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中药栀子研究进展姓名：曹宁专业：药理学学号：1047531410022015年2月中药栀子研究进展【摘要】综述了中药栀子化学成分、炮制、药理学方面的研究进展。
栀子和栀子属的植物中含有栀子甙、绿原酸、藏红花素、挥发油、多糖等成分。
水栀子的成分含量显著高于山栀子,可以用水栀子替代山栀子作为生药。
经炮制后栀子中的成分有很大变化。
治疗急性黄疸型肝炎、扭挫伤应用生品,炭品可用作止血。
栀子能增强胰腺炎胰腺腺细胞的抗病能力,同时可以显著地增加正常肝血流量。
栀子果实提取物( GFE)在体外能增强内皮细胞的增殖。
体外试验说明栀子多糖对S-180内瘤细胞以及腹水肝癌细胞有抑制作用。
栀子属于植物化学成分多样，包括环烯醚萜、二萜、三萜、黄酮、有机酸酯、挥发油、多糖以及各种微量元素，因此显现出利胆保肝、降压降脂降血糖、抗菌消炎等丰富的药理活性。
本文综述了栀子的化学成分以及药理作用，为栀子的进一步研究开发提供了参考。
栀子是茜草科植物山栀的果实,性苦寒,无毒。
入心、肝、肺、胃等经。
能清热泻火、凉血。
主治热病虚烦不眠、黄疸、淋病、消渴、目赤、咽痛、吐血、衄血、血痢、尿血、热毒疮疡、扭伤肿痛。
临床应用于急性黄疸型肝炎、止血、扭挫伤等病。
现代研究发现,栀子属植物中含有很多的化学成分,如黄酮类(栀子素类)、环烯醚酮类(栀子甙类)、三萜类(栀子花酸类)、有机酸酯类(绿原酸、藏红花酸类等) ,此外还含有D-甘露醇、甾醇类、三萜皂甙类、长链烷烃、醇及色素等[1]。
在果实和茎叶花中还含有挥发油[2]、多糖[3]等成分。
现将栀子的化学成分、炮制、药理学的研究简述如下:1 化学成分研究1. 1 栀子甙类: 栀子中含有大量栀子甙,其具有抗炎、解热、利胆和轻泻作用。
栀子属有数种植物,如山栀子和水栀子,经用紫外分光光度法测定两者栀子甙的含量,同时还测定了全果实、种子、果皮的栀子甙的含量,水栀子依次为5. 218% , 6. 536% , 3. 429% ; 山栀子依次为5. 023% , 5. 622% , 3. 446%。
中药血清药物化学研究概况及其理论和方法拓展闫广利，孙晖，张爱华，韩莹，王萍，吴修红，孟祥才，王喜军*（黑龙江中医药大学国家中医药管理局中药血清药物化学重点研究室，黑龙江哈尔滨150040）［摘要］中药血清药物化学是从中药/方剂口服给药后的血中移行成分中筛选药效物质基础的研究设计，其理念及方法符合中药整体作用模式，并体现了人体对药物的代谢、转化作用和药物在体内的相互作用，现已成为公认并被普遍应用的研究中药药效物质基础的有效方式。
该文对以往中药血清药物化学的研究内容和研究方法进行梳理，在进一步认识中药复方给药形式的特殊性及方证对应疗效的专属性基础上，提出整合系统生物学的中药血清药物化学新研究策略：以证候为切入点，以方剂为研究对象，在利用系统生物学方法阐明证候生物标记物的前提下，评价方剂整体效应，在有效的状态下，筛选与效应生物标记物高度关联的中药血清移行成分，发现并确定中药的药效物质基础。
通过整合系统生物学方法，中药血清药物化学的理论与方法进一步扩展，将开启诠释中医药理论的新篇章。
［关键词］中药血清药物化学；药效物质基础；方剂；系统生物学；未来发展［收稿日期］2015-04-21［基金项目］国家自然科学基金重点项目（81430093）；国家自然科学基金面上项目（81173500，81373930，81473584）；国家自然科学基金青年基金项目（81202639，81302905）［通信作者］*王喜军，教授，博士生导师，研究方向为中药血清药物化学及中医方证代谢组学，Tel /Fax ：（0451）82110818，E-mail ：xijunwangls @［作者简介］闫广利，副研究员，博士，研究方向为中药血清药物化学，E-mail ：gancaosuan@ Progress of serum pharmacochemistry of traditional Chinese medicine andfurther development of its theory and methodYAN Guang-li ，SUN Hui ，ZHANG Ai-hua ，HAN Ying ，WANG Ping ，WU Xiu-hong ，MENG Xiang-cai ，WANG Xi-jun *（National Traditional Chinese Medicine Key Laboratory of Serum Pharmacochemistry ，HeilongjiangUniversity of Chinese Medicine ，Harbin 150040，China ）［Abstract ］Serum pharmacochemistry of traditional Chinese medicine （TCM ）is designed to screen the