㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2021.23.036网络首发h t t p s://k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/50.1097.R.20210623.1449.008.h t m l(2021-06-23)N A D代谢及其底物酶对巨噬细胞极化及功能的影响*陈禹成综述,王孟皓,刘作金ә审校(重庆医科大学附属第二医院肝胆外科400010)[摘要]巨噬细胞是先天固有免疫系统的重要组成部分,其极化的不平衡常与多种炎性疾病相关,进而影响肿瘤㊁缺血再灌注损伤㊁免疫耐受等领域㊂烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(N A D)是能量代谢的关键分子,在糖酵解和氧化磷酸化中起核心作用,其表达水平与巨噬细胞极化密切相关㊂该文就N A D代谢及其底物酶对巨噬细胞极化关系的研究进展进行综述,展望N A D作为调控巨噬细胞极化的一个新靶点㊂[关键词]烟酰胺腺嘌呤二核苷酸;巨噬细胞极化;沉默调节蛋白;聚腺苷二磷酸核糖聚合酶;白细胞分化抗原38[中图法分类号] R392.4[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2021)23-4124-05E f f e c t s o f N A D m e t a b o l i s m a n d i t s s u b s t r a t e e n z y m e s o n p o l a r i z a t i o na n d f u n c t i o n o f m a c r o p h a g e s*C H E N Y u c h e n g,WA N G M e n g h a o,L I U Z u o j i nә(D e p a r t m e n t o f H e p a t o b i l i a r y S u r g e r y,S e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a l,C h o n g q i n g M e d i c a lU n i v e r s i t y,C h o n g q i n g400010,C h i n a)[A b s t r a c t] M a c r o p h a g e s a r e t h e i m p o r t a n t p a r t o f t h e i n n a t e i mm u n e s y s t e m.T h e i m b a l a n c e o f t h e i r p o-l a r i z a t i o n i s o f t e n a s s o c i a t e d w i t h a v a r i e t y o f i n f l a mm a t o r y d i s e a s e s,t h u s a f f e c t s t h e f i e l d s s u c h a s t u m o r,i s-c h e m i a-r e p e r f u s i o n i n j u r y a n d i mm u n e t o l e r a n c e s.N i c o t i n a m i d e a d e n i n e d i n u c l e o t i d e(N A D)i s a k e y m o l e c u l e i n e n e r g y m e t a b o l i s m,w h i c h p l a y s a k e y r o l e i n g l y c o l y s i s a n d o x i d a t i v e p h o s p h o r y l a t i o n.I t s e x p r e s s i o n l e v e l i s c l o s e l y r e l a t e d t o m a c r o p h a g e p o l a r i z a t i o n.T h i s p a p e r r e v i e w s t h e r e s e a r c h p r o g r e