中国药典测定药物中残留溶剂的方法

第52卷第9期 辽 宁 化 工 Vol.52，No. 9 2023年9月 Liaoning Chemical Industry September，2023收稿日期： 2022-08-30GC 法测定托伐普坦起始物料中3种有机溶剂残留周旭，兰公剑，廖娟（南京正大天晴制药有限公司，江苏 南京 210046）摘 要：建立了以毛细管气相色谱法测定托伐普坦起始物料中残留溶剂的方法。

采用Agilent DB-WAX （60 m×0.32 mm ，0.5 μm ）毛细管柱，载气为氮气，采用氢火焰离子化检测器（FID ）。

结果表明：3种溶剂分离效果良好；在限度浓度10%～200%范围内线性关系良好，r ≥0.999；回收率均值分别为105.3%、106.0%、105.2%，RSD 均小于10.0%（n =9）。

该方法准确可靠，可用于托伐普坦起始物料残留溶剂的测定。

关 键 词：托伐普坦起始物料；毛细管气相色谱法；质量控制；残留溶剂中图分类号：O657.7 文献标识码： A 文章编号： 1004-0935（2023）09-1396-03托伐普坦片，商品名为苏麦卡，是由日本大冢制药株式会社研发的血管升压素V2受体拮抗剂药物[1-2]。

托伐普坦片在临床上用于治疗正常容量或高容量低钠血症，特别适用于心衰合并低钠血症水肿的患者[3-5]。

由于其为全球首个血管加压素受体拮抗剂药物，且为口服，不良反应轻，应用前景广阔[6-8]。

在托伐普坦合成过程中，苯并七元环的构建是一个难点[9-11]，参考人用药品注册技术国际协调会议（ICH ）Q7与Q11的相关要求，选择7-氯-1,2,3, 4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮作为托伐普坦的起始物料之一。

其合成过程使用了吡啶、N ,N -二甲基甲酰胺（DMF ）和醋酸，可能残留至托伐普坦原料药中。

因此在起始物料中对上述残留溶剂进行控制，有助于提高原料药的质量和药品安全。

根据中国药典通则要求，建立了该起始物料残留溶剂的分析方法。

包装材料溶剂残留量测定法国家食品药品监督管理局国家药品包装容器(材料)方法标准(试行) YBB00312004 包装材料溶剂残留量测定法Baozhuangcailiao Rongji Canliuliang Cedingfa The test method for residue of solvent in Packaging Materials本法适用于药品包装材料中残留溶剂的测定。

本法以气一固平衡为基础，取一面积的试样置于密封容器内，在一定的湿度和时间条件下，试样中残留的有机溶剂受热挥发，达到平衡后，取定量顶空气气体注入色谱仪中分析，以保留时间定性，峰面积(或峰高)定量。

结果以mg/m2表示。

色谱条件与系统适用性试验色谱柱可选用能满足待测溶剂分离要求的填充色谱柱或毛细管色谱柱。

填充色谱柱：一般用聚乙二醇PEG-20M。

理论板数：不得低于1000。

毛细管色谱柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间要吧互代使用。

理论板数：不得低于5000。

1、非极性色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷。

2、极性色谱柱：聚乙二醇PEG-20M。

3、中极性色谱柱：6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷。

4、弱极性色谱柱：5%苯基-95%甲基聚硅氧烷。

一般选用：色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷0.53mm乘以1.2µm乘以30m检测器：氢火焰离子检测器测定条件(供参考)：柱温70℃，汽化温度180℃，检测温度190℃。

分流比：5：1 氮气5ml/min，氢气40 ml/min，空气450 ml/min 分离度：大于1.5 可分离乙醇、异丙醇、要酮、乙酸乙酯、甲苯、乙酸丁酯、二甲苯。

