脓毒症凝血功能紊乱与抗凝治疗进展

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血必净注射液对严重脓毒症患者凝血功能的干预作用

ｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏＸｕｅｂｉｊｉｎｇｇｒｏｕｐａｎｄｒｏｕｔｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｒａｎｄｏｍｎｕｍｂｅｒｔａｂｌｅｍｅｔｈｏｄ．３１ｃａｓｅｓｉｎｅａｃｈｇｒｏｕｐ．Ｂｏｔｈｇｒｏｕｐｓｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄｔｈｅＸｕｅｂｉｊｉｎｇｇｒｏｕｐｗａｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＸｕｅｂｉｉｉｎｇｉｎｉｅｃｔｉｏｎ５０ｍＩｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｄｒｉｐｏｎｔｈｅｂａｓｉｓｏｆｒｏｕｔｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ｔｗｉｃｅａｄａｙｆｏｒｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ７ｄａｙｓ．Ｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｐｌａｔｅｌｅｔｃｏｕｎｔ（ＰＬＴ），５ｉｔｅｍｓｏｆｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ：Ｄ—ｄｉｍｅｒ，ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ（Ｆｉｂ），ａｃｔｉｖａｔｅｄｐａｒｔｉａｌｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎｔｉｍｅｆＡＰ，ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎｔｉｍｅｆＰＴ），ｔｈｒｏｍｂｉｎｔｉｍｅｆＩＴＩ１）ａｎｄａｃｕｔｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｈｅａｌｔｈｅｖａｌｕａｔｉｏｎ１ＩｆＡＰＡＣＨＥ１Ｉ）
著【ＰＬＴ（×１０／Ｌ）：１８６．６３±４５．２９比１１９．９６±５９．７６，Ｆｉｂ（ｇ／Ｌ）：３．８８± １．８２比２．３３± １．３３，Ｄ一二聚体（ｍｇ／Ｌ）：０．４０±０．１１比０．６５± ０．１４，ＡＰＴＩ＂（ｓ）：３０．９５± ８．４８比４２．２５± ７．７３，ＰＴ（ｓ）：１０．９７± １．５１比１３．１６± ２．２２，ＴＴ（ｓ）：１６．１７± １．２８比１８．９８±１．１２，ＡＰＡＣＨＥＩＩ评分（分）：６．６２±２．９１比１２．８７±４．５４，均Ｐ＜０．０５］。结论血必净能纠正严重脓毒症患者凝血功能紊乱，改善患者病情，阻止疾病的发展恶化，从而改善患者预后。

血必净注射液治疗烧伤脓毒症凝血功能障碍的疗效观察

血必净注射液治疗烧伤脓毒症凝血功能障碍的疗效观察摘要】目的探讨血必净注射液对大面积烧伤的脓毒症凝血功能障碍的疗效影响。

方法将烧伤脓毒症患者随机分为两组。

每组20例。

治疗组应用血必净治疗；对照组应用西医综合治疗。

结果治疗组PLT PT INR APTT TT FIB 均趋于正常。

具有统计学意义。

结论血必净注射液对烧伤脓毒症凝血功能障碍有显著疗效，具有临床应用价值。

【关键词】血必净注射液烧伤脓毒症凝血功能大面积烧伤脓毒症患者往往有凝血功能障碍，予以对症、支持及保护各脏器功能治疗的同时应用血必净注射液可取得良好的临床疗效。

1 病例与方法1.1 病例: 2007年7月-2009年7月我科收治40例烧伤脓毒症患者中, 男25例，女15例，平均年龄（35±5）岁，烧伤面积平均50%±5均符合烧伤脓毒症的诊断标准[1]。

其中火焰烧伤23例，化学烧伤10例电烧伤7 例均合并凝血功能异常。

其中弥散性血管内凝血（DIC）4例；3个以上脏器出血4例，2个以上脏器出血8例，1个脏器出血19例，(其中皮肤出现出血点及瘀斑6例，消化道出血6例，气道出血5例，血尿10例)，无明显脏器出血，但穿刺部位有严重出血倾向者10例，穿刺后按压时间0.5-2.0小时。

1.2治疗方法：患者随机分为两组，对照组20例在治疗烧伤创面的同时给予抗感染、保护脏器功能，保护胃粘膜、营养支持及对症支持治疗。

治疗组20例在对照组基础上加血必净注射液50-100ml+生理盐水250ml静脉滴注，每日二次，10天一个疗程。

1.3 观察指标：观察治疗前后临床出血情况及血小板计数（PLT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、活化部分凝血酶时间（APTT）的变化。