s s o f t h e r e l a t i o n s h i p b e-t w e e n N A D m e t a b o l i s m a n d i t s s u b s t r a t e e n z y m e s o n m a c r o p h a g e p o l a r i z a t i o n a n d l o o k s f o r w a r d t o N A D a s a n e w t a r g e t f o r r e g u l a t i n g m a c r o p h a g e p o l a r i z a t i o n.[K e y w o r d s] n i c o t i n a m i d e a d e n i n e d i n u c l e o t i d e;m a c r o p h a g e p o l a r i z a t i o n;s i l e n c i n g r e g u l a t o r y p r o t e i n; p o l y a d e n o s i n e d i p n o s p h a t e r i b o s e p o l y m e r a s e;c l u s t e r o f d i f f e r e n t i a t i o n38巨噬细胞是先天固有免疫系统的重要组成部分,在炎症和宿主防御中发挥核心作用㊂在响应各种环境因素或在不同的病理生理条件下,巨噬细胞转化为不同的功能表型,即经典活化性巨噬细胞(C AM或简称M1)和选择活化性巨噬细胞(A AM或简称M2)[1]㊂巨噬细胞极化的不平衡通常与各种炎症性疾病相关,其中,M1型巨噬细胞主要参与炎症的启动和维持;M2型巨噬细胞主要参与炎症的消退[2]㊂烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(N A D)在糖酵解和氧化磷酸化中起核心作用㊂其接受糖酵解和三羧酸中间产物的高能电子,然后将电子送入电子传递链(E T C)的复合物Ⅰ,驱动氧化磷酸化,氧化磷酸化是三磷酸腺苷(A T P)的主要来源㊂N A D也是一种共底物,被蛋白质的共价修饰和信号酶消耗,其底物酶主要为沉默调节蛋白(S I R T)㊁聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(P A R P s)㊁白细胞分化抗原38(C D38)㊂消耗N A D的酶释放烟酰胺,烟酰胺可以通过烟酰胺磷酸核糖转移酶(N AM P T)启动的补救合成途径重新转化为N A D㊂P r e i s s-H a n d l e r途径是从饮食中的烟酸和烟酸单核苷酸(N a MN)产生N A D,而从头合成途径中N A D的合成来自色氨酸[3]㊂近年来,有研究结果显示,N A D可以调节巨噬细胞极化[3]㊂因此,深入研究N A D代谢及其底物酶影响巨噬细胞极化的机制及了解其相互作用,对于阐明炎症性疾病发病机制和发现新的治疗策略至关重要㊂本文就近年有关N A D代谢及其底物酶影响巨噬细胞极化的机制及其相互作用进行综述㊂4214重庆医学2021年12月第50卷第23期*基金项目:重庆市自然科学基金重点项目(c s t c2019j c y j-z d x m X0027)㊂作者简介:陈禹成(1996-),硕士,主要从事肝缺血再灌注损伤的诊治研究㊂ә通信作者,E-m a i l:300376@h o s p t a i l.c q m u.e d u.c n㊂Copyright©博看网 . All Rights Reserved.1 N A D代谢与巨噬细胞极化的关系1.1从头合成途径从头合成途径又称作犬尿氨酸途径㊂从色氨酸开始,转化为犬尿氨酸,最终变成喹啉酸,然后喹啉酸通过喹啉磷酸核糖转移酶(Q P R T)转化为N a MN进入P r e i s s-H a n d l e r途径㊂色氨酸通过吲哚胺-2,3-双加氧酶1(I D O1)转化成犬尿氨酸是从头合成途径的关键步骤㊂从头合成途径可能促进抗炎极化状态,阻断从头合成途径使炎性标志物白细胞分化抗原(C D) 86和C D64表达升高,抗炎标志物C D206和C D23表达降低,并增加巨噬细胞产生典型促炎因子[生长调节致癌基因(G R O)-α㊁白细胞介素(I L)-17A㊁I L-12p40㊁γ干扰素(I F Nγ)㊁I