供试品的制备按内表面积3~5cm2/ml，的比例取样，按产品项下规定制备供试品，置于适宜体积的玻璃容器内，密闭。

对照品的制备1、微量进样器取适量待测有机溶剂，注入已密封的适当体积的玻璃容器内(容器内装有3颗玻璃珠)。

根据待测有机溶剂的密度和体积，计算有机溶剂的量。

原料药溶剂残留分析方法验证
1.专属性：a、保留时间和相对保留时间，同一次检验误差可接受范围为±2%（具体怎么做呢？）b、分离度（这个药典上有说明）
2.精密度（是否取6份对照品依次进样，看被测残留溶剂色谱峰RSD＜10%？系统精密度，方法精密度各应怎么做？中间精密度：不同仪器、不同操作人员、不同时间，应该取几台仪器，几个操作人员，几个不同时间做？）
3.检测线
4.定量限（3、4两项中不同浓度梯度的样品，每个浓度需要配几分平行样品测？）
5.线性（应满足哪些数据要求？）
6.线性范围（5、6有什么不同？线性范围需要做几个点，一般范围取残留限量的多少范围内做？）
7.回收率（准确度）（取100%浓度，进六个平行样；或者取80%，100%，120%每个浓度各进3个平行样？哪种方案更好？）
8.耐用性（GC应具体做哪几个参数，参数变化范围在预定值的多大范围内做，结果在统计学上应满足何中要求）
1.专属性：可以用空白与样品的合样，不必用保留时间
2.精密度：总样品检样量多余3个，够算RSD值就可以了
3.检测限：可以用信噪比3：1的浓度作为检测限
4.定量限：不用做。

5.线性：至少5个，满足你的检测时上限和下限就行
6.现行范围：满足回收率合格，且适用
7.回收率：选80%，100%，120%为好
8.耐用性：改变检测器温度，分流比，柱温，样品存放时间及温度等。

杂质：残留溶剂的指导原则1 ．介绍本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。

药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。

在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。

纯度和溶解度。

因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。

本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。

出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。

制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1 ），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。

一些溶剂毒性不太大（第二类，表2 ）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。

使用低毒溶剂（第三类，表3 ）较为理想。

附录1 中列出了指导原则中的全部溶剂。

表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。

第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。

新的安全性资料的获得而调整。

含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A 新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B 新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。