efficacy material base of TC-Ms from the constituents absorbed into the blood after oral administration.The theory and method is in accordance with the effect char-acteristics of TCMs ，and reflects the interaction between the body and the drugs ，has become an effective pathway for researching the efficacy material base of TCMs which has been recognized and used widely.In the paper ，the previous research contents and methods of the serum pharmacochemistry of TCM were reviewed ，and on the basis of the further validity of the special administration form of the TCM for-mula and the corresponding property to TCM syndrome ，the new strategy of serum pharmacochemistry of TCM integrating the metabonomics technologies was put forward.According to the strategy ，we take the biological characters of TCM syndrome as a research starting point ，tak-ing TCM formula as object ，using the metabolic biomarkers of syndromes or disease to evaluate the therapeutic effect of formula and screen the compounds of TCMs in serum which are highly correlated with the metabolic biomarkers through the correlation analysis ，and by further bio-logical validation to finally confirm the efficacy material basis of TCMs.Integrating with the systems biology technologies ，the theory and method of serum pharmacochemistry of TCM will further develop ，and open a new chapter in the interpretation of the theory of TCM.［Key words ］serum pharmacochemistry of traditional Chinese medicine ；efficacy material base ；formula ；systems biology ；future developmentdoi ：10．4268/cjcmm20151715·6043·中药是在传统中医理论指导下应用的天然药物，具有性味归经、功能主治、方剂配伍等独特的药物理论。
北沙参在大鼠体内代谢物的鉴定与北沙参—麦冬配伍的药物动力学研究北沙参为伞形科植物珊瑚菜Glehnia littoralis Fr.Schmidt ex Miq.的干燥根,为临床常用中药。
《中国药典》记载其具有养阴清肺、益胃生津的功效,可用于治疗肺热燥咳、劳嗽痰血、热病津伤口渴等症。
香豆素是北沙参中的一类主要活性成分,种类多样。
目前为止,北沙参中香豆素类成分在体内的代谢物尚无系统的研究。
中药本身成分复杂,进入体内后组成更为复杂,且含量较低。
如何在如此复杂的体系中准确、快速地鉴定中药进入体内的成分,成为中药能否深入研究的关键。
UPLC/q TOF-MS技术灵敏度高、分离能力强,能够提供准确的分子量,并预测元素组成,成为中药进入体内后的成分及其代谢物的定性与定量研究的有力工具。
本研究即采用该技术,建立一种普适性的中药体内代谢物发现和鉴定的有效方法,并用于北沙参提取液在大鼠尿液、胆汁和血浆中的代谢物的鉴定,推测可能的代谢途径。
北沙参和麦冬均是滋阴清热之中药,临床配伍应用历史悠久。
两药相辅相成,相须为用,肺胃心三脏同治,其功效更著。
两药配伍机制目前尚无相关报道。
