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吲哚甲酰基硫脲类化合物的合1

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吲哚甲酰基硫脲类化合物的合成

20世纪60年代末，scroepl.E等人通过酰基异硫氰酸酯与芳胺的加成反应合成酰基硫脲，经生物活性测试显示，此类化合物具有良好的杀虫活性。此后，人们通过对脲桥两侧取代基的进行修饰，合成了大量的酰基硫脲衍生物。其广泛的生物活性越来越受到人们的重视，现已经成为医药、农药等领域研究的热点。例如，在农药方面，它被用做除草剂、杀虫剂、杀菌剂和植物生长调节剂；在医药方面，它被用作治疗糖尿病，关节炎，肿瘤和前列腺疾病的药物；另外，它还是许多药物和有机化合物的重要中间体；在工业方面，由于其对过渡金属有很强的络合能力，它被广泛的用于贵金属的开采等[1]。而许多吲哚类化合物也具有多种生物活性。为了寻找新的活性物质,合成新型酰氨基硫脲类化合物,本题采用亚结构连接法,将吲哚环引入酰氨基硫脲,目的是合成新型含吲哚基的硫脲类化合物,以期实现多种生物活性的叠加。为此，先将苯甲酸乙酯与水合肼反应制得苯甲酰肼，由吲哚-2-甲酸与二氯亚砜反应制得吲哚-2-甲酰氯，然后吲哚-2-甲酰氯与硫氰酸胺反应制得吲哚-2-甲酸异硫氰酸酯，最后将制得的苯甲酰肼与吲哚-2-甲酸异硫氰酸酯反应制得吲哚甲酰基硫脲。用相似的方法合成3-吲哚甲酰基硫脲。所合成化合物的结构通过核磁共振氢谱进行了表征。

关 键 词：酰基硫脲，含吲哚基的甲酰基硫脲的合成，吲哚类化合物

第一章 前言

由于具有广泛的生物活性如杀虫、抗病毒、除草及植物生长调节功效而倍受关注[2-4] .因此成为近年来研究的热点。而许多吲哚类化合物也具有多种生物活性。为了寻找新的活性物质,合成新型酰氨基硫脲类化合物,本题采用亚结构连接法,将吲哚环引入酰氨基硫脲,目的是合成新型含吲哚基的硫脲类化合物,以期实现多种生物活性的叠加。所合成化合物的结构均经过测熔点、核核磁共振氢谱进行了表征。

NHNHHNSORR

(酰氨基硫脲类化合物)

合成路线如下:

NHCOOHSOCl2DMF 回 流NHCOClCH2Cl2NH4SCNCH2Cl2室温NHCSCNOH2NNH2. H2O+COOCH2CH3CONHNH260-70oC(1)(2)NHCNCSOCONHNH2室 温NHNHNHHNOSO(3)酰基硫脲类化合物的合成研究

酰基硫脲衍生物的合成方法，已有大量文献报道，归纳总结主要有以下几类：

1.经典合成法

早在1877年，Miquel[5]就报道了酰基异硫氰酸酯与胺类反应的研究，并得到了N-苯基-N＇-苯甲酰基硫脲：

CONCS+NH2NHNHOS

但他们报道的合成方法操作复杂，条件要求较高，且有大量的副产物硫氰酸酯生成[6]以后的几十年中，人们对此方法作了大最的改进，但这些方法的反应条件还是比较苛刻，因此，该反应一直没有受到重视。直到1934年，Doug1ass[7]等用硫氰酸胺或硫氰酸钾与酰氯作用获得酰基异硫氰酸酯，后者不经分离直接与胺类作用高产率地获得酰基硫脲衍生物，从而为酰基硫脲衍生物的合成作出了创造性的贡献：

+COClNH4SCNCONCSRNH2NHNHROS

在酰基硫脲衍生物的合成中，由于Douglass使用的合成方法操作简便，因而被大多合成化学家认可，此后有关酰基硫脲衍生物的合成，大多承用这一反应，成为近代酰基硫脲衍生物合成的基本方法。

