脑积水病理改变及发病机制研究现状——王占祥

脑积水病理改变及发病机制研究现状
厦门大学附属第一医院神经外科徐昊王占祥
脑积水是神经外科常见疾病，可以单纯发生或合并于其他疾病。

脑积水由不同病因导致，主要有外伤、脑室内出血、肿瘤和感染。

传统观点认为脑积水的病理机制主要分为3种，即脉络丛产生脑脊液过多、脑脊液吸收障碍和脑脊液循环受阻。

不论什么原因导致的脑积水，发病机制和病理改变均十分相似，其相关研究随着实验动物模型的广泛应用而逐渐加深，但是仍没有定论。

一、病理改变
1.脑血管损伤和血流量改变：脑积水患者扭曲的脑组织结构可能会对其周围甚至深部血管造成损伤。

有些深部血管可以远离其正常路径，因脑室空洞而严重受压；毛细血管密度显著减少，超声多普勒可显示灌注不足；脑血管壁内皮细胞紧密连接分离可引起血脑屏障的破坏。

慢性脑积水的发生和发展与脑血流量和氧含量的降低关系密切。

研究发现在实验性脑积水额皮质的脑血流量明显减少，且与血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor2，VEGFR2）的含量呈正相关，而脑室内脑脊液容量和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VECF）表现为反应性增高。

这就提示脑血流量不足是脑积水加重因素之一，但是这一机制仍有待进一步的大规模实验研究证实。

2.脑代谢改变：一氧化氮（nitric oxide，NO）和谷氨酸在维持正常脑血流、神经内分泌方面有重要作用。

但在病理状态下，过量生成的NO和谷氨酸却有细胞毒性作用。

在实验性脑积水动物中，脑脊液中的NO浓度与谷氨酸浓度与脑室受压程度呈正相关，这就提示NO 和谷氨酸代谢障碍可能参与了脑积水的发展过程，与此同时，高能磷酸盐分子比如磷酸肌酸和无机磷酸盐减少，线粒体蛋白质含量低，脑脊液中黄嘌呤含量升高，也打破了脑正常的代谢平衡。

另外，最新研究表明脑积水患者的某些临床表现如记忆减退、反应迟缓与神经递质的代谢有关，如β淀粉样蛋白的沉积，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）神经元的缺失可能导致记忆功能的障碍。

3.脑脊液循环改变：脑积水患者室管膜和脉络丛功能有显著改变。

在对实验性脑积水动物的长期观察研究中发现，脑积水的吸收障碍与蛛网膜绒毛的损伤有重要关系：室管膜细胞超氧化物歧化酶水平在先天脑积水的老鼠脑脊液中含量减少，造成脑组织功能的恶化；氯离子从脉络丛上皮的流出显著减少，这种变化可能会影响脑脊液的构成。

A型钠尿肽（A–type natriuretic peptide，ANP）在血脑屏障和血脑脊液屏障的水电解质代谢中起关键作用，有研究表明ANP在脑积水实验性大鼠脉络丛中增加，这一改变可能与ANP在脉络丛细胞的结合位点变化有关。

同样，Voelz等报道应用铁蛋白示踪法研究脑积水循环旁路，证实了补偿性脊髓脑脊液流出旁路在实验性脑积水进程中的重要性。

4.脑组织改变：脑积水患者脑含水量增加，在脑室周围更加明显，而皮质系统正常或轻度缩小。

由于颅腔内细胞外液和脑脊液的挤压，脑灰质和部分白质细胞外液流出，导致脑室周围贮存水增多。

细胞外液和含水量的增加仅局限在脑室周围白质系统，表现为侧脑室周围前角细胞的含水量明显增高。

Cabuk等报道，与一氧化氮合酶相关的神经元免疫反应损伤集中在整个海马区域，且早期应用美金刚能起到神经保护的作用。

这也进一步证实了海马神经元是脑积水继发损害的重要靶点。

Castejon对于实验性脑积水大脑皮层的超微结构进行病理学研究，初步阐述了局部缺血、氧化性应激、钙超载、离子平衡失调与脑实质损伤的关系。

弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可显示大脑白质纤维的结构和构向特异性，Yuan等报道DTI应用于
实验性脑积水检测的可行性，并证实其结果与免疫组化染色有很强的相关性。