L-1β㊁I L-18㊁I L-2等][3]㊂1.2补救合成途径N A D被其底物酶消耗后变为烟酸胺,再经过N AM P T催化后变成烟酰胺单核苷酸(NMN),NMN 通过NMN腺苷酰转移酶(NMN A T)1㊁NMN A T2和NMN A T3的催化转变成N A D完成循环[4]㊂有研究表明,膳食中的单不饱和脂肪酸正向调控N A D正是通过补救合成途径达成的[5]㊂烟酸胺有明显的抗炎作用,在单侧尿道梗阻过程中,烟酸胺能明显抑制巨噬细胞浸润㊁降低促炎因子的表达,如肿瘤坏死因子-α(T N F-α)㊁I L-1β[6]㊂N AM P T有两种不同的形式,细胞内N AM P T(i N AM P T)和细胞外N AM P T(e N AM-P T),其中i N AM P T是哺乳动物N A D抢救生物合成的限速酶[7]㊂i N AM P T的过度表达会导致巨噬细胞对凋亡的抵抗力增强,使巨噬细胞极化向抗炎的M2型倾斜,同时导致M1型巨噬细胞数量减少,i N-AM P T的抗炎作用可能与其上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ(P P A Rγ)有关[7-10]㊂而e N AM P T通常被认为是一种促炎因子,其在稳态条件下维持巨噬细胞的M1极化,在病理条件下(如白血病)则会成为M2型巨噬细胞的细胞因子[7-8,10]㊂α-M a n g o s t i n是从山竹中分离得到的一种具有生物活性的口山酮,是N AM P T的抑制剂,其介导的N AM P T/N A D的下调有助于减轻巨噬细胞中T o l l样受体4(T L R4)/N F-κB介导的炎症[11]㊂2 N A D的底物酶与巨噬细胞极化的关系2.1S I R T与巨噬细胞极化的关系S I R T从细菌到人类都是高度保守的,其是N A D 依赖的蛋白质脱乙酰酶和(或)单二磷酸腺苷(A D P)核糖转移酶㊂哺乳动物含有7个S I R T(S I R T1~7),它们在催化域和N A D结合域上具有很高的序列同源性㊂然而,每一个成员的亚细胞定位和催化活性方面都不同㊂S I R T1和S I R T2依赖于细胞周期和细胞类型的方式在细胞核和细胞质之间穿梭,S I R T3~5是线粒体S I R T,而S I R T6只存在于细胞核中,S I R T7在细胞核和细胞质中均有分布㊂细胞核S I R T的底物包括组蛋白和非组蛋白,如核转录因子和辅助因子,而细胞质和线粒体S I R T在糖酵解㊁脂肪酸氧化(F A O)㊁三羧酸循环和其他氧化代谢途径中涉及关键酶的脱乙酰化中发挥重要作用㊂由于S I R T在全身表达,作为细胞能量感受器发挥作用,并调节广泛的生理和代谢过程,其活性的失调与各种代谢性㊁感染性和神经性疾病有关[12]㊂2.1.1S I R T1S I R T1是S I R T家族的创始成员,在维持代谢功能和健康方面起着关键作用[13]㊂S I R T1促进M2型极化可能是由N AM P T-N A D-S I R T1轴进行调节[14]㊂S I R T1还能使D N A上的炎性位点发生甲基化,限制促炎基因过早激活[15]㊂有研究表明,S I R T1升高会导致I L-10(M2型巨噬细胞所分泌的抗炎细胞因子)升高,这是因为S I R T1信号通路最终激活I L-10的转录因子前B细胞白血病同源盒基因1(P B X1),挽救因线粒体复合体Ⅲ缺陷所引起的I L-10丢失[16]㊂此外, S I R T1能够调节I L-4生成,这可能是S I R T1调节巨噬细胞极化的机制之一[13]㊂在肝细胞中,S I R T1能通过P P A Rγ共激活因子-1α(P G C-1α)调节糖酵解和糖异生基因的平衡,并且S I R T1能够去乙酰化缺氧诱导因子-1α(H I F-1α)基因启动子上的组蛋白H3赖氨酸14(H3K14),从而抑制H I F-1α的表达,进而抑制H I F-1α所介导的增强糖酵解通量[12]㊁损害巨噬细胞F A O,从而抑制巨噬细胞M1型极化[9]㊂小檗碱是一种异喹啉生物碱,在中药中的应用已有数百年的历史,其通过S I R T1依赖机制抑制N F-κB信号通路,最终有效抑制巨噬细胞炎性反应[17]㊂此外,S I R T1还是姜黄素的潜在靶点[18]㊂2.1.2S I R T2S I R T2是一种依赖N A D的组蛋白去乙酰化酶,在肿瘤发生㊁基因组不稳定和细胞周期进展中起作用㊂有研究表明,S I R