酰氨基硫脲衍生物的合成，往往基于酰基硫脲的合成思路，用酰肼代替酰胺与异硫氰酸酯反应。近几年来，国内外相关的报导不胜枚举。

2. 相转移催化合成法

相转移催化合成法是20世纪80年代后兴起的一种新的合成方法，与经典合成方法相比较，相转移催化法其有产率高、反应条件温和、操作简便等优点。

1981年，Preston R．N等首次将液-液相转移催化剂四丁基溴化胺用于酰基硫脲衍生物的合成[8]“。而固-液相转移法[9]则是采用低沸点的二氯甲烷为溶剂，PEG-400为相转移催化剂，它对NH4+的配位作用较显著，能顺利完成酰氯与硫氰酸铵的亲核酰化反应，所得的酰基异硫氰酸酯可不经分离，直接与胺加成制得相应的酰基硫脲。例如：

+NH4SCNOCOClPEG-400CH2Cl2ClOClNCSOOClArNH2NHNHOSAr

这种用PEG-400为相转移催化剂的固-液相转移催化合成法，是一种合成此类化合物方便、快速、有效的方法。

3. 液相合成法

液相合成是利用高分子载体在特定有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿)中是可溶的，而在乙醚等溶剂中却易析出这一性质。反应完成后，准目标产物与高分子载体以共价键连接，沉淀之后通过简单的过滤，洗去不要的小分子物质就能完成纯化。而且，这种合成方法可以应用常规的分析方法(如：1H NMR，13C NMR，IR，TLC等)监测反应过程．直接评价连接在高分子载体上的化合物的结构。此法既具有均相溶液化学的优点，又具有分离方便的特点，因此，引起了有机化学家的极大兴趣[10.11]。西北师大的王喜存等以PEG-6000为载体，合成了系列酰氨基硫脲类化合物[12]。

COPEGOOCH2CClOPEG-400CH2Cl2ArOCH2CNHNH2OCH2Cl2COPEGOOCH2CNHCNHNHCCH2OOCH3ONaSOArCOH3COOOCH2CNHCNHNHCCH2OOSOAr

4．其他合成法

近年来。随着有机合成的不断发展，新的合成方法层出不穷。一些新的合成方法不断地被应用于酰基硫脲类化合物的合成之中。

微波合成下，有些有机反应速率较传统方法快、操作简便、产率和纯度明显提高，反应时间由原来的几小时、几十小时缩短为几分钟甚至几秒钟[13]。

固态有机合成在酰基硫脲化合物的合成中，相对于传统的溶液反应，它还具有高效性，易于分离纯化及反应条件温和等优点。最近有关酰氨基硫脲的固态合成的报道有许多[14]。

超声波辐射与相转移催化联用技术。超声波辐射作为一种新的能量形式，已被应用于有机合成当中。

本论文中，我们以吲哚-2(3)-甲酸为原料，采用相转移催化技术，合成出了含吲哚的酰基硫脲类化合物。

吲哚甲酰基硫脲类化合物的合成(一)

先将苯甲酸乙酯与水合肼反应制得苯甲酰肼，由吲哚-2-甲酸与二氯亚砜反应制得吲哚-2-甲酰氯，然后吲哚-2-甲酰氯与硫氰酸胺反应制得吲哚-2-甲酸异硫氰酸酯，最后将制得的苯甲酰肼与吲哚-2-甲酸异硫氰酸酯反应制得吲哚甲酰基硫脲。

1.苯甲酰肼的合成

将0.18mol苯甲酸已酯（约25.67ml）,30ml水合肼（80%）加入100ml的圆底烧瓶中，反应回流5h。冷却析出固体，抽滤，用乙醚洗涤滤饼，得白色结晶固体(2)、干燥。产物的收率84%。m.p.108~109.5℃.（文献[16]:113～115℃）