出血情况改善、凝血指标恢复正常为有效，否则为无效。

1.4统计学处理：采用统计分析软件进行处理，计数资料采用x2检验，计量资料采用t检验，组内信息量比较采用配对t检验。

脓毒症与凝血-炎症网络研究进展

性细胞和多种炎性递质的释放，激活了凝血系统，同时纤溶系统和生理性抗凝系统受到不同程度的抑
别是表达在暴露于血流紊乱的血管壁区域。但
是，仍有争论反对机体脓毒症中内皮上的组织因子的作用，比如通过对家兔静脉注射两倍后来剂量内毒素造成全身性内毒素出血性坏死反应的研究发现组织因子在内皮细胞不表达。并且内毒素家兔模型
使得纤维蛋白原转变成纤维蛋白。一些灵长类动物
术等临床急危重患者的严重并发症之一，是诱发也
和健康成人志愿者的实验证实了由Ｔ —ＶＩ与ＦＦｌａ参
脓毒性休克（ｅｔｈｃ）ｓｉｓｏｋ多器官功能障碍综合征ｐｃ
（Ｄ）重要原因，者病死率可高达５％～ＭＯＳ的后０７％。流行病学调查显示脓毒症的病死率已超过急８性心肌梗死。每年全球有超过１８０万严重脓毒症０病例，但患病率仍以每年１５的速度递增Ｈ。．％ｊ
１１组织因子．组织因子是炎症促凝血反应的关键起始物，ＦＩ（）与ＶＩａ结合形成复合物，激活ＦＸ并Ｉ和ＦＸ后反过来分别增强ＦＸ和凝血酶原的激活，从而激活凝血反应。凝血酶原转变成凝血酶，血酶凝
因此研究凝血一症这一网络有利于进一步揭示脓炎
子似乎表达在血液组织屏障上，所以一旦内皮屏障
被打破凝血反应就会快速启动Ｊ。但是在炎症状

脓毒症的规范治疗及最新进展PPT参考幻灯片

Sepsis 1.0（1991） Sepsis 2.0 （2001） Sepsis 3.0（2014）
4
2020/4/7
Sepsis 1.0
细菌
其他
真菌sepsis
缺血
INFOENCTI原虫SSEEVPESRISE 病毒
SIRS 创伤
烧伤
其他
胰腺炎
Sepsis 1.0 = infection + SIRS
1991年美国胸科医师协会和美国危重病医学会（ACCP/SCCM）定义脓毒症为感染等引起的全身炎症反应（SIRS），并制定了 SIRS的诊断标准。当脓毒症患者出现器官功
能障碍时则定义为严重脓毒症（SevereSepsis）。
பைடு நூலகம்
5 Chest 1992 Jun; 101(6):1644-55
Sepsis 1.0
2020/4/7
9
Sepsis 3.0
2020/4/7
10
Sepsis 3.0
在本次更新中取消了原有的严重脓毒症的诊断，换言之只有引起器官功能不全的感染才能诊断脓毒症，脓毒症就是之前诊断标准中的严重脓毒症。同时诊断标准中包括了可疑存在的感染，即虽然没有明确的感染灶，但患者不明原因出现器官功能不全，一定要考虑脓毒症，并立即予以适时恰当的治疗和监测。
非特异性损伤引起的临床反应，满足 2条标准:
体温：T> 38C or < 36C 心率： > 90 bpm 呼吸： > 20 bpm 白细胞计数： > 12,000/mm3 或 < 4,000/mm3或幼稚杆状核粒细胞> 10%
严重脓毒症: 脓毒症+器官功能障碍
SIRS

脓毒症治疗的现状与新进展

脓毒症治疗的现状与新进展肖为【摘要】脓毒症是感染导致的以全身炎性反应综合征为特征的临床综合征,是创伤、烧伤、休克、感染等临床急危重患者的严重并发症之一,也是诱发脓毒性休克、多器官功能障碍综合征的重要原因.近年来,尽管对脓毒症的认识不断加深、脓毒症指南不断更新、早期诊断水平的提高以及医护技术与医疗设备的改善,脓毒症的发生和死亡状况却并未明显改善,其已成为危重病领域关注的重要问题和急救医学研究的热点.在脓毒症的集束化治疗中,抗生素、液体复苏、机械通气等治疗措施的疗效相对肯定,但在糖皮质激素、血糖控制、肾脏代替等方面的应用一直存在争议.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)008【总页数】5页(P1425-1429)【关键词】脓毒症;早期液体复苏;液体管理;机械通气;肾脏代替治疗;血糖管理【作者】肖为【作者单位】中南大学湘雅三医院ICU,长沙 410013【正文语种】中文【中图分类】R459.7脓毒症是感染引起的全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，如引起循环功能障碍则称脓毒性休克。

SIRS、脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克、多器官功能障碍综合征是一个连续发展的病理生理过程。

全世界每年约有1800万例脓毒症患者，病死率达28%～50%，随着研究的深入，脓毒症的早期诊疗取得了较大的进步，但脓毒症的患病率仍逐年增加，已由原来的1.5%增加至6%[1]。

脓毒症与ICU住院率、总住院天数的延长以及住院病死率密切相关，来自澳大利亚和新西兰的数据显示因脓毒症而入院的人数占ICU总人数的50%以上[2]。

据调查每年用于脓毒症的治疗费用达170万美元，占ICU患者费用的40%，是ICU其他患者费用的6倍多[3]。

1 早期液体复苏和液体疗法对于严重脓毒症、脓毒症性休克，及时有效的液体复苏与预后密切相关。

2008年拯救脓毒症运动(surviving sepsis campaign,SSC)指南提出，对低血压或血乳酸升高>4 mmol/L的脓毒症患者应立即进行液体复苏，而不是延迟至ICU收住后再进行。