2. 指导原则的范围指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。

应进行残留溶剂的检验。

也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。

虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。

如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。

药品中有机溶剂残留量及其测定天津药学2001年6月第13卷第3期3讨论本文所收集的9项研究已证实氟西汀对强迫症有显着疗效.与氯米帕明比较没有显着性差异.本研究则是运用Mete分析方法进一步综台和加强了上述论文的观点,更进一步证实飘西汀对强迫症疗效确切,与目前被认可的氯米帕明没有较大的差异,差异的效应也比较小在1O种不良反应的比较中,氟西汀组出现失眠和恶心的机率为氯米帕明的4倍上,2组差异显着.而氯米帕明组的排尿困难,便秘,锥外反应,口干及其他不良反应明显多于氟西汀组,病因分析也提示,它们是飘西汀的几倍乃至几十倍导致这种差异的原因可能与药物结构特征和剂量有关.在临床使用上,可根据氟西汀与氯米帕明的不同特点,针对病人的体质恰当地选择以减少其不良反应和联用其它药物.参考文献1向虎.杜悔英,邦崇芬,等国产氟西打治疗强迫症的对照研究临床精神医学杂志.1997,7(1):342苏中华,王健一韩鹏,等.氟西汀治疗强迫症的双盲对照研究临床精神医学杂志,1997,7(1):363王健,王希凤,张吉营,等.氟西汀与氯米帕明治疗强迫症的双盲对照研究中国神经精神疾病杂志,1997,23(4):2344陈挂兵,蔡则环盐醴氟西汀治疗强迫症临来开放性对照研究.中原精神医学学刊,1998,4(4):2165刘绍梅,孙良是.氟西汀与氯米帕明治疗强迫症对照研究上海精神医学,1998,新10(3):1736王树阳,牛倥鸿,张英杰,等.奥西汀与氯丙眯嘛治疗强迫症的对照研究.实用精神医学,1999.6(2):887胡华,张安t张永芳,等.氯丙咪嚷及氟西汀治疗强迫症疗效与5一羟色胺吉量的动态观察,中国神经精神疾病杂志,19g9.25(2)658崔承英,各广臣t泰金兰,等氟西汀与氯丙咪啼治疗强迫症的对照研究.四川精神卫生,2000,13(1);529王健军氟酉订与氯米帕明治疗强迫症的对照研究医药导报, 2000,19f4):32610盘卫东数理精神医学(三)Meta分析lI精神医学,1996,9(】)62(收稿日期2061041) ComparativeStudyollFluxetineandClomiprBmineinTreatmentof ObsessiveCompulsiveDisorder:Mela—analysisTangGanyi.FanHede(ShenzhenLiuhunHospltal,Shenzhen 5180021;WenYuguan(GuangzhouMenlalHospital,Guangzhou 510370);DuZeguangfShenzhenKangningHospitalShenzhen51SO01)ABSTRACIObjectire:Tostudythedifferenceso1f[uoxetine(Flu) andclomipramine(CIo)intherapeuticeffectsandsideeffectsMeth ads?Meta—ana[ysiswascarriedfor9pubtishedpapersoncompara—tirestudyofFluandClo,Results:ThesignificantdifferenceofFlu groupirtpre—andpost—tre&tmeratwasfound(Z1—2964,P< 0?O1),anditstherapenficeffectsize…(dl=5.73)?in dicatingthe therapeuticeffectwasgreat.NodifferencewasfoundbetweenStoup FluandCloaftertreatmefit(Z2=123,P<0.n5),anddifferenceef—fieacpwasnotsignificant(d2—0.2j)Theincidenceofinsomniaand nauseationingroupFlu~-presignKican[pdifferentfromStoupClo (x2=14.58,P<0吼?x2=1232,P<O01),anditseffectsizewas verygreat(d=O.86,d=0.790),theiroddratic(OR1~-ereB.41and4.26,respectivelyTheothersideeffects~-ereloweringroupFlu thanthatingroupClo(x2=18.1O～7313,P<OO1)Theeffectsize ofothersideeffectsingroupClom1.0l～373withhighlevel ConclusionsTherea托differencesbetweenFluandCloinsideef.1eers,buthotintherapeuticeffectsKEYWORDSfluoxetine,c[omipramine,obsessivecompu[swediaor der,Meta,——ana[ysh药品中有机溶剂残留量及其测定王卫(天津市药品检验所天津300070)中图分类号:R9271文献标识码:A文章鳙号:1006—5687(20,31)03—0026--,35药品中的残留溶剂是指在原料药或赋形剂的生产中,以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物,他们在工艺中不能完全除尽.