H2NNH2. H2OCOOCH2CH3CONHNH260-70oC(2)

2.吲哚-2-甲酰氯的合成

取吲哚-2-甲酸4.029g（0.025mol）于50ml圆底烧瓶中，加入20mlCH2CI2,加入两滴DMF。搅拌下缓慢滴加2ml SOCl2,回流4h。最后用旋转蒸发仪蒸出多余的溶剂，甲苯洗涤，抽滤，滤饼经干燥得到产物(a)2.03g(0.0113mol),收率45%。m.p.104~111℃.

NHCOOHSOCl2DMF 回 流NHCOClCH2Cl2(a)

3.吲哚-2-甲酰基硫脲的合成

在50ml圆底烧瓶中加入0.86g(4.596mmol)吲哚-2-甲酰氯，20mlCH2Cl2,硫氰酸铵0.342g，两滴PEG-400。在室温下搅拌反应5h,然后加入1g苯甲酰肼，继续反应2h,加入适量的水溶解过量的无机盐。过滤收集沉淀，用乙醇重结晶，干燥得白色固体0.594g（1.756mmol），收率38.2%。m.p.267~270℃

NHCOClNH4SCNCH2Cl2室温NHCSCNO+(1)NHCNCSOCONHNH2室 温NHNHNHHNOSO(3)(a)

吲哚甲酰基硫脲类化合物的合成（二）

先用高锰酸钾将吲哚-3-甲醛氧化成吲哚-3-甲酸，由吲哚-3-甲酸与二氯亚砜反应制得吲哚-3-甲酰氯，然后吲哚-3-甲酰氯与硫氰酸胺反应制得吲哚-3-甲酸异硫氰酸酯，最后将制得的苯甲酰肼与吲哚-3-甲酸异硫氰酸酯反应制得吲哚甲酰基硫脲。

1. 吲哚-3-甲酸的合成

在l00ml圆底烧瓶中，加入3-吲哚甲醛1．45g(0.01mo1)，用丙酮30ml搅拌溶解，在室温搅拌下缓慢滴加KMnO4 2．24g(1．014mo1)溶于水45ml的溶液，析出棕色沉淀，室温放置1h，过滤，滤瓶充分水洗，滤液调pH2，置冰箱过夜，过滤，干燥，得粗品(4)，用苯乙醇混合溶剂重结晶，得精品0．93g，收率58%，熔点230～ 232℃

(文献[15]232～234℃)

NHNHCHOKMnO4CH3COCH3COOH(4)

2. 吲哚-3-甲酰氯的合成

取吲哚-3-甲酸0.9g（5.5mmol）于50ml圆底烧瓶中，加入20mlCH2CI2,加入两滴DMF。搅拌下缓慢滴加2ml SOCl2,回流4h。最后用旋转蒸发仪蒸出多余的溶剂，甲苯洗涤，抽滤，滤饼经干燥得到产物(5)

NHCOOHCH2Cl2SOCl2DMF回流NHCOCl（5）

3. 吲哚-3-甲酰基硫脲的合成

在50ml圆底烧瓶中加入0.86g(4.596mmol)吲哚-2-甲酰氯，20mlCH2Cl2,硫氰酸铵0.342g，两滴PEG-400。在室温下搅拌反应5h,然后加入1g苯甲酰肼，继续反应2h,加入适量的水溶解过量的无机盐。过滤收集沉淀，用乙醇重结晶，干燥得白色固体（6）

NHCOCl（5）NH4SCNCH2Cl2室温NHCSCNONHCSCNO+CONHNH2室 温NHNHNHHNOOS(6)

[1] 林奇，生物活性化合物的合成、活性及其超分子晶体结构研究，硕士学位论文，西北师范大学，兰州，2005

[2] Chen , Y.2R. ; Wang , H.2L. ; Zhou , J . Chem. J . Chin.Univ. 1995 , 16 (8) ,

1229(in Chinese) .(陈茹玉, 王惠林, 周嘉, 高等学校化学学报, 1995 , 16

(8) ,1229. )

[3] Jirman , J . CS 245088 1987 [ Chem. Abstr. 1987 , 110 ,7876p ] .