脓毒症的诊疗和治疗进展培训课件

脓毒症的诊疗和治疗进展
11
脓毒症最常见的感染部位
肺腹腔泌尿道皮肤软组织中枢神经系统
脓毒症的诊疗和治疗进展
12
脓毒症的诊疗和治疗进展
13
脓毒症的诊疗和治疗进展
14
发生脓毒症的高危病人
肿瘤、白血病、中性粒细胞减少者、糖尿病、
肝硬化、艾滋病患者经过大手术或介入手术者免疫抑制剂、广谱抗生素滥用者外伤、多处骨折患者
脓毒症的诊疗和治疗进展
9
导致脓毒症发病率增加的因素
放疗、化疗增加器官移植增加,激素及免疫抑制剂应用增加高龄、糖尿病、肿瘤、中性粒细胞减少者、新
生儿成为易感人群有创介入治疗增加抗生素的滥用使耐药菌株产生增加
脓毒症的诊疗和治疗进展
10
脓毒症来源
胃肠道
口咽部各种导管静脉输液管道受污染的吸入性治疗仪器
2.机体的抗凝机制则抑制凝血及血栓形成
脓毒症的诊疗和治疗进展
22
脓毒症的发病机制
机体的炎症反应与抗炎反应、凝血与抗凝机制之间为负反馈调节, 正常情况下保持平衡。若此两者的拮抗作用减弱, 机体将出现过度的炎症反应及凝血级联反应, 引起全身炎性反应综合征(SIRS)及血管内皮损伤, 进一步发展则出现血栓形成和多脏器功能障碍。
1991年美国胸科医师学会(ACCP)及危重病急救医学会(SCCM) 首次提出了全身炎性反应综合征(SIRS)的概念。同时认为, 脓毒症是感染加SIRS; 2001年12月由美国
危重病急救医学会发起再次召开了关于脓毒症的学术会议,对1991年的脓毒症的诊断条目作了更改和充实。2003年国际脓毒症定义讨论会再次做了更改
26
免疫细胞的凋亡

脓毒症与凝血功能异常

３ＢｅｎｒｒａｄＧＲ，ＡｒｇｓＡ，ＢｒｈＨｔａｉｉａｌＫＬ，ｅ．ｇｔａ１
ＴｅＡｍｅｉａ — Ｅｕｏｅｏｓｎｕｏｆｒｎｅｈｒｎｃｒｐａｃｎｅｓｓｃｎｅｅｃｎ
维普资讯
・
７８１・
急诊急救
脓毒症与凝血功能异常
李冰，沈洪
【摘要】脓毒症是引起危重病人死亡的常见原因，对脓毒症的发生机制、凝血功能紊乱的研究日受到关注。益
凝血、抗凝及纤溶系统的失衡，在脓毒症的发生、发展中扮演者重要角色。凝血因子与炎性递质相互促进，加快病情发展。本文就脓毒症中凝血功能的改变及其对病情发展的影响进行概述。
应的临床综合征，常为创伤、休克、烧之一，可发展为脓毒性休克、多器官功能机制之一。脓毒症时由于炎性细胞和多种衰竭综合征（Ｄ）ＭＯＳ。脓毒症的发病机炎性递质的释放，激活了凝血系统，同时
作者单位：１０５０８３北京市，中国人民解放军总医院急诊科
制极为复杂。近年来的研究证明，凝血系纤溶系统和生理性抗凝系统受到不同程度统异常在脓毒症发生、发展的过程中具有的抑制，血液处于高凝状态，微血管内微
２中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组．
ｓｉｓ，１９ｐｒＤｉ９２，１６：４１ —４６４９２．
ｒｉｐｓ［］ｎ —Ｊ—Ａｔ —ＯｇｓｙｎｉＪ．Ｉｔｇｒｆｒ，ｉｎａ
２０，２（）９３２０６９３：２３— ０．

小儿脓毒症诊治进展

• 儿科今后应在推广应用方面下功夫。
循证医学为基础的指南-责任回归到最基本-循证指导临床实践
•
:2008 2008,36:296-327.
• 抗生素应用及病灶清除
• 液体复苏、血管活性药（目标导向治疗）
• 其他脏器支持治疗
• 。。。。。。。。。。。
• 采用循证医学为基础的综合治疗（ ) 病死率明显下降（4923<0.05) 2005,9(6)764-70
感性和耐药情况（如肺炎）。 • 明确病灶：感染部位确定有助于判断感染的病原。此外病灶的清除对感染的控制非常重要，
如果有阑尾炎、腹膜炎、脓胸等要尽早行外科手术或引流。 • 院内或院外感染：是判断病原的重要参考，比如社区获得性肺炎和院内获得性肺炎常见病原
是不同的，细菌耐药性也不一致，在选择药物时决策也不同。 • 年龄：是考虑病原的重要参考，不同的年龄可能感染的病原是不同的
病死率* 40% 60%
80%
100 %
; 2003
抗生素在脓毒症治疗中的作用
早期发现、早期明确病原，早期适当的抗生素治疗（细菌与真菌)及病灶的清除起到关键作用即使重症脓毒症恰当抗生素治疗也是抢救成功的基础（虽然有时不能完全挽救生命）抗生素每延迟1小时病死率增加7.6%( 2006; 34:1589–1596) 肺炎病死率也明显增加（等在一个前瞻性多中心超过14000例患者参与的研究中强调了首剂抗生素使用时
脓毒症增加的趋势 ❖ . J 2003; 167:695–701
儿童脓毒症-死亡的主要原因
• 美国:年发病率0.56/1000（1995年，婴儿5.6/1000)
• 住院的重症脓毒症病死率为10.3%.全国6.2/10万儿童死于脓毒症,