由于残留溶剂没有疗效,故所有残留溶剂均应尽可能除去,以符台产品规范.GMP或其他基本的质量要求.近年来,药品中残存有机溶剂的毒性和致癌作用日益引起各方面的关注.为了保护患者免受药品中残留有机溶剂的伤害,对药品在生产过程中引八的有机溶剂残留量需进行测定1ICH中关于有机藩剂残冒■的规定ICH(TnternatlonalConferenceonHarmonizarionofY echnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticals forHumanUse:人用药品注册技术规范国际协调会)是由日美欧三方的管理当局(MHW,厚生省,FDA,CPMP)以及制药团体(JPMA:日本制药协会,PHRMA,EFPIA)其6个单位组成的.目的是为将最新研制出的新药尽快应用于全球的医疗临床机构,消除由于各国间药品注册技术规范不同而形成的贸易壁垒ICH为了协调统一各国对药品残留溶剂的限量,从l994年起就开始着手编撰关于有机溶剂残留量的指导原则,日.美,欧盟三方组织了多次会议,目前已进入具体实施阶段.根据残留有机溶剂对人体可能造成危害的程度,ICH关于有机溶剂残留量的指导原则将有机溶剂分为3类第1类:避免使用的溶剂——对人体有致癌性,或有较大致癌嫌疑及对环境造成危害的溶剂=这类溶剂共有5种.由于它们不可接受的毒性,应当避免在原料药,辅料以及制剂的生天津药学2001年6月第l3卷第3期产过程中使用.然而为了生产一种有特殊疗效的药品,不可避免要使用这类溶剂时.除非经过其他论证.其用量应限制在表1所示的范围内表1药品中残留的第一类溶耕第2类:限制使用的溶剂一一可能引起神经中毒或畸变等不可逆毒性,或怀疑具有其他严重的但可逆的毒性.因其固有的毒性.应限制使用.共26种(见表2).为限制药品中残留溶剂的水平并避免与其他术语相混淆.在ICH美于有机溶剂残留量的指导原则中,采用了一个新的术语”允许每日暴露量(permitteddabexposure.PDF)计算公式为:PDF—N()EL(最合适的动物试验中的最大安全量)/F1×F2xF3×F4×F5在公式中假定人的体重为50.修正因子F1～F5是用束将动物试验的数据适用于人的固于.表2药品中残留的第2类溶剂上袁中.有机溶剂在药品中的限量,有两种方法计算.其中方法1是:原料,辅料或制剂中残留溶剂的浓度限量.以百万分之几(10)来表示,计算公式为:浓度(10一)一l000xPDE/剂量此公式计算药品假设的剂量为10g/日.其中PDErag/日计.剂量以g/日计.日剂量不超过10g时.不需再计算日剂量超过10g时,应考虑采用方法2计算,即不需要考虑药品中每种成分都要符台方法1中给的限量值.而是将药品各组分中存在的某些残留溶剂的量相加,每日所接受的该残留溶剂的总量应低于PDE的量.第三类:具有低毒性的溶剂～这类溶剂包括人们认为在药物中一般量存在肘对人体无害的溶剂,但该类溶剂中许多尚未进行长期毒性或致癌研究急性毒性或短期毒性试验表明.这类溶剂几乎无毒,无遗传毒性.每日允许暴露量为50mg/日(按方法1计算,为5000×10或0.5)或更高些.它们包括:乙酸,丙酮,苯甲醚,l一丁醇,2一丁醇,乙酸乙脂,甲基特丁基醚.异丙苯,二甲基亚砜,乙醇,乙醚,甲酸乙酯,甲酸,庚烷,乙酸异丁酯,乙胺异丁酯,乙酸甲酯,3一甲基l丁醇,甲基乙基酮,甲基异丁基酮,2一甲基一l,丙醇,戊烷,l一度醇, l一丙醇,2丙醇.乙酸丙酯及四氢呋喃,共28种.除了上述3类残留溶剂外.ICH在关于有机溶剂残留量的指导原则中,还提到了第4类溶剂,这类溶剂还没有适当的毒性数据来得出其PDE值.需要生产厂家提供使用这类溶剂的安全数据.原辅料及制剂中的残留溶剂均包括在这一指导原则的范围内,但不包括尚在临床研究阶段的新药及已上市的药品指导原则适用于所有剂型及给药途径.在某些情况下如短期(<30天)服用或局部给药:允许残留溶剂的限量略高,但必须提出使用该限量的正当理由.而且要具体问题具体处理.ICH建议使用一些低毒性的溶剂并对某些残留溶剂提出可接受毒性水平保证用药安全.对原辅料以及制剂生产中所用的大多数有机溶剂的安全指数作出了评价,并提出了限量和分析方法.2各国药典中收裁有机溶剂残留■检童的情况药品中残留溶剂检查常用的方法是气相色谱法中国药典l995年版,英国药典1998年版(BP1998)咀及美国药典第23版(USPXXIII,1995),分别开始在附录中收载了有机溶剂残留量检’日本药局方截止到第19版尚未收载有机溶剂残留量检查.2-1在中国药典2000年版附录的有机溶剂残留量项下.28天津药学2001年6月第l3卷第3期对某些溶剂的残留量限度,按照ICH的标准进行了修订(见表3).目前,中国药典要求必须控制的玻留有机溶剂包括苯,氯仿,二氧六环,二氯甲烷,吡畦,甲苯及环氧乙烷如生产过程中涉及其他需要检查的有害有机溶剂,则应在各品种项下另作规定.