[4] Jurasek , A. ; Safar , P. ; Zvak , V. Chem. Pap. 1987 , 41 (5) ,693.

[5] Beilsteins，Handbuck der Organischen Chemie，1934，12：401

[6] T Akira，K．Hirai，K．Mastsui，Bull Chem．Sac．Jpn.1963，36：1214

[7] Douglass l B，Dains F B．Some Derivatives of BenZoyl and Furoyl

Isothiocyanates and Use in Synthesizing Heterocyclic Compounds，J.Am.Chem．Soc．1934，56：719～721

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硫脲的合成工艺

硫脲的合成工艺

硫脲的合成工艺

简介

硫脲是一种重要的有机化学品，广泛应用于农药、染料、医药等领域。本文将介绍硫脲的合成工艺，并详细探讨其合成原理、反应条件和工艺优化等内容。

合成原理

硫脲的合成主要通过硫氰酸和胺类化合物反应得到。具体反应方程式如下：

1. 硫氰酸与胺发生亲核加成反应，生成硫脲中间体。

2. 中间体通过消除反应，得到最终产物硫脲。

反应条件

反应物选择

在硫脲的合成过程中，硫氰酸和胺是最重要的反应物。常用的硫氰酸有氯代硫氰酸、氰化氢二乙酯等。胺类化合物可选用乙醇胺、乙二胺等。

摩尔比选择

在设计反应条件时，需要考虑硫氰酸和胺的摩尔比，以保证反应能够顺利进行。一般情况下，硫氰酸与胺的摩尔比为1:2比较合适。

温度和反应时间

反应的温度和时间也是影响反应结果的关键因素。通常情况下，反应温度控制在70-85℃，反应时间为6-8小时。 工艺优化

催化剂的选择

为了提高反应的速率和产率，可以引入催化剂。常用的催化剂有氢氧化钠、四乙基铵溴等。催化剂的加入量应根据具体反应条件进行优化。

溶剂的选择

在合成硫脲的工艺中，溶剂的选择也非常重要。一方面，溶剂应具有良好的溶解性，以促进反应的进行；另一方面，溶剂还应具有较低的沸点，以便于后续的分离操作。常用的溶剂有乙醇、甲醇等。

工艺条件的优化

除了催化剂和溶剂的选择外，还可以通过调整温度、反应时间等因素来优化工艺条件。通过实验设计和数据分析，找到最佳的反应条件，可以提高反应的产率和选择性。

实际应用

硫脲具有广泛的应用价值。以下是一些典型的应用领域：

1. 农药：硫脲化合物具有良好的杀虫和除草活性，被广泛用于农田的害虫防治和杂草清除。

2. 染料：硫脲染料具有较强的亲水性和亲棉性，广泛应用于纺织品的染色领域。

3. 医药：硫脲化合物具有抗菌、抗病毒等活性，可用于制备抗生素和抗病毒药物。

结论

综上所述，硫脲的合成工艺涉及反应原理、反应条件和工艺优化等方面。通过选择合适的反应物、优化反应条件和引入催化剂，可以提高硫脲的合成效率和产率。硫脲在农药、染料和医药等领域具有广泛的应用前景，对于推动相关产业的发展具有重要意义。

《药物化学》——消化系统药物 (知识点梳理与总结、思维导图)(供本科期末考和349药学综合考研)

《药物化学》——消化系统药物 (知识点梳理与总结、思维导图)(供本科期末考和349药学综合考研)