T2通过调节巨噬细胞极化来调节肾脏损伤的局部炎症过程,并防止结肠炎的发展[19]㊂S I R T2也能直接与H I F-1α结合,使其去乙酰化和失活,从而促进巨噬细胞M1型极化[12]㊂并且S I R T2同S I R T1一样,能使D N A上的炎性位点发生甲基化,限制促炎基因过早激活[15]㊂在小鼠模型中,敲除S I R T2不影响免疫细胞发育,对巨噬细胞影响小,但能增强巨噬细胞的吞噬作用[19-20]㊂2.1.3S I R T3S I R T3是一种依赖N A D的脱乙酰酶,对代谢状态敏感,介导适应性反应㊂S I R T3能够降低活性氧生成,减少细胞自噬,降低核苷酸结合寡聚化结构域(N O D)样受体热蛋白结构域相关蛋白3(N L R P3)炎性小体活性[21]㊂在S I R T3敲除的小鼠中使用5214重庆医学2021年12月第50卷第23期Copyright©博看网 . All Rights Reserved.v i n i f e r i n(S I R T3激活因子),能够抑制N L R P3炎症激活为特征的促炎症表型[22]㊂当S I R T2与S I R T3同时敲除时,比起糖酵解巨噬细胞更倾向于F A O,但并未改变内毒素抗性,其中机制有待进一步探究[23]㊂2.1.4S I R T6S I R T6是一种N A D依赖性脱乙酰酶,在D N A 修复㊁炎症和脂质调节中起着关键作用㊂S I R T6敲除的小鼠表现出严重的代谢缺陷和加速衰老,并且S I R T6过表达时会减少巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白摄取[24]㊂S I R T6还通过H3K9的去乙酰化来调节葡萄糖稳态,以抑制各种H I F-1依赖性糖酵解基因的表达,或许能够抑制巨噬细胞M1型极化[9,12]㊂2.2 P A R P s与巨噬细胞极化的关系P A R P s超家族历史上被分类为一组包含P A R P 结构域的蛋白质,由17种结构相关蛋白质组成,其中6种拥有明显催化活性,P A R P1㊁P A R P2㊁P A R P3㊁P A R P4(也被称为v a u l t P A R P)㊁端锚聚合酶1 (T A N K1,也被称为P A R P5A)及T A N K2(也被称为P A R P5B)㊂超家族其他成员,P A R P6㊁P A R P7(也被称为T I P A R P)㊁P A R P8㊁P A R P9(也被称为B A L1)㊁P A R P10㊁P A R P11㊁P A R P12㊁P A R P13(也被称为Z C3H A V1)㊁P A R P14(也被称为B A L2)㊁P A R P15(也被称为B A L3)及P A R P16[25]㊂P A R P s促进A D P-核糖基化,这是翻译后修饰(P T M)的基础之一㊂这种无处不在的P T M调控着各种关键的生物学和病理过程,包括D N A修复㊁细胞分化㊁基因转录㊁信号转导途径㊁能量代谢和表观遗传学[26]㊂2.2.1 P A R P1诱导巨噬细胞活化及炎症P A R P1与巨噬细胞或巨噬细胞样细胞系对病原体相关分子模式(包括脂多糖)的反应机制有关㊂P A R P1的磷酸化导致N F-κB亚单元p65/R e l A的P A R化,从而诱导N F-κB调节基因的转录[27]㊂P A R P1还诱导巨噬细胞中的高迁移率族蛋白B1 (HMG B1)从细胞核释放到细胞质,这需要它的P A R 化和随后的乙酰化[28-29]㊂P A R P1还对其他与巨噬细胞相关的细胞类型,如脂肪肝中的K u p f f e r细胞和受损脑中的小胶质细胞发挥促炎作用[30-31]㊂2.2.2 P A R P9与P A R P14调控巨噬细胞活化有研究表明,在体外实验的人原代巨噬细胞中, P A R P14抑制促炎的I F Nγ-转录激活因子1(S T A T1)通路并激活抑炎的I L-4-S T A T6通路㊂以s i R N A沉默P A R P14可加快被I F Nγ处理的巨噬细胞产生促炎细胞因子和趋化因子,抑制经I L-4处理的细胞生成抗炎因子㊂而沉默P A R P9通常效果相反,P A R P9似乎干扰了P A R P14对I F Nγ-S T A T1通路的抑制作用,从而促进促炎巨噬细胞的激活[32]㊂2.2.3其他P A R P s在巨噬细胞中的作用虽然上述研究报道了P A R P1㊁P A R P9和P A R P14如何通过信号通路促进或抑制巨噬细胞的激活,但关于其他P