治疗年龄为16～65岁的难治性癫痫部分性发作患者有效且耐受性良好。 6. carisbamate：是一种新的抗惊厥类药物，其作用机制是抑制电压门控性钠通道和电压激活性钙通道。通过培养的海马神经元观察carisbamate（RWJ 333369）对自发反复痫样放电的发展及其神经保护作用的影响[12]。该模型利用低镁3 h来模拟癫痫持续状态。结果显示carisbamate可预防痫样放电的发生，表现为carisbamate治疗神经元痫样放电的频率和持续时间显著减少。当用苯妥英钠和苯巴比妥替代carisbamate时，无法阻止神经元痫样放电的发生和发展。实验结果说明carisbamate在体外可防止痫样放电的产生和发展，为防止脑损伤后的癫痫样放电的发生提供一个新的治疗途径。有一项[13]为期14周评估