7，消化系统药物一，抗溃疡药分类H2受体拮抗剂

尼扎替丁：法莫替丁噻唑母核+雷尼替丁2取代基与侧链 硫替丁：法莫替丁噻唑母核与2取代基+西咪替丁侧链

咪唑类西咪替丁第一代呋喃类雷尼替丁第二代噻唑类法莫替丁第三代哌啶甲苯醚类质子泵抑制剂不可逆性质子泵抑制剂（胞内胞浆侧）奥美拉唑，雷贝拉唑可逆性质子泵抑制剂（细胞膜外侧）瑞普拉生，沃诺拉赞构效关系H2受体拮抗剂构效关系

碱性或碱性基团取代的芳杂环——与受体阴离子部位结合 中间连接链 含氮平面极性基团——

氢键与受体结合质子泵抑制剂构效关系

苯并咪唑环+吡啶环+

甲基亚磺酰基重点药物西咪替丁弱碱性，甲醇、稀盐酸中易溶解

药物设计过程：组胺保留咪唑环，改侧链⇨改变咪唑环侧链柔性，增加侧链长度⇨使用甲基硫脲基⇨【1，4】互变异构体为活性形式，次甲基变成电负性大的硫原子，咪唑5位引入供电子甲基⇨甲硫米特毒性来自硫脲基，电子等排体胍基替换并在胍基亚氨基氮引入吸电子氰基降低碱性⇨

西咪替丁过量稀盐酸中氰基缓慢水解⇨氨甲酰胍鉴别+铜离子⇨蓝灰色沉淀（与一般胍类鉴别）含硫化合物鉴别：灼热⇨硫化氢气体⇨醋酸铅试纸变黑代谢⇨硫氧化物，少量咪唑环甲基羟化物应用：复发高，需维持治疗十二指肠溃疡，胃溃疡，上消化道出血［ADR较多,有抗雄激素样作用］盐酸雷尼替丁

白色至浅黄结晶粉末，有异臭，味微苦带涩。易溶于水和甲醇，易潮解颜色加深西咪替丁为基础设计的二代H2拮抗剂呋喃环替代咪唑环⇨为了保持碱性，呋喃环引入二甲基氨基亚甲基⇨硝基甲叉基替代氰基亚氨基硫化物鉴别反应：灼热后变H2S气体，湿润醋酸铅试纸变黑大部分原型代谢，少量N—氧化物，S—氧化物，N—去甲基雷尼替丁应用：治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，反流性食管炎，卓艾综合征（作用强，时间长。副作用小，无抗雄激素作用）枸橼酸铋雷尼替丁——抗胃酸分泌，抗幽门螺杆菌，保护胃粘膜奥美拉唑弱酸碱两性，水中不稳定S原子上存在光学异构，S（—）型称为埃索美拉唑或左旋奥美拉唑前药，聚集于胃壁细胞酸性环境，氢离子作用下活化Smiles重排⇨螺环中间体⇨次磺酸，次磺酰胺两种活性形式（两者极性大，有利于胃壁发挥作用）

fisher吲哚合成法

fisher吲哚合成法

- 1 - fisher吲哚合成法

摘要：本文讨论了Fisher吲哚合成法，这是一种有效合成药物的重要方法。首先，简要介绍了Fisher吲哚合成法及其主要原理，然后着重讨论了它在分子化学中的重要性，特别是它在便捷方法合成有效化合物方面的应用。最后，对今后改进该方法、提高其合成效率以及合成新的有效药物的可能性进行了展望。

Fisher吲哚合成法是化学家Fisher在20世纪50年代发明的一种重要的有机化学合成方法。该方法是将一种有机物质（如芳香族烃）通过烷基化反应与吲哚（indole）结合在一起来生成新的有机物质，并且它没有任何副产物。实际上，Fisher吲哚合成法主要是由碱钝性催化剂（如碱酸盐或铵）和受体组成的一类复杂反应，它通过特定反应条件使原料和受体完全结合以生成新的有机物质。