有机溶剂残留量的测定方法为气相色谱法,氢火焰离子化检测器(FID)采用填充柱,以二乙烯苯一己基乙烯苯型高分子多孔小球(0,25～018mm)为固定相.进样方式为溶液直接进样或顶空进样.以内标法测定时,内标物与待测物的2个色谱峰的分离度应大于1.5,每个标准溶被进样5 次,所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准差应不大于5{若以外标法测定时,所得待测物峰面积的相对标准差不大于10裹3中国药典1995年版与中国药典2000年版有机溶剂残叠■项下收藏溶剂的隈魔比较()22D)≤15.2.3美国药典第24板中有机挥发性杂质(ChemicalTests 467,OrganicV olatileImpurities)项下收载了5种必须控制的有机溶剂:苯,氯仿,1,4-二氧六环,二氯甲烷和三氯乙烯采用气相色谱法测定,氢火焰离子化检测器(FID),毛细管柱,进样方式为溶液直接进样或顶空进样.按外标法进行计算,各成分峰的分离度应≥1,连续进样时.各成分色谱峰面积的相对标准差(RSD)≤15.2.4各国药典中收载有机溶剂残留量检查的比较(表4).裹4各国药典中收藏有机溶剂残冒■检查的比较中国药典2000年版,USPXXI’~及BPZO00中,对有机溶剂残留量的限量均与ICH一致.与BP1998收载的7种残留有机溶剂相比,BP2000中收载了TcH中规定的第1,2,3类溶剂3残留溶剂检聋的分析方法验证有机溶剂豉留量的测定.应属于杂质的定量测定根据中国药典2000年版附录XIXA”药品质量标准分析方法验证”中的要求,在有机溶剂残留量测定的方法学研究过程中,应对杂质测定的准确度,重复性,专署性,定量限,线性,范围和耐用性进行考察.4有机溶剂残留量的测定在苟糟分析中的应用目前t随着科学技术的进步,国内外陆续有大量的新药上市.为保证用药安全,各国对新药在研究过程中的质量控制均有严格的规定,其中规定药物原料或制剂中有机溶剂残留量必须进行检查国内关于有机溶剂残留量分析的报道日益增多,多采用气相色谱法畏『定有机溶剂残留量,按进样方式的不同,可分为溶液直接进样法及顶空进样法}按所使用色谱柱的类型,可分为填充柱测定及石英毛细管柱测定4?l溶液直接进样为通常采用的方法,适用于受热不易分解的样品.此{去的绝对进样量大,对于测定残留量的有机溶剂,天津药学2001年6月第13卷第3期29可弥补检测器灵敏度的不足,操作简便易行.另一方面,由于进样量太,使得溶剂峰响应很大(除水,氧仿等以外),增加了分析时间一般应采取程序升温的方法,将溶剂快速除去42嘎空进样法一般用于测定低沸点(沸点在i00C以下)的残留溶剂,其优点是可以使其气化后进样,气化的残留有机溶剂的浓度与溶液中相比有很太增加.进样室在较低温度下操作,可避免组分分解顶空进样可相对地减少用于溶解样品的沸点较高的溶剂(如二甲亚砜,二甲基甲酰胺)的进样量,缩短分析时间.但对溶剂的纯度要求较高,尤其不能含有低沸点的杂质,否则会严重干扰测定.顶空进样可减少样品本身可能对色谱系统带来的干扰或严重圬染.采用自动的顶空进样器进样.内标法计算,样品的重现性较好目前,采用嘎空进样法测定有机溶剂残留量的报道日渐增多沙棘油是从沙棘(HippophaerhamnoidesL.)果实或种子中经正已烷提取得到的植物油,其中混有很多不易挥发的植物油.为了测定残留的正已烷,同时避免了色谱柱的污染. 高海等建立了顶空进样法测定沙棘油中正已烷的含量,色谱柱采用Chromasorb担体,以0.25TCP为固定液,方法的回收率为100.2,正已烷的浓度在0.04～O.2mg/ml范围内线性关系良好,最低检出限为1蒋文强等采用嘎空进样法测定了佐匹克隆中异丙醚的残留量,采用外标法,最低捡出限为0.16,g,方法重现性好,适用于药厂生产中的质量控制.高立勤等川采用GDX一401柱,以二甲基亚砜为溶剂,测定了辛伐他汀中残留溶剂甲苯和环已烷的含量,方法的线性和回收率良好.另据报道,窦爱兰”等采用顶空进样法测定了甲硝唑原料中环氧乙烷的残留量.王伟Ⅲ等采用顶空进样法测定了伊索拉啶中乙醇的残留量.胡连生等采用顶空气相色谱法测定了子仁霜中丙酮的残留量.扬绍英等t采用顶空进样法测定了心痛停片中二氧甲烷残留量.4.3填充柱包括玻璃柱及不错钢柱.填充柱的成本低,不易损坏.但柱教低.一般理论扳数在1×10.左右.采用填充柱测定有机溶剂残留量是较常用的方法.莫匹罗星(mopiroxin).又名假单孢菌酸A,是由荧光假单孢菌发酵而获得.在其精制工艺中需使用多种有机溶剂,为控制成品中的有机溶弃吐残留量,袁文玮等tto:建立了采用填充柱同时测定莫匹罗星中5种有机溶剂残留量的气相色谱方法.以甲氧基乙醇为溶剂,色谱柱为20PEG一20M,各组分均有良好的线性及回收率.头孢哌酮为广谱抗生素,目前生产工艺上多采用有机溶剂结晶法生产,为保证用药安全,降低毒副作用,韩国玲等”采用GDX一102柱,建立了头抱哌酮针剂中残留溶剂异丙醇的测定方法,用无水乙醇提取样品.以正丙醇为内标,异丙醇的浓度在3.I9×10～1.28×10～g/ml范围内.线性关系良好,r一0.9998,方法的回收率为94.4=另据报道,王卫等-采用GDX一4Ol柱测定了西沙必利中残留甲醇的含量,以二甲基甲酰胺为溶剂.线性范围是19.9～3187~g/ml回归方程:y5383×10+7.542×10一,r09998.