本研究采用UPLC/q TOF-MS技术,对单独给与北沙参和麦冬以及两药配伍给与大鼠后主要成分的药物动力学进行研究,为其配伍机制的阐明奠定基础。
第一部分北沙参在大鼠体内吸收组分与其代谢物的鉴定目的:采用UPLC/q TOF-MS技术,建立一种普适性的中药体内代谢物发现和鉴定的有效方法,并用于北沙参在大鼠尿液、血浆和胆汁中代谢物的鉴定。
方法:1北沙参灌胃提取液的制备:将北沙参按照传统水煎工艺提取,减压浓缩至相当于0.4 g/m L北沙参,加入4倍量无水乙醇沉淀,抽滤,减压除醇,用水稀释至相当于2 g/m L的原药材。
2生物样品的采集和预处理:取9只雄性Sprague-Dawley大鼠,体重250±10 g,随机分为3组,每组3只,按体重以1 m L/100 g的给药量,灌胃给与大鼠,分别采集给药后72 h的尿液、24 h的胆汁样品和0.17、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12和24 h时的血浆样品,分别合并所有的尿样、胆汁和血浆样品。
第6期张冬丽，等.基于网络药理学的熟地黄环烯醚萜类成分治疗类风湿性关节炎作用机制的初步探究529的。
Pan等何发现京尼平苷可以促进经IL-10刺激的大鼠软骨细胞中胶原蛋白"的表达，增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表达。
本文以熟地黄环烯醚萜类的5个成分为研究对象,进行靶点预测，采用网络构建以及通路注释分析的网络药理学方法对熟地黄潜在的抗RA作用机制进行研究，发现桃叶珊瑚苷和京尼平苷作用的与RA相关的靶点较多,为熟地黄环烯醚萜类化合物发挥抗RA活性的关键成分；TNF、IL-10、IL-6、I k B$是关键靶点;由GO分析和KEGG通路注释分析结果可知，熟地黄环烯醚萜成分作用的靶点主要通过炎症反应、凋亡过程、IL-6产生的正向调控、NF-k B转录因子活性的正向调控等生物学过程，在NF-k B信号通路、TLR信号通路、TNF信号通路、细胞凋亡中发挥抗RA活性。
本研究阐明熟地黄环烯醚萜类化合物抗RA的“多成分-多靶点-多通路”作用机制特点，为深入研究熟地黄抗RA的作用机制奠定了基础。
参考文献：[1]郑红艳，吴学军,刘全海•类风湿关节炎分子靶向治疗新药的研究进展[J]・世界临床药物,2013,34(5)：306[2]秦燕,朱建光•地黄功效考证[J]•中医学报,2018,33(1)114[3]邓振中，唐健强,罗世东•中医药治疗类风湿性关节炎的研究进展[J].云南中医中药杂志,2008,29⑼：53[4]方鉴，张永祥,茹祥斌•六味地黄汤对佐剂性关节炎大鼠免疫功能的影响[J].中药药理与临床,001,17(1)：[5]张乃丹.基于分子对接策略的熟地黄防治糖尿病性骨质疏松症有效成分及其作用机制研究[D].上海:第二军医大学,2016⑹贾冬梅，何小鹃，姜淼，等•基于网络药理学预测独活治疗类风湿关节炎的分子机制[J]・辽宁中医杂志,2015,42(10):1838[7]晋小荣，朱苗苗,高永翔，等.TOLL样受体介导信号通路与类风湿关节炎关系的研究进展[J]・湖南中医杂志,2017,33(10):193 [8]吕邵娃，王秋实，赵爽，等•中药调控类风湿性关节炎核因子k B信号通路的研究进展[J]・细胞与分子免疫学杂志,2015,31(11)：%580[9]曹永贺，刘健•中医药调控类风湿关节炎细胞凋亡的研究[J].风湿病与关节炎,20%4, 3(8)49[10]王娴娴•基于网络药理学的刺山柑果实提取物抗类风湿关节炎的作用机制初步研究[D].上海医药工业研究院,2017[11]唐策，文检，杨娟,等•藏药翼首草抗类风湿性关节炎活性成分靶点的网络药理学研究[J]•中国药房,2017,28(19)：2666[12]张彦琼，李梢•网络药理学与中医药现代研究的若干进展[J]•中国药理学与毒理学杂志,2015,29(6):883[13]于彭城,刘梦,徐寒梅,等•类风湿关节炎相关细胞因子及药物研究进展[J]・药物生物技术,2019,26(2):159[14]姜申易，鲁静.NF-k B在类风湿关节炎中的研究进展[J]•中国免疫学杂志，20%6，32(%):%9[15]Bi J,Jiang B,Zorn A,et al.Catalpol inhibits LPS plus IFN-%-induced inflammatory response in astrocytes primary cultures[J].Toxicol In Vitro,2013,27(2):543[16]Park K S.Aucubin,a naturally occurring iridoid glycoside inhibitsTNF-$-induced inflammatory responses through suppression of NF-k B activation in3T3-L1adipocytes[J].Cytokine,2013,62(3)：407[17]Wang S N,Xie G P,Qin C H,et al.Aucubin prevents interleukin-1beta induced inflammation and cartilage matrix degradation via inhibition of NF-k B signaling pathway in rat articular chondrocytes[J].Int Immunopharmacol,20%5,24(2):408[%8]Pan T L,Shi X C,Huan C,et al.Geniposide suppresses interleukin-%!