Fisher吲哚合成法在分子化学领域具有重要意义，因为它是一种高效、有效的合成药物的方法。它使有效药物的制备更加简便、迅速。例如，它可以用于合成抗癌药物、抗病毒药物、抗生素、抗酸性药物和其他有效药物。通过Fisher吲哚合成法，化学家可以高效地合成有效药物，而不用担心副反应和污染环境。

Fisher吲哚合成法在合成有效化合物方面有着重要的应用价值。例如，它能够有效地合成一些难以从天然产物中提取的化合物，这些化合物有可能在药理、毒理、免疫学和肿瘤等方面具有重要的作用。另外，Fisher吲哚合成法也可以用于根据选择性反应合成一些重要的固体酸、碱性固体，以及其他重要的有机物质。 - 2 - 尽管Fisher吲哚合成法在制备和开发有效药物方面有着广泛的应用，但是仍有许多改进空间。例如，可以通过改变反应条件，改善现有方法的有效性和合成效率。此外，还可以进一步研究利用Fisher吲哚合成法开发新的有效药物，以满足人们不断增长的健康需求。

综上所述，Fisher吲哚合成法是一种重要的有机化学合成法，它为有效药物的研发提供了重要的便捷方式。未来有充分的理由认为，利用Fisher吲哚合成法改进和完善现有方法，以及合成新的有效药物，将给人类带来更多更有效的健康解决方案。

生成硫脲的反应式

生成硫脲的反应式

- 1 - 生成硫脲的反应式

生成硫脲的反应式，也称为硫脲化反应，是一种常见的单步催化反应，它是生物合成硫脲所必不可少的催化反应。硫脲是一类特殊类别的重要有机物质，它们在现代化药物中扮演着重要的角色。因此，非常重要的是掌握硫脲的合成方法，特别是硫脲的反应式。

一种常见的硫脲化反应可以用如下反应式表示：

R-N=C=S + H2 R-NH2 + CS2

在这里，R-N=C=S指的是由R基团和N=C=S组成的一种亚硫酸盐类物质，而R-NH2指的是由R基团和NH2两部分组成的胺类物质。

硫脲化反应可以被用来合成很多种类的硫脲，其中包括安替比林、甲硫脲和米替比林等，其中安替比林（N，N-二甲基-N-碘丙烯酰胺）是一种有害的有机污染物，它可以有毒地中和自然界中的氧化还原反应，对环境造成不良影响。安替比林的合成方法有很多，但是根据反应式R-N=C=S + H2 R-NH2 + CS2，可以得知它也可以通过硫脲化反应的方法来合成，具体的反应式可以表示为：

COCl2 + NH3 + KHSO4 N,N-二甲基-N-碘丙烯酰胺 + KCl + H2O

以上反应式中，COCl2是一种过氯化物，NH3是氨，KHSO4是硫酸钾，KCl是氯化钾，H2O是水。在反应中，首先会发生过氯化物与氨的反应，形成一种硫脲衍生物，随后当加入硫酸钾或其他类似的离子时，会发生反应，生成硫脲。

另外，米替比林（N，N-二甲基-N-甲基苯胺）是一种非常有用的有机物，它可以被用来制备荧光染料，这种染料可以用来检测可用于 - 2 - 医学检测和生物检测的重要生物物质。米替比林的合成可以通过硫脲反应完成，具体反应式可以表示为：

C6H5CH2Cl + NH2CH2NH2 + KHSO4 N,N-二甲基-N-甲基苯胺 + KCl

+ H2O

以上反应式中，C6H5CH2Cl是一种氯代苯烷，NH2CH2NH2是一种胺，KHSO4是硫酸钾，KCl是氯化钾，H2O是水。在反应中，氯代苯烷与胺发生反应，形成亚硫酸盐衍生物，然后，当加入硫酸钾或其他类似的离子时，会发生硫脲化反应，生成米替比林。