方法简单,实用,结果准确.狱平平l_采用GDX一102柱测定盐酸氟丁打中异丙醇残留量,以水为溶剂,叔丁醇为内标,异丙醇在12～300 g范围内线性关系良好,回收率为102.0霍秀敏等划采用GDX-4Ol柱.以二甲基亚砜为溶剂,测定了卡维地蓿中甲醇,异丙醇及甲苯的含量,方法的城性及回收率良好,44石英毛细管柱的柱效很高,理论板教一般在I×10左右.但成本也较高,易损坏.鉴于毛细管柱优良的分离效能,因此在有机溶剂残留量的分析中有着不可替代的优势.王卫采用毛细管柱测定了盐酸多尼倍齐中醋酸乙酯和甲苯的含量,以水为溶剂,甲基异丁酮为内标,以lOO二甲基聚硅氧烷为固定相一柱温95C.实现了各组分的基线分离,乙酸乙酯在lo～100~g/m|浓度范围内,甲苯在I.78～I78~g/m]浓度范围内绒性关系良好,方法的回收率均为IO1.j绦新元等采用毛细管柱测定了吡喹酮中的乙醇,丙酮,二氧甲烷,醋酸乙酯和苯共5种有机溶剂残留量.以NN二甲基乙酰睦为溶剂,采用CP—Si]5CB石英毛细管柱.方法的线性及回收率良好.5部分药物中有机溶剂残留■的定(见裹5)襄5部分药物中有机溶剂残留■的谢定天津药学2001年6月第13卷第3期6小结5I1CH中规定的3类溶剂并非详尽无遗+其他可能使月I的溶剂还有待日后补充列八.第1,2类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着获得新的安全性资料而调整.原科或制剂中仅存在低毒性的第3类藩剂也可采用测定干燥失重的方法控制(例如规定该品种的干燥失重<05)62在中国药典2000年版附录中有机溶剂硅留量项下还未收载毛细管柱测定方法,如采用石英毛细管柱测定有机溶剂残留量+其色谱分辨率会明显优于填充柱.英国药典2000年版中,残留溶剂项下采用石英毛细管柱及2个色谱系统.已可将多达2O种有机溶剂进行有效分离.在中国药典2000年版修订时应考虑在附录的有机溶剂残留量项下增加采用毛细管柱测定方法.63因所测定的为溶剂在药品中的残留量.浓度均为10级.故要求测定仪器具有很高的灵敏度,在此灵敏度下对用于溶解样品所使用的溶剂.也提出很高的纯度要求.国产的分析纯(A.R)或优级纯(GR)试剂.在用于测定有机溶剂残留量时.均有不同程度的杂质干扰现在国内尚无专用于气相色谱测定有机溶剂残留量的溶剂.希望国内试剂生产厂家,能提供用于测定有机溶剂残留量的气相色谱专用的高纯度试剂6.4原料或制剂中的有机溶剂残留量+多使用气相色谱法及FID检测器测定,因仪器的灵敏度所限,对于ICH规定的毒性大限度低的第1类溶剂(如苯≤2×10)很难达到准确定量.氯化物的毒性一般都较大,在第1类溶剂中除苯以外均为氯化物.其所允许使用的限量也较低,又由于氯化物的FID检测器上的响应也低,因此用FID检测器来测定氯化nisation1997.Jul 16～18,BrusselsStep4draftpage24中国药典1995年版.附录ⅧP.有机溶剂残留量测定法英国药典1998版(BP1998f.AppendixYII,ResidualSolvems美国药典第23版(USPXXlll,1995)ChemicalTests467~rganieV oLatiLelmpurites中国药典2000年版.附录ⅧP有机溶剂残留量测定法英国药典2000版(BP2000AppendicesⅧIResidua【Solvents美国药典第24版(USPXXIII,1998)ChemicalTests467,”OrganicV otadtelmpurkes高海.孙文基静态顶空进样法测定沙棘油中溶剂残留量中草药.1992,03(5):243蒋文强.李迎秋佐匹克隆中溶剂残留量的气相色谱测定.中国医药工业杂志.1999.30(6):272高立勤.气相色谱法测定辛伐他汀中有机溶剂残留量现代药物分析论坛香港:世界医药出版杜.1999.12:168窦爱兰,郝丽晓.用顶空色谱法测定甲硝唑中环氧己烷的残留量.山西医科大学,1999,30(】):32王伟,韩光智.顶空法测定伊索拉啶中乙醇的残留量山东医药工业,1994.13(4):14扬绍英.陈志华气相色谱法检测药物中的残留溶剂天津药学.1996.8(4):71胡莲声,朱丹.用顶空气相色谱内标法测定子仁霜中藩剂残留量现代仪器.1999.(6):30袁文玮,王延明气相色谱法测定奠匹罗星中的几种硅留藩剂药物分析杂志.1995.1j(21:46郭国砖.姜春刚气相色谱法测定头孢娠酮粉针剂中溶煤残留量.中国药科大学.1998,29t2):112王卫.高立勤气相色谱法测定西沙必利中有机溶剂残留量天津药学,1999,11(3):55驮平平.气相色谱法分析盐酸氟丁订中异丙醇残留景药钎分析杂志,1995.15(增刊):154晷秀敏,王卫,袁文玮.等.气相色谱法测定卡维地祥}中有机藩剂残留量.2000中国药学会学术年会论文集(下册)王卫.气相色谱法测定盐酸多尼倍齐中有机溶剂残留量20bC中国药学会学术朵具有镇痛作用较强,持续时间较长,依赖性潜力较低的特点.不能替代阿片类毒品起戒毒作用:曲马朵1次用量≥100mg的剂量及多次给药时.不仅有常见的,也可能出现严重的不良反应.结论:曲马朵可用于缓解临床各种中度至敞重度疼痛.应加强管理,防止滥用美蕾词曲马朵临床应用药物不良反应中圈分类号:R97I文献标识码:A文章编号:1006—5687(2001)03—0030--03 34_0618g01234—67890l2。