-induced inflammation and apoptosis in rat chondrocytes via the PI3K/Akt/NF-K B signaling pathwayQ].Inflammation,2018,41(2):390(2020-05-09收稿)•读者•作者•编者•《天津医科大学学报》关于“pp#、ppb、ppt”英文缩写的使用换算说明在医学论文中，“ppm、ppb、ppt”这类英文缩写常常被作者作为单位符号使用，但“ppm、ppb、ppt”既不是数学符号，更不是单位符号，只是表示数量份额的英文名词缩写(英文全称分别为parts per million、parts per billion、parts per trillion)o在实际研究中，仪器测量的数值可能会以“ppm、ppb、ppt”形式给出结果，作者在撰写文章进行数据描述时则需对“ppm、ppb、ppt”进行换算。
简析药物与肠道菌群的相互作用论文在人体中，肠道菌群是一个非常复杂又极其重要的微生态系统。
一个健康成人的肠道内大约有1014个细菌寄居，由厌氧菌、兼性厌氧菌、需氧菌组成，主要定植在小肠末端和结肠。
厌氧菌是肠道的优势菌群，占肠道细菌的99%，具有营养及免疫调节作用，为人体所必需。
Nielsen等构建了一种新方法鉴定出500多种未知的人体肠道微生物和800种能够感染人体肠道细菌的病毒。
在正常情况下，肠道菌群处于动态平衡状态，与肠道一起构成了人体多道生理屏障，包括生物屏障、化学屏障、机械屏障、免疫屏障，使宿主处于健康状态。
肠道菌群与宿主的健康和疾病的发生、发展密切相关。
Wang等发现肠道菌群代谢紊乱是高脂饮食增加心血管疾病患病风险关键环节。
Matej等提出肠道菌群紊乱是导致肥胖的原因之一。
慢性肝脏疾病与肠道菌群的失调、易位也紧密相关。
此外，肠道菌群在糖尿病、炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征以及癌症等疾病中都扮演重要角色。
肠道菌群又与药物的治疗作用和毒性反应密切相关。
肠道菌群的代谢与人体内的一般代谢有较大差异，其代谢反应主要为还原和水解，极少数有合成反应，倾向于产生脂溶性物质。
同样，进入肠道的药物亦可影响肠道菌群的种类、数量、比例，进一步影响肠道屏障功能，介导药物的治疗作用或毒性反应。
本文主要从药物和肠道菌群的相互作用，即“肠道菌群对药物的处置”和“药物对肠道菌群的作用”两个方面阐述肠道菌群介导药物的有效性和安全性的作用及机制。
1 肠道菌群对药物的处置肠道菌群对药物的代谢作用主要分为二类：①增效减毒———将原型药物代谢为有活性/无毒性成分；②减效增毒———将原型药物代谢为无活性/有毒性成分。
肠道菌群对药物的代谢大致包括还原反应、水解反应、除去功能团的反应及其他裂解反应等。
值得注意的是，在特殊情况下，一种药物在肠道菌群的作用下发生多种代谢反应。
如，米索硝唑的微生物代谢有硝基还原反应和杂环裂变反应。
1。
1 肠道菌群的代谢作用使药物的活性增强肠道是口服给药方式的主要吸收部位，肠道菌群具有强大的代谢功能，药物可以通过肠道菌群的代谢活化使之具有更强的药理活性。
左炔诺孕酮可溶性微针在大鼠体内的药代动力学研究赵莉莎【期刊名称】《中国处方药》【年(卷),期】2022(20)9【摘要】目的采用液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)测定SD大鼠血浆中左炔诺孕酮浓度,考察大鼠经可溶性微针(DMNAs)给药后左炔诺孕酮在其体内的药代动力学特征。
方法采用超透析法制备左炔诺孕酮可溶性微针,乙醚萃取血浆样品中的左炔诺孕酮和内标物甲基睾丸酮,LC-MS/MS测定大鼠血浆中的左炔诺孕酮浓度,色谱柱为Ultimate C18,流动相为甲醇-乙腈-0.1%甲酸水溶液(80∶8∶12),等度洗脱,流速为0.4 ml/min,紫外线检测波长为276 nm,柱温为30℃。
结果左炔诺孕酮可溶性微针的体外释放呈突释相-缓释相;大鼠血浆中左炔诺孕酮浓度在0.2385~23.8500 mg/ml范围内线性良好(R 2=0.9931);左炔诺孕酮样品的专属性、准确度、提取回收率及稳定性均达到目前生物样品中的检测要求。