脓毒症患者凝血系统功能紊乱的临床研究

成损伤。此外，炎性介质和细胞因子激活凝血系统，造成微血管内微血栓形成。目前系统研究脓毒症患者凝血系统功能障碍的文献报道尚不多见。本组观察脓毒症时涉及凝血功能变化及其对脓毒症预后的影响，临床从干预凝血系统功能紊乱方面防治脓为毒症进展为ＭＯＳ提供理论依据。Ｄ
组、ｓｐｉ组性别、龄及入ＩＵ后的ＡＡＨ非ｅｓｓ年ＣＰＣＥＩＩ评分比较差异无显著性意义。
脓毒症（ｅｓ）称为全身性感染，一种感染ｓｐｉ又ｓ是引起的严重自我损伤性的全身性炎症反应紊乱状
要目的：观察脓毒症（ｅｓ）ｓｐｉ时凝血系统的变化及其对ｓｐｉ预后的影响。方法：照ｓｐｉｓｅｓｓ按ｅｓｓ
诊断标准，将入住急诊监护病房的患者分为ｓｐｉ组１０例、ｓｐｉ组５ｅｓｓ０非ｅｓｓ０例，另选健康正常人５０
２郑曙峰，张文广，王
晶，综合疗法治疗肝内胆管结石等．收稿日期：０７０－２０－９０５
１０例疗效观察．中医，０６３（）３．１新２０，８５：６３７
脓毒症患者凝血系统功能紊乱的临床研究
明自强摘俞林明王黎卫吕银祥浙江省新昌县人民医院新昌３２０１５０
例为对照组。ｓｐｉ组又按照预后分为存活组和死亡组。分别检测血小板数（Ｌ）凝血酶原时间ｅｓｓＰＴ、

2023年脓毒症患者血小板减少的治疗进展解析

多能祖细胞
定向巨核系祖细胞
幼稚巨核细胞
成熟巨核细胞
血小板
TPO促进造血干细胞和所有造血祖细胞的增殖并延长其生存时间，加速干细胞进入细胞周期。
重组人血小板生成素（特比澳）治疗严重脓毒症 TCP的疗效研究
研究方法研究对象研究方案
– 前瞻性、单中心、对照研究 – 单位：南京军区总医院普外科
– 纳入2012-2013年入院、PLT <100×109/L的102例严重脓毒症患者，完成方案共72例患者
2023年脓毒症患者血小板减少的治疗进展解析
内容概要
脓毒症是ICU患者血小板减少的最常见病因血小板减少症与疾病的不良预后密切相关脓毒症患者血小板减少的治疗进展及用药评价重组人血小板生成素治疗脓毒症患者血小板减少的临床应用
ICU血小板减少症疾病概述
重症患者血小板减少症（TCP）：外周血血小板计数（PLT）＜ 100×109/Ｌ或较前次检测下降30％（国外定义为＜150×109/Ｌ）即为血小板减少症1
入住ICU期间TCP发生率：13.0-44.1%2
– 血小板计数＜150×109/Ｌ：23.4%-55.1% – 血小板计数＜100×109/Ｌ：27.1-34.2% – 血小板计数＜50×109/Ｌ：4.3-27.5%
脓毒症是ICU患者发生血小板减少症的最常见病因
法国一项前瞻、多中心临床研究，纳入ICU301例血小板减少症患者（血小板计数＜100×109/Ｌ或前4天减少30%）
日本自治医科大学外科ICU回顾性研究：2014-2016年住院的189例脓毒症患者（入院时PLT>80×109/L），分析血小板减少机制
按住院7天内PLT最低值分成4组
正常组轻度组

他汀类药物治疗脓毒症的研究进展

炎症因子。１３｜。在上述炎症介质的刺激下，ｉＮＯＳ被
干预组的生存时间均较单纯ＣＬＰ组明显延长。研究者认为，在脓毒症形成前以及形成后采用他汀类
药物进行干预，都可提高脓毒症的生存率，单核细胞的黏附功能减弱在他汀类药物治疗脓毒症中可能发挥了一定的作用。３
激活并大量表达，催化合成大量的ＮＯ，ＮＯ和活
（ｐｌａｔｅｌｅｔ
ｆａｃｔｏｒ
体复苏、血管活性药物治疗、抗生素的使用及抗凝治疗等仍是国内外防治脓毒症的主要治疗措施，但上述措施尚未能减轻脓毒症的炎症反应并改善其预后。他汀类药物是羟甲基戊二酸单酰辅酶Ａ还原酶抑制剂，可干扰胆固醇的代谢，临床上主要用于治疗高脂血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）等。近年国外有研究显示，他汀类药物还能改善脓毒症动物模型的预后，提高生存率。它同时还具有抗炎、改善内皮细胞功能、调节细胞免疫
了调查，证实他汀类药物可降低脓毒症的发生率。
Ｔｈｏｍｓｅｎ等唧。在２００６年发表了一项前瞻性的对列研究以观察他汀类药物与细菌感染患者病死率的关系，该研究共有５３５３例感染住院患者入选，其中１７６例人选前已服用他汀类药物，研究发现，服用
他汀类药物、未服用他汀类药物的感染后３０ｄ病
介素－２１３、亚硝酸盐及硝酸盐水平均明显下降；研
ｌｅｖｅｌｏｆｈｉｇｈ—ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｆｏｒ
ｓｅｖｅｒｅ
ｐｏｏｒ
ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ［Ｊ］．ＪＮｕｔｒ，２００５，１３５（２）：２４５－２５１．［１４］曾思权，张勇洪．普伐他汀对不稳定性心绞痛患者凝血纤溶活性和炎性细胞因子的影响［Ｊ］．中山大学
型中发现了他汀类药物对脓毒症的影响，观察发现脓毒症大鼠２ｈ后其血清中的ＴＮＦ－Ｏｔ、白介素－２Ｂ上升至高峰，随后血清中的亚硝酸盐及硝酸盐水平也明显增高，而他汀类药物干预组中的ＴＮＦ．仅、白