这也为脑积水发病机制的研究提供了更加安全和有效的方式。

二、发病机制
1.纤维化：脑脊液循环通路的纤维化在脑积水形成过程中起着关键性作用。

纤维化疾病的主要特征是过多的正常组织和细胞外基质修复，神经内镜治疗脑积水术中发现脑室内有较多胶冻样或絮状沉积物，病理检查其主要成分为纤维化蛋白。

转化生长因子-β1（transfonrung growth factor-β1，TGF-B1）最初是从人血小板中分离的一种细胞因子。

正常情况下基本不表达或仅表达潜在活性的TGF-β1，但在颅脑损伤和病理情况下其大量表达并释放至脑脊液。

其主要作用是刺激细胞外基质成分的表达并沉积于脑脊液循环通路，通过抑制金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的活性及增强金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs）的活性而抑制细胞外基质的降解。

研究表明MMP-9和MMP-2分别在脑积水进程的早期和晚期增加，参与脑组织损伤和修复过程。

脑积水患儿，尤其是出血后脑积水病例中，在局部间充质细胞中可以检测到细胞外基质蛋白合成上调。

Ⅰ型前胶原羧基端肽（carboxyterminal propeptide of typeⅠprocollagen，PⅠCP）为一种前胶原羧端前肽，是组织纤维化的特异性标记物，脑出血后P ⅠCP上调，这并不是一个短暂局限的组织修复反应，而是一个慢性胶原更新和沉积的过程。

Okamoto等报道，肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）和MMP-9可能通过抑制纤维化的紧张而延缓脑室出血后脑积水的进展。

Tada等应用HGF抗纤维化治疗实验性脑积水大鼠，取得了良好疗效，更进一步证实了纤维化与脑积水发病的密切关系。

2.反应性胶质细胞增生：反应性胶质细胞的增生在各种脑损伤、癫痫和帕金森病等多种中枢神经系统病变中出现。

其能加重脑积水的进程和脑组织的破坏，然而皮质神经元凋亡和白质广泛的胶质细胞增生是导致脑积水不可逆发展的重要原因。

胶原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）和吲哚丁酸（indolebutyric acid-1，IBa-1）可促进星形胶质细胞和神经胶质增生。

GFAP和IBa-1在正常脑组织细胞中呈静止状态，在腑积水患者中的大脑灰质、白质和侧脑室室管膜细胞中均有明显升高。

这一结论提示，可能通过药物，如米诺环素等，抑制星形细胞的增生，从而逆转脑积水进程。

同时，与这一过程相关的细胞因子受体旁路、抗原加工和递呈旁路和凋亡旁路均存在多个较为特异的基因。

也可通过对此类基因表达的调控，影响脑积水的进展。

3.铁代谢：内镜下治疗脑积水术中经常发现黄褐色的含铁血黄素沉积。

病理隋况下铁离子可加剧脂质、蛋白和DNA的损伤，最终导致细胞死亡。

大量研究已经证实铁离子在脑出血的发展中起到重要作用，并可与出血后脑积水密切相关。

国内已有研究表明，在大鼠实验性脑积水中Wnt1、Wn3a mRNA及蛋白表达在7d及28d均显著高于对照组，而去铁敏治疗组Wnt1、Wnt3a mRNA及蛋白表达较对照组显著降低。

由此可见，Wnt信号通路参与了出血后脑积水发生及去铁敏干预机制，可能成为干预脑积水进展的调控对象。

4.水通道蛋白（aquaporin，AQP）表达：AQP为一种选择性水通道蛋白，广泛表达于中枢神经系统，在胶质细胞、室管膜细胞、脉络丛上皮和小脑表达明显。

其中，AQP1与AQP4与脑水肿有密切联系。

Wang等报道，AQP1可促进脑脊液产生，抑制和下调AQP1可减轻实验组的脑积水程度。

Bloch等报道，AQP4通过影响细胞外液在血脑屏障的清除率，加速了高岭土诱导大鼠的脑积水的进程。

另有研究表明，敲除AQP4基因可增加成年大鼠中梗阻性脑积水的发生率。

因此，对于AQP表达的调控也有望成为脑积水的辅助性治疗方式。

综上所述，脑积水的发病机制非常复杂，涉及多条信号通路的基因表达异常和多种病理生理改变。

目前的研究表明，脑积水是由各机制相互联系、共同引起的复杂疾病。

临床上多采用手术治疗脑积水，但大多仅能缓解症状，并不能提出彻底治愈脑积水的方案。

且手术并发症较多，疗效不理想。

然而，对脑积水发病机制的研究为病因上阻止脑积水进展，甚至治
愈脑积水提供了新的思路。

——来源：365医学网。