书山有路勤为径；学海无涯苦作舟包装材料溶剂残留量测定法国家食品药品监督管理局国家药品包装容器(材料)方法标准(试行) YBB00312004 包装材料溶剂残留量测定法Baozhuangcailiao Rongji Canliuliang Cedingfa The test method for residue of solvent in Packaging Materials本法适用于药品包装材料中残留溶剂的测定。

本法以气一固平衡为基础，取一面积的试样置于密封容器内，在一定的湿度和时间条件下，试样中残留的有机溶剂受热挥发，达到平衡后，取定量顶空气气体注入色谱仪中分析，以保留时间定性，峰面积(或峰高)定量。

结果以mg/m2表示。

色谱条件与系统适用性试验色谱柱可选用能满足待测溶剂分离要求的填充色谱柱或毛细管色谱柱。

填充色谱柱：一般用聚乙二醇PEG-20M。

理论板数：不得低于1000。

毛细管色谱柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间要吧互代使用。

理论板数：不得低于5000。

1、非极性色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷。

2、极性色谱柱：聚乙二醇PEG-20M。

3、中极性色谱柱：6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷。

4、弱极性色谱柱：5%苯基-95%甲基聚硅氧烷。

一般选用：色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷0.53mm乘以1.2µm乘以30m检测器：氢火焰离子检测器测定条件(供参考)：柱温70℃，汽化温度180℃，检测温度190℃。

分流比：5：1 氮气5ml/min，氢气40 ml/min，空气450 ml/min 分离度：专注下一代成长，为了孩子。

中国药典2020溶出度测定法中国药典2020年版溶出度测定法中国药典2020年版正式发布，其中新增了溶出度测定法，这是中国药典正式将溶出度测定法纳入新版中的一个重要里程碑，为药品市场的发展提供了重要的技术支持。

溶出度测定法是一种测定药物物质的有效溶出量的测定方法，用于衡量药物物质溶解性能的评价。

它是一种非常常用的药物测试方法，可以帮助我们了解药物物质的溶解速度、溶解度以及溶解环境对其溶解度的影响，以及药物物质的溶出度和残留度之间的关系，从而对药物的安全性、有效性和可控性进行科学的评估。

溶出度测定法的原理是，将药物物质放入特定的溶剂，并在特定的条件下进行测定，从而测定药物物质的溶出度。

我们可以根据测定的结果，了解药物物质的溶解性、溶解度以及其溶解环境对其溶解度的影响等，以及药物物质的溶出度和残留度之间的关系。

溶出度测定法在药物测试中有着重要的作用。

它不仅可以帮助我们了解药物物质的溶解性、溶解度以及其溶解环境对其溶解度的影响，还可以帮助我们更好地掌握药物的溶出度和残留度之间的关系，从而确保药物的安全性、有效性和可控性。

此外，溶出度测定法还可以用于评估药物的溶出速度，从而了解药物的溶出状态和溶出量，从而有效控制药物的毒性和有效性。

在中国药典2020年版中，溶出度测定法的实施规范了溶出度测定法的科学仪器、实验方法和技术要求，为药品市场的发展提供了重要的技术支持。

在实际应用中，溶出度测定法的主要优势是简便、快速，可以快速准确地测定出药物的溶出度，可以用于药品的生产、检测和质量控制，有效控制药物的安全性和有效性。

总之，中国药典2020年版正式发布，新增溶出度测定法，这是中国药典正式将溶出度测定法纳入新版中的一个重要里程碑。

这为药品市场的发展提供了重要的技术支持，可以有效控制药物的安全性、有效性和可控性，从而更好地保障患者的健康安全。

467有机挥发性杂质残留溶剂限度在药典中，药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使用过或产生的有机挥发物。