脓毒血症的治疗新进展

何泠，唐顺红（南省红河州第一人民医院急诊ＩＵ，南蒙自６１０）云Ｃ云６１０［键词］脓毒血症；理机制；胞凋亡关病细脓毒症是指由感染或有高度可疑感染灶引起的全身炎性反应综合征（ＩＳ，病原体包括细菌、菌、生虫及病毒ＳＲ）其真寄等。一般认为，毒症发展与否及轻重程度则完全取决于机脓体的反应性 … 。其临床表现包括以下三方面：原发感染病 ① 灶； ②全身炎性反应；器官灌注不足及功能不全。脓毒症 ③ 是ＩＵ患者的主要死亡原因之一，者对脓毒症患者的发病Ｃ笔机制及相应的治疗进展作一综述如下。
ｔａｍｅｔｆｅｖｃｌｒｄｃｏａｒｔｎｏｃｒｉａａａｐ￣ｙ：ｐｒ１一ｄｓ — ｐｅｅｖｎｅｉｌａｔｉｃｒｓｒｉｇ
ｆｎｔｎｌｅｉｉｕｇｒ［］Ｎｕｏｇｒ，０２５（ｕｐ）ｕｃｏａｃｒｃｄｃｓｒｙＪ．ｅｒｕｅ２０，１５Ｓｐ１：ｉｖａｓｌｅｓｙｒ
吉林医学２１０２年４月第３第１期３卷１
究，确立重要的体表和骨性结构间关系，于推进内镜下手术对进一步发展有重要作用，时应设立内镜模拟手术器械，化同强术者手术技巧熟练程度的训练，以期进一步减少术中操作的偏差和缩短手术时间，少术区出血和对周围软组织牵拉造减

抗凝血酶Ⅲ、蛋白C水平与脓毒症患者病情严重程度及预后关系的临床研究

•临床研究-中国现代医生2020年11月第58卷第32期抗凝血酶芋、蛋白C水平与脓毒症患者病情严重程度及预后关系的临床研究董世笑山东大学齐鲁医院，山东济南250012［摘要］目的探讨抗凝血酶芋(anlilhrombin芋，AT芋)、蛋白C(ProLein C)水平与脓毒症的病情严重程度及预后的关系。

方法选择2010年11月耀2017年11月脓毒症患者200例，观察AT-芋、PC水平及根据脓毒症严重程度分为脓毒症组(S1)共59例,严重脓毒症组(S2)共86例,脓毒症休克组(S3)共55例，比较三组的AT-芋、PC水平。

根据患者28d预后情况分为存活组与死亡组,比较两组AT-芋、PC水平。

评价AT-芋、PC对脓毒症患者预后的判断价值。

结果(1)S2组、S3组AT-芋水平低于S1组,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；S2组、S3组PC 水平低于S1组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；S3组AT-芋水平显著低于S2组，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组PC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)°(2)死亡组患者AT-芋、PC水平明显低于存活组，差异有统计学意义(P<0.05)°⑶AT-芋、PC、APACHE域评分预测脓毒症患者死亡的ROC曲线下面积分别为0.5901,0.6098,0.5901°当AT-芋取42.5%，为截断值时，其敏感度为21%，，特异度为91.3%，；当PC取49.5%，为截断值时，其敏感度为40.3%,特异度为81.2%遥结论脓毒症患者的AT-芋、PC水平较低，其与脓毒症的严重程度密切相关，并对其预后具有一定的指导意义。

［关键词］脓毒症；抗凝血酶-芋；蛋白C；预后［中图分类号］R459.7［文献标识码］B［文章编号］1673-9701(2020)32-0114-04Clinical study on the relationship between antithrombin皿and protein C levels and the severity and prognosis of sepsis patientsDONG ShixiaoQilu HospiLal of Shandong University,Ji'nan250012,China［Abstract］Objective To explore Lhe relationship beLween anLiLhrombin芋(AT芋)，proLein C(PC)levels and Lhe severi-Ly of sepsis and iLs influence on Lhe prognosis.Methods A LoLal of200paLienLs wiLh sepsis admiLLed Lo our hospiLal from November2010to November2017were selected as research objects.According to the levels of AT-芋and PC and the severity of sepsis,they were divided into the sepsis group(n=59,S1),the severe sepsis group(n=86,S2),and the septic shock group(n=55,S3).The levels of AT-芋and PC in three groups were compared.According to the28-day prognosis,the patients were divided into the survival group and death group,and the levels of AT-芋and PC in the two groups were compared.The prognostic value of AT-芋and PC in patients with sepsis was evaluated.Results(1)The level of AT-III in S2and S3groups was lower than that in S1group,and the difference was statistically significant(P<0.05).The level of PC in S2and S3groups was lower Lhan LhaL in S1group,and Lhe difference was sLaLisLically signifi-cant(P<0.05).The level of AT-III in S3group was significantly lower than that in S2group,and the difference was statistically significant(P<0.05).There was no significant difference in PC level between the two groups(P>0.05).(2)The levels of AT-III and PC in the death group were significantly lower than those in the survival group,and the difference was statistically significant(P<0.05).(3)The areas under the ROC curve of AT-芋,PC and APACHE域scores for predicting the death of septic patients were0.5901,0.6098and0.5901,respectively.When42.5%was taken as cutoff value, the sensitivity of AT-芋was21%and the specificity was91.3%'.When49.5%was taken as cutoff value,the sensitivity of PC was40.3%and the specificity was81.2%、Conclusion The levels of AT-芋and PC are low in patients with sepsis,which are closely related to the severity of sepsis and have certain guiding significance for the prognosis.［Key words］Sepsis;Antithrombin-芋;Protein C;Prognosis［基金项目］山东大学齐鲁医学院科研基金(青年项目)(2017QLQN38)中国现代医生2020年11月第58卷第32期•临床研究-脓毒症是重症监护病房(Intensive care unit,ICU)常见的危重症,为感染导致的全身炎症反应,随着病情的加重可引发多器官功能衰竭，从而危害患者的生命健康。