A R P s在巨噬细胞中有何作用的研究仍然很少㊂有研究表明,脂多糖可增加小鼠骨髓来源的巨噬细胞中P A R P3㊁P A R P4㊁P A R P7㊁P A R P8㊁P A R P10㊁P A R P11㊁P A R P12和P A R P13的m R N A表达,但这些P A R P s在巨噬细胞中的功能尚不清楚[33]㊂已有研究将P A R P10和P A R P12与N F-κB信号联系起来[34-35]㊂虽然上述研究提示除P A R P1㊁P A R P9和P A R P14以外的P A R P s在巨噬细胞中可能存在作用,但还需要更多的研究来探明这些P A R P s参与巨噬细胞活化与炎症的具体机制㊂2.3 C D38与巨噬细胞极化的关系C D38是一种多功能细胞外酶,代谢N A D并且调节N A D㊁细胞外核苷酸稳态及细胞内钙[36]㊂C D38主要表达在免疫细胞上,以响应细胞因子㊁内毒素和干扰素的刺激[37-38]㊂该酶的表达受一个包含N F-κB㊁视黄酸X受体(R X R)㊁肝X受体(L X R)和S T A T结合位点的启动子区域的调控,并且巨噬细胞在M1极化时表达C D38,这表明它在炎性反应中起着关键作用[38]㊂在细胞/组织衰老过程中N A D的下降与暴露于衰老相关的分泌表型(S A S P)相关的因素有关, S A S P可能会增加这些细胞/组织中C D38的表达㊂衰老细胞的S A S P条件培养液可以诱导巨噬细胞和内皮细胞表达C D38㊂因此,衰老的表型可能驱动C D38+炎症细胞的积累,而C D38+炎症细胞调节N A D前体的可获得性,并发挥作用在烟酰胺核苷酸代谢中的重要作用[39]㊂2.4其他N A D依赖且影响巨噬细胞极化的途径2.4.1乳酸脱氢酶(L D H)AL D HA是一种重要的酶,通过有氧糖酵解途径参与多种肿瘤的生长和能量代谢㊂L D H是由4个亚基组成的四聚体酶㊂最常见的两个亚基是L D H A和L D H B,已知的L D H同工酶有5种:L D H-5,A4; L D H-4,A3B1;L D H-3,A2B2;L D H-2,A1B3;L D H-1, B4㊂L D H-5是催化丙酮酸转化为乳酸的最有效的同工酶㊂在天然产物库中的480个化合物中,对L D H A 酶活性的抑制作用最强的是桢楠素A,该化合物通过阻断L D H A的N A D结合位点而起到竞争性抑制剂作用㊂桢楠素A处理的癌细胞,会减少瘤源性乳酸产生,并抑制精氨酸酶1(A r g-1)表达,进而抑制巨噬细胞M2型极化[40]㊂2.4.2嘌呤能G蛋白偶联受体(G P C R)P2Y11P2Y11受体是G P C R P2Y家族的1个非常规成员,目前由8个成员组成(P2Y1㊁P2Y2㊁P2Y4㊁P2Y6㊁P2Y11㊁P2Y12㊁P2Y13和P2Y14)㊂P2Y11受体与磷脂酶C和腺苷酸环化酶结合,优先被A T P激活㊂6214重庆医学2021年12月第50卷第23期Copyright©博看网 . All Rights Reserved.N A D是代谢和炎症过程的另一个关键调节因子㊂I L-10通过腺苷酸活化蛋白激酶(AM P K)-N AM P T-N A D信号轴,在M2c分化过程中诱导P2Y11上调㊂N A D及其直接前体NMN可以在N AM P T抑制过程中使P2Y11受体恢复,可能是通过激活S I R T1来实现这一点㊂并且P2Y11受体能增强R a s介导的细胞外信号调节激酶(E R K)与I I S B激酶(I K K)效应通路的激活诱导的I L-8生成[41]㊂2.4.315-羟基前列腺素脱氢酶(15-P G D H)15-P G D H是N A D依赖性的,能催化前列腺素E2(P G E2)的15(S)羟基的氧化,将促炎症的P G E2转化为抗炎的15-酮-P G E2(P P A R-γ的内源性配体)㊂15-P G D H能在K u p f f e r细胞中激活P P A R-γ,而P P A R-γ的激活增加了I L-4促进了巨噬细胞向抗炎性极化[9,42]㊂3展望巨噬细胞是免疫系统中功能非常复杂的细胞,并且与疾病的发生㊁发展息息相关㊂巨噬细胞会根据环境的不同,极化为M1型巨噬细胞或者M2型巨噬细胞㊂M1型巨噬细胞能吞噬并消灭外来的病原体,促进炎症的发展,加速细胞外基质降解与细胞死亡启动T h1型免疫应答;M2型巨噬细胞能促进组织修复和伤口愈合,抑制T细胞增殖与活化,调节T h2型免疫应答㊂同时这两种极化状态的作用也互相拮抗,它们极化的不平衡在肿瘤㊁缺血再灌注损伤当中起着重要作用㊂因此,N A D代谢及其底物酶能够调节巨噬细胞极化,干预巨噬细胞在M1型极化与M2型极化间转换对各类炎性疾病的治疗与预防有重要意义,进一步深入研究N A D代谢及其底物酶影响巨噬细胞极化的详细机制,对解决肿瘤发生及缺血再灌注损伤有着重要作用㊂参考文献[1]MU R R A Y P J.M a c r o p h a g e P o l a r i z a t i o n[J].A n n u R e v P h y s i o l,2017,79:541-566.