残留溶剂在实际的生产工艺中未能完全去除。

在原料药或辅料合成过程中选择适当的溶剂可以提高产量，或用于测定物质特性，如结晶形态、纯度、可溶性等。

所以，溶剂有时候是合成过程中的关键因素。

本章讨论的溶剂并非辅料，也不是溶剂化物。

但是，药品中的溶剂必须要评价并证明符合要求。

由于残留溶剂没有任何医疗效果，因此应尽可能地去除，使达到原料和成品的规定标准，生产工艺规定以及其它的质量要求。

药品中的残留溶剂的含量不得高于规定的安全范围。

已知会产生严重毒性的溶剂（表1，第一类）在药品原料、辅料和成品的生产中必须避免使用，除非它们严格符合毒性安全评估。

毒性稍低的溶剂（表2，第二类）必须限制含量，从而保护病患免除可能的副作用。

理论上，毒性最低的溶剂（表3，第三类）在实际需要的时候可以使用。

本章讨论的溶剂在附录1中已全部列出。

但这些表格和附录并不全面。

当有关调整部门正式批准同意使用其它溶剂时，这些溶剂可能就要添入表格和目录。

如果已知药品生产或净化过程中存在残留溶剂，那么原料、辅料和成品中必须检测残留溶剂。

但仅需检测在药品生产或净化过程中使用或产生的残留溶剂。

生产厂家可能会选择检测药品成品，但药品各成分的残留溶剂限度都可能需要逐步计算。

若计算的结果低于或在本章规定的范围内，那药品成品就没有必要检测残留溶剂。

但是若计算的结果高于规定范围，那成品就必须检测残留溶剂以确定处方在配制过程是否将有关的溶剂范围降低到可接受的量。

药品生产过程中如果使用了残留溶剂，那成品也必须检测。

见附录2有关残留溶剂的附加资料。

残留溶剂按毒性评估的分类国际化学安全会用“每日容许摄取量”（TDI）来衡量毒性化学药品的接触极限，而世界卫生组织（WHO）与其它国家、国际卫生机构和研究所则使用“每日允许摄取量”（ADI）。

在药品领域中，为了避免同一物质有不同的ADI S，将“每日安全接触量”（PDE）统一规定为残留溶剂的允许摄取量。

探讨阿托伐他汀钙中间体中残留溶剂残留量的分析方法摘要：目的：探究阿托伐他汀钙中间体中残留溶剂残留量的分析方法。

方法：应用气相色谱法测定阿托伐他汀钙中间体中二氯甲烷和异丙醇的残留量，色谱柱选用DB-FFAP毛细管，柱长30mm，固定相选用硝基对苯二甲酸改性的聚乙二醇，以氮气作为载气，其流速设置为1.5mL/min，初始柱温设置为35℃，维持该温度6min后，再遵循20℃/min的程序进行升温处理，直到150℃，维持8.25min），进样口温度设置为200℃，检测器温度设置为250℃，分流比设置为30:1，进样量为1mL。

结果：二氯甲烷与异丙醇分离良好，线性系数均为0.9999，二氯甲烷的线性范围为2.05~45.2μg/mL，异丙醇的线性范围为42.26~253.56μg/mL；二氯甲烷定量限为2.05μg/mL，检测限为0.72μg/mL；异丙醇定量限为6.70μg/mL，检测限为2.68μg/mL；精密度、稳定性与重复性实验的RSD均不超过 2.89%。

结论：气相色谱法可用于阿托伐他汀钙中间体中残留溶剂残留量分析，操作便捷，检测灵敏度高，检测线性范围广，值得推广。

关键词：阿托伐他汀钙；中间体；残留溶剂前言：阿托伐他汀钙降脂效果显著，用药后不良反应少，为心脑血管类疾病常用药[1]。

在阿托伐他汀钙生产中，应用多种溶剂，中间体主环中可能残留二氯甲烷和异丙醇两种溶剂，残留溶剂的残留量过多，会增强用药的不良反应，出现更多毒副作用[2]。

就此，为提高药物生产质量，应严格控制残留溶剂，做好残留量检测工作。

目前常用气相色谱法测定药物残留溶剂的残留量，不同色谱条件检测效果不同，本文以本院阿托伐他汀钙为样本，开展如下分析：1资料与方法1.1 一般资料实验器材：Aglient气相色谱仪（型号：7890B，生产厂家：美国Aglient公司），配置FID检测器（型号：G1888，生产厂家：美国Aglient公司）实验试剂：二氯甲烷，异丙醇，均为色谱纯；阿托伐他汀钙中间体M4（批号：5313-180421,5313-180424,5313-180425，生产厂家：河南豫辰药业）1.2 方法在阿托伐他汀钙中间体中残留溶剂残留量测定时，实验流程如下：1.称量二氯甲烷与异丙醇，要求精密称定，二者质量分别为60mg、200mg，分别加入至100mL容量瓶中，向容量瓶内加入适量DMF（N-N二甲基甲酰胺），轻轻晃动容量瓶，使试剂溶解，再使用DMF定容至刻度，获得对照组贮备液；用DMF将对照组贮备液稀释20倍，制备对照品溶液。