急性脓毒症凝血病

急性脓毒症凝血病Jeff Simmons and Jean-Francois Pittet脓毒症，被定义为存在感染和宿主炎症，是一种全球范围内死亡率增加的致死性的临床综合征。

严重的病例，其凝血系广泛地被激活，伴随多种凝血因子消耗，从而导致播散性血管内凝血（DIC）。

DIC出现预示着死亡率更高。

了解炎症和弥漫性血栓的机制将允许治疗干预获得进展。

急性脓毒症凝血病是一个动态的过程，既花费时间，又特别消耗财力。

与传统的检验相比，全血凝血方面的检验可提供更多临床有用的信息。

在脓毒症中，调整血栓的天然的抗凝剂是下调的。

当全身炎症和高凝存在时，患者可能对从凝血系统的调解中获得益处。

合适时机的抗凝治疗可能最终导致多器官功能不全发生率降低。

近期的发现脓毒症凝血病的发病机制是，由致凝血机制上调且同时天然的抗凝剂下调共同作用而引起。

由侵袭性微生物所致的炎症是治疗过程中不能被消除的一种自然的宿主防御。

预防多器官功能不全的成功的策略集中在DIC高危患者分层识别，以及恢复炎症和凝血之间的平衡。

总结对于脓毒症患者，预防DIC是预防多器官功能不全导致死亡的关键治疗靶点。

为了治疗，应用血栓弹力图、DIC的特异性指标、以及复合评分系统对于患者进行分层，是一个有研究前景的领域。

关键词：凝血病，炎症，脓毒症，血栓关键点●炎症和凝血紊乱是不可分割地联系在一起，两者互为激活对方的正反馈因子●凝血异常在脓毒症患者中几乎普遍存在，且在多器官功能不全可能发挥关键的作用●脓毒症凝血病可能是由针对单一媒介的多条途径紊乱造成的，这样解释了为什么多种单一治疗策略并不能改善预后的原因●针对急性脓毒症凝血病理想化的治疗应是恢复炎症和凝血间的平衡，对于感染的宿主反应不要有负面的影响。

●治疗策略是处于敏感时期、且应针对正处于进展为DIC的高危患者。

前言脓毒症已经被用于描述为动态的且经常是威胁生命的对于感染的全身宿主反应。

几个世纪以来，医生们一直在寻找一些控制该疾病的负担的线索。

脓毒症性凝血病诊疗中国专家共识2024

脓毒症性凝血病诊疗中国专家共识2024 脓毒症是机体对感染的反应失调导致的致死性器官功能障碍。

脓毒症性凝血病(sepsis-induced coagulopathy，SIC)是脓毒症导致的血管内皮细胞损伤和凝血紊。

国际血栓止血学会(International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH)和欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)已发布了SIC的诊断标准和治疗指南，但迄今为止我国尚未制定SIC的诊疗规范。

因此，中国医药教育协会血栓与止血危重病专业委员会和全军重症医学专业委员会共同编写了本共识，内容包括发病机制、分型、实验室评估、诊断和治疗等5个部分，共14条推荐意见，推荐强度及循证证据等级见表1、2，以供临床医护人员参考。

1 发病机制推荐意见1 SIC是从适度免疫血栓发展成过度血栓炎症的过程(推荐强度Ⅱ，证据等级D)免疫血栓是感染早期机体在微血管内形成的具有免疫功能的血栓。

免疫血栓过度形成可导致血栓炎症的失调和扩散，进而发生SIC。

免疫血栓形成是由白细胞和血小板共同参与的先天固有免疫反应。

中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞等表面均可表达各种受体，如Toll样受体、Fcγ受体、G蛋白偶联受体、黏附受体和细胞因子受体，以发现病原体的入侵。

中性粒细胞死亡后释放出DNA和组蛋白组成中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps，NETs)，NETs与血小板、纤维蛋白原共同组成免疫血栓，对病原体进行拦截、分隔、捕捉和灭杀。

存活的中性粒细胞还能以非细胞溶解的方式排出组蛋白和线粒体DNA，参与NETs的形成。

NETs可为血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)、纤维蛋白原、凝血因子Ⅻ、组织因子(tissue factor，TF)等促凝因子和携带TF等促凝因子的细胞外囊泡(extracellular vesicles，EV)提供支架，以促进血栓形成。

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Chinese Journal of Practical Pediatrics Dec.2011Vol.26No.12作者单位：深圳市儿童医院PICU，广东深圳518026电子信箱：yanxiahe1119@文章编号：1005-2224（2011）12-0914-03脓毒症凝血功能紊乱与抗凝治疗进展何颜霞中图分类号：Ｒ72文献标志码：B何颜霞，主任医师。

现任深圳市儿童医院重症医学科主任。

兼任中华医学会儿科学分会小儿急救学组成员，中国医师协会重症医学医师分会儿科专业委员会常委，广东省医学会儿科分会危重病学组副组长。

关键词：脓毒症；凝血；抗凝治疗Keywords ：sepsis ；blood coagulation ；anticoagulanttherapy越来越多的证据表明，凝血功能紊乱在脓毒症的发生发展过程中扮演重要角色。

国外资料显示，弥漫性血管内凝血（DIC ）在成人脓毒症中的发生率约为20%～25%［1］。

在儿童DIC 病因中，感染因素占95.2%［2］。

笔者所在医院的病例资料显示，在危重患儿凝血功能紊乱的病因中，脓毒症占73.8%［3］。

DIC 是最严重的凝血功能紊乱，也是脓毒症进展至多器官功能障碍综合征（MODS ）的重要机制之一。

脓毒症时由于炎性细胞和多种炎症介质的释放，激活了凝血系统。

炎症反应和凝血激活的相互促进，相互影响，促进脓毒症的进一步恶化。

同时，生理性抗凝系统和纤溶系统受到不同程度的抑制，使血液处于高凝状态，导致微血管内微血栓形成和微循环障碍，进一步发展至严重脓毒症、脓毒性休克、甚至MODS ［4］。