[2]K O N G X,G A O J.M a c r o p h a g e p o l a r i z a t i o n:ak e y e v e n t i n t h e s e c o n d a r y p h a s e o f a c u t e s p i n a lc o rd i n j u r y[J].J Ce l l M o l M e d,2017,21(5):941-954.[3]M I N H A S P S,L I U L,MO O N P K,e t a l.M a c-r o p h a g e d e n o v o N A D(+)s y n t h e s i s s p e c i f i e si mm u n e f u n c t i o n i n a g i n g a n d i n f l a mm a t i o n[J].N a t I mm u n o l,2019,20(1):50-63.[4]C AM E R O N A M,C A S T O L D I A,S A N I N D E,e t a l.I nf l a mm a t o r y m a c r o p h ag e d e p e n d e n c e o nN A D(+)s a l v a g e i s a c o n s e q u e n c e o f r e a c t i v eo x y g e n s p e c i e s-m e d i a t e d D N A d a m a g e[J].N a tI mm u n o l,2019,20(4):420-432.[5]M O N T S E R R A T-D E L A P A Z S,N A R A N J O MC,M I L L A N-L I N A R E S M C,e t a l.M o n o u n s a t-u r a t e d f a t t y a c i d s i n a h i g h-f a t d i e t a n d n i a c i n p r o-t e c t f r o m w h i t e f a t d y s f u n c t i o n i n t h e m e t a b o l i cs y n d r o m e[J].M o l N u t r F o o d R e s,2019,63(19): e1900425.[6]Z H E N G M,C A I J,L I U Z,e t a l.N i c o t i n a m i d e r e d u c e s r e n a l i n t e r s t i t i a l f i b r o s i s b y s u p p r e s s i n g t u b u l a r i n j u r y a n d i n f l a mm a t i o n[J].J C e l l M o lM e d,2019,23(6):3995-4004.[7]T R A V E L L I C,C O L OM B O G,MO L A S,e t a l.N AM P T:a p l e i o t r o p i c m o d u l a t o r o f m o n o c y t e s a n d m a c r o p h a g e s[J].P h a r m a c o l R e s,2018, 135:25-36.[8]B E R MU D E Z B,D A H L T B,M E D I N A I,e t a l. 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