大鼠左炔诺孕酮可溶微针的t1/2为(0.69±0.15)h,Tmax为(0.51±0.18)h,AUC为(135.33±26.18)mg/ml。
结论本研究建立的方法具有简便、灵敏度高和准备度高等特点,适用于测定可溶微针给药后大鼠血浆中左炔诺孕酮的浓度。
【总页数】5页(P38-42)【作者】赵莉莎【作者单位】中山市人民医院药学部【正文语种】中文【中图分类】R28【相关文献】1.白藜芦醇口服自微乳在大鼠体内药代动力学的研究2.阿苯达唑自微乳化释药系统大鼠体内药代动力学的研究3.白藜芦醇口服自微乳在大鼠体内药代动力学的研究4.穿心莲内酯口服自微乳剂在大鼠体内的药代动力学研究5.双氯芬酸钠可溶微针在大鼠体内的药代动力学研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
杜仲分布在湘西北山地的石门、慈利、张家界、桑植、永顺、龙山等县。
从引种地区的气象资料看，北移若1月平均气温低于-5℃以下，极端最低气温低于-33℃以下，杜仲的地上部分就可能冻死；南移若1月平均气温高于9℃，极端最低气温高于-6℃，杜仲生长发育也不良。
目前引种区可以向北移到南温带，南温带的主要标准是：≥10℃年积温3100℃～4500℃，≥10℃积温天数160～180天，最冷月平均气温-10℃～0℃，年极端最低气温-30℃～-20℃。
从上述国内引种情况可以看出，我国杜仲引种区域相当广阔，从遗传理论看，杜仲为第四纪冰期侵袭后残留下来的古生树种，受长期系统发育过程中历代生态条件的影响，它的生态历史越复杂，适应性就越强，目前的分布区域虽然不能完全反映它的遗传性可适应范围，但展望我国杜仲引种前景却相当广阔，潜在优势很大。
湘西杜仲，一个号称植物黄金的药材。
它原产于湘西而又长于湘西，是湘西山区的一个宝贵物种。
记得小的时候，我家屋后就长了几蔸丝皮树，丝皮树的皮一折断，里面就有一层薄薄如丝绵状的东西，把两块断皮紧连，比藕断丝连还要连得紧。
到了花垣县排料乡工作，一个偶然的机会，听说一家农户，砍了一兜树药材，卖了一万多块钱，这蔸树就叫杜仲，也叫丝皮树，从这之后，我才知道丝皮树就是杜仲，杜仲树是丝皮树的学名。
一个老家是慈利县的同事小罗告诉我，在他的老家人家种了好多好多，是作为一个药材品种来开发的，所以我很快去了慈利县江垭镇考察。
漫山遍野的杜仲林，使我感觉到兴奋。
一家农户如果能够种上十来亩杜仲林，年采摘树叶、果子来卖，也可以收入上万元，而且树干不断长大，树皮是最好的药材，市场价格不菲，树干树兜也是最好的药材加工原料，全身都是宝。
看来这真是一个非常好的经济林种，我正是要寻找这样的开发项目。
回到乡政府就研究决定，我们也要开发一片杜仲药材来，建设一万亩杜仲药材基地。
说干就干，我一方面发动群众上山挖地，一方面起草了可行性研究报告，申报扶贫开发资金。
2021年3月第47卷第2期西南民族大学学报（自然科学版）Journal of Southwest Minzu University ( Natural Science Edition)Mar. 2021Vol. 47 No. 2doi ： 10. 11920/xnmdzk. 2021.02. 009利格列汀凝胶的大鼠体内药动学研究肖学成、邢天嫣、曹国胜、卢山1，向兰2(1.湖北中医药大学药学院，湖北武汉430065;2.浙江大学药学院，浙江杭州310058)摘要：凝胶剂具有缓释可控、易于涂展和吸收速度快等优点，通过研究利格列汀凝胶剂和口服给药在大鼠体内药动学差异，评估利格利汀凝胶剂的药动学相关特性.雄性S D大鼠随机分为两组，给予利格利汀凝胶（10 m g/kg,以利格利 汀计）和利格利汀原药，分别在服药后按时间眼眶取血0.5 mL，利用高效液相色谱法测定不同时间点血浆中利格列汀含量，通过PK solver 2.0软件进行药动学数据分析，口服给药组血浆中主要药动学参数C m ax为983.212 ± 32.263 ng/m L，T m a x*1.5h，A U C(0-t)* 5 73l.935± 265.959 n&/n i L.h，M R T*30.415±5.310h，t l/2*29.077 ±4.847 1);凝胶给药组的药动学参数（：1111«为863.011±66.053 11#11^,1'1>1狀为 1.511，厶1)(：(0-〇为 4 362.826 ±142.086 n g/m L*h，M R T为31.370 ± 4.282 h,t l/2为31.231 ± 4. 197 h.发现利格利汀凝胶对比口服给药体内滞留时间和半衰期均延长，生物利用度差异不明显，是一种可替代利格列汀口服的良好新制剂，可进一步临床开发提升患者的依从性.