随着对脓毒症凝血功能紊乱发病机制的认识，寻求新的抗凝治疗手段成为研究热点。

本文简要介绍此方面的研究进展。

1脓毒症时凝血功能紊乱的发病机制脓毒症时全身炎症反应导致促炎症细胞因子释放，凝血激活和纤溶抑制。

调节这个病理生理过程的炎症因子主要有肿瘤坏死因子（TNF ）-α，白介素（IL ）-1和IL-6。

凝血紊乱的标志是血管内纤维蛋白的形成与清除不平衡，抗凝能力严重减低、纤溶抑制与广泛凝血激活形成对立面，最终导致失控性纤维蛋白形成，凝血因子及凝血抑制物被消耗。

大量的血管内纤维蛋白形成导致微血管栓塞，多个器官缺血直至坏死，临床上的表现为MODS，及广泛皮肤坏死［4-5］。

1.1脓毒症时凝血的激活脓毒症时凝血的激活主要是由组织因子（IF ）途径驱动的。

在脓毒症的动物模型上，可以看到用抗体阻断IF，或用肽类物质阻断因子Ⅶa，或抑制Ⅶa 的活性位点，都能使形成的纤维蛋白消失［6］，可说明IF 的启动作用。

尽管目前认为内源性接触系统途径不是脓毒症时凝血激活的主要途径，但在灵长类严重脓毒症模型上，发现接触系统也被激活，抑制因子Ⅻ的激活能预防低血压的发生，提示接触系统激活也参与脓毒症时的凝血激活，推测缓激肽的形成对脓毒症时血流动力学的变化产生影响。

脓毒症时，TF 在单核细胞及内皮细胞的表达增加，触发凝血激活。

TF 还来源于活化的单核细胞上的磷脂颗粒。

有文献报道在脑膜炎球菌脓毒症患者的血浆中即可测得这种颗粒。

暴露的TF 与因子Ⅶ结合，使Ⅶ活化成Ⅶa，形成TF/Ⅶa 复合物，激活因子Ⅹ。

活化的Ⅹa 使凝血酶原转变成凝血酶。

微量的凝血酶又可激活因子Ⅴ和Ⅷ，活化的Ⅴa 可大大提高Ⅹa 激活凝血酶原的能力。

TF/Ⅶa 复合物还激活因子Ⅸ，激活的Ⅸa 又与Ⅷa 共同发挥TF/Ⅶa 的作用，进一步激活因子Ⅹ，促进凝血酶的生成。

当凝血酶生成达到一定量时，其本身可激活因子Ⅺ，Ⅺa 也激活因子Ⅹ，进一步增加凝血酶生成。

凝血酶将纤维蛋白转变成纤维蛋白单体（FM ），FM 以共价键形式交联形成稳定的血凝块，这对生理情况下的止血是非常重要的。

但在脓毒症时过度凝血激活，则导致微血管内广泛微血栓形成，引起组织器官缺血［4-5］。

1.2脓毒症时的抗凝途经抗凝作用是使凝血酶失去凝血活性，脓毒症时抗凝途径作用减低。

正常情况下，抗凝作用可通过以下几个途径实现［4-5］。

（1）组织因子途径抑制物（TFPI ）。

TFPI 存在于血浆和内皮细胞上，通过TF/Ⅶa 途径生成的凝血酶可很快被TFPI 清除。

（2）抗凝血酶（AT ）可与凝血酶形成凝血酶-抗凝血酶（TAT ）复合物，使凝血酶迅速灭活，这种复合物可快速被循环清除。

（3）在内皮细胞表达的凝血酶调节蛋白（TM ）与凝血酶结合形成复合物，消除凝血酶的促凝活性。

（4）凝血酶-TM 复合物激活蛋白C （PC ），活化蛋白C （APC ）可灭活因子Ⅴa 和Ⅷa，从而减少凝血酶的生成。

（5）游离的蛋白S （PS ）可加强APC 抑制因子Ⅴa 和Ⅷa 的能力。

相反，当PS 与C4b 结合蛋白（C4Bbp ）结合后，则抗凝特性消失。

APC 可通过中和1型纤溶酶原激活抑制物（PAI-1）而增强纤维蛋白溶解。

在脓毒症过程中，几种抗凝机制都严重受损，包括：（1）中性粒细胞释放的弹力酶可灭活AT，由于TAT 复合物的快速清除，导致AT 消耗，使有功能的AT 减少。

（2）由于炎症介质（如TNF-α）的影响，凝血酶调节蛋白（TM ）在内皮细胞的表达减少，使APC 的活性降低。

这在脑膜炎球菌脓毒症的患儿也得到证实，患儿紫癜皮损处内皮细胞TM 的表达，与对照组TM 表达比较，显著降低［7］，PC水平也明显··914中国实用儿科杂志2011年12月第26卷第12期降低。

而且，APC活性的降低与紫癜样皮损的发展及不良预后相关。

（3）由于C4bBP浓度的增加，导致的游离PS水平的降低，也损害APC的功能。

（4）TM调节凝血酶的功能不足，导致因子Ⅴa和Ⅷa的灭活减少，从而促进凝血状态。

（5）中和TF的TFPI相对缺乏。

（6）C1抑制剂（C1-Inh），是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，是接触相蛋白酶因子Ⅻa和缓激肽的主要抑制物，抑制经典的和聚甘露糖结合凝集素途径的补体系统的激活，脓毒症时C1-Inh功能不足［4］。

1.3脓毒症时的纤维蛋白溶解凝血激活后，随着纤溶酶的生成，纤溶系统激活，使纤维蛋白降解。

纤溶酶是在纤溶酶原激活物（PA）作用下由纤溶酶原（Plg）转变而形成的。

机体至少有两种类型PA：组织型纤溶酶原激活物（t-PA）和尿激酶样纤溶酶原激活物（u-PA）。

内皮细胞是t-PA的主要来源。

在脓毒症过程中，纤溶系统作用减弱主要有两个机制［4-5］。

（1）抗纤溶酶-α2通过形成纤溶酶-α2-抗纤溶酶复合物，快速灭活纤溶酶；（2）纤溶酶原激活物被储存在内皮细胞的1型纤溶酶原激活抑制物（PAI-1）灭活。

实验研究表明，增加PAI-1水平可阻断脓毒症动物模型和人内毒素受试者的纤溶过程。

PAI-1分别与t-PA或u-PA形成稳定的复合物，而抑制纤溶作用。

体内外研究均证实内毒素、TNF-α可刺激PAI-1释放，消除纤溶作用。

严重脓毒症患者PAI-1水平明显升高，预示着预后差。

脑膜炎球菌脓毒症并发DIC的患儿PAI-1水平明显增高，且与功能性PAI-1基因多态性有关，并与预后差相关［4］。

2与凝血有关的脓毒症治疗研究进展随着对脓毒症凝血功能紊乱研究的深入，人们设想恢复脓毒症患者抗凝能力及纤维蛋白溶解能力，可能是有前景的治疗手段。

许多研究显示凝血抑制剂在脓毒症模型的效果不仅依赖于其抗凝特性，还依赖于其抗炎作用［4-5］。

近年来有关这方面的研究主要集中在APC、TFPI、AT在严重脓毒症中的作用。

2.1活化蛋白C（APC）一些动物实验证实APC同时具有抗凝和抗炎作用，能增加动物脓毒症的生存率［4］。

著名的PROWESS（The protein C worldwide evaluation in severe sepsis）研究［8-9］，对来自11个国家、164个中心、1690例符合严重脓毒症的患者，进行了APC临床试验研究［8］。

结果显示APC组在接受治疗后1～7d血浆D二聚体水平，IL-6水平明显下降，28d病死率明显下降（APC组24.7%，安慰剂组30.8%）。

绝对病死率下降6.1％，相对死亡风险下降19.4％［8］。

随访发现，3个月病死率APC组同样明显低于安慰剂组［9］。

对于急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分≥25分的患者，APC组的病死率（31%）也低于安慰剂组（44％），但在APACHEⅡ评分<25分的患者未看到病死率的降低［10］。

且APC组患者的呼吸机使用天数、从开始治疗到休克纠正的时间及呼吸衰竭纠正的时间均较安慰剂组明显缩短［11］，但APC组出现严重出血的几率（3.5％）高于安慰剂组（2.0%）。

这种差异仅仅表现在APC用药期间，用药结束以后两组之间的出血发生率无明显差异，且出血主要发生在有出血倾向的患者，例如消化道溃疡、凝血系统明显异常（活化部分凝血活酶时间（APTT）>120s，血小板计数持续低于30×109/L）以及有深静脉置管等患者［8］。

因此美国食品和药品管理局（FDA）对该药使用作了严格的限定，仅推荐用于APACHEⅡ评分≥25分的多器官功能障碍综合征（MODS）、脓毒性休克、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和对出血风险没有绝对禁忌的患者［12］。

2008年国际严重脓毒症及脓毒性休克治疗指南仍推荐APC可在成人使用，但不推荐用于儿科患者［13］。

2.2组织因子途径抑制物（TFPI）因为脓毒症时凝血激活主要通过外源性途径，在TF和/或因子Ⅶa水平抑制凝血酶生成，可能是另一治疗选择。

一些研究发现给暴露于细菌或内毒素的灵长类应用拮抗TF的抗体，或应用Ⅶa阻断肽或TFPI，拮抗Ⅶa，其凝血反应可被消弱。

更重要的是这些研究显示用TFPI或TF抗体治疗可减少死亡［4］。

但TFPI 国际多中心Ⅲ期临床试验（OPTIMIST）［15］并未获理想结果。

这项研究共入选脓毒症患者1754例，治疗组880例。

结果显示，TFPI对治疗总体28d病死率无影响［14-16］。

但分组分析发现：在INR<1.2的患者中，TFPI治疗组28d病死率明显低于安慰剂组（TFPI组12.0%，安慰剂组22.9%，P= 0.05）；而在国际标准化比值（INR）>1.2的患者中，TFPI治疗组没有联合使用肝素的患者28d病死率亦明显低于安慰剂组（TFPI组34.6%，安慰剂组42.7%，P=0.05）；但联合使用肝素的患者两组之间病死率差异无显著性。

无论INR值的大小，TFPI组出血风险均较安慰剂组明显增加，提示对于脓毒症合并有较高INR水平的患者，TFPI没有显示出较好的治疗意义，而且会增加患者的出血风险［15］。

因此，目前尚不能确定TFPI对脓毒症是否具有临床疗效。

2.3抗凝血酶（AT）动物实验显示高剂量纯化或重组AT可保护受致死剂量大肠埃希菌攻击的狒狒避免死亡，并证明AT能显著减轻炎症反应［16-18］。