关键词：利格列汀；凝胶；药代动力学中图分类号：R94 文献标志码:A 文章编号=20954271 (2021)024)166*08Study on pharmacokinetic of linagliptin gelin rats in vivoXIAO Xue - Cheng1, XING Tian -y a n1, CAO Guo -sh en g1, LU Shan1, XIANG Lan2(1. School of Pharmacy, Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan 430065 ,China；2. College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China)A b stract：Gel has some advantages of excellent control release, l3eing easy to spread and absorbing rapidly. In the present stud-y, we compared the pharmacokinetics of linagliptin in rats after transdermal administration by gel through the skin and oral administration, to evaluate the pharmacokinetic properties of the linagliptin gel. Male SD rats were randomly divided into 2 groups, one group was given linagliptin gel (10 mg/kg based on linagliptin) and another group was oral administrated linagliptin at a dose of lOmg/kg. 0. 5 mL fundus venous plexus blood of each group was taken as samples according to the time points after administration. The plasma concentrations of linagliptin were measured by HPLC at different time points. The data of two groups were analyzed by the PK solver 2.0system, which presented the main pharmacokinetic parameters for oral administra- tion in the plasma as follows: Cmax= 983.212 ± 32.263 ng/m L，Tmax= 1.5 h，A U C(0-t)= 5731.935 ± 265.959 ng/ mL* h，MRT = 30.415 ± 5.310 h，t l/2= 29.077 ± 4. 847 h; the main pharmacokinetic parameters for linagliptin gel group in the plasma: Cmax= 863.011 ± 66.053 ng/m L，Tmax= 1.5 h，AUC(0 — t) = 4362.826 ± 142.086 n g/m L*h，MRT =31.370 ± 4.282 h，t l/2=31.231 ± 4. 197 h. These results showed that the retention time and h a lf-life of Ligliptin gelwere prolonged compared with oral administration, with no obvious difference in bioavailability. The linagliptin gel had potential收稿日期：20214)2^3作者简介：肖学成（1968-)，男，汉族，湖北人，教授，博士，硕士生导师，研究方向：药物新制剂和新剂軋E-m ail:X ia〇xUech eng1968 @163. com通信作者：向兰（1967-)，女，汉族，四川人，副研究员，博士后，硕士生导师，研究方向：化学生物学及能量代谢.£-11^1^41^-lan2991@163. com基金项目：湖北省教育厅科学技术研究项目（Q20192009)第2期肖学成，等：利格列汀凝胶的大鼠体内药动学研究167applications to replace the linagliptin tablet. The formulation of the linagliptin gel could be further developed to improve the patients *compliance.Keywords： linagliptin；gel；pharmacokinetics糖尿病（Diebetes mellitus,DM)是一种常见的内 分泌型代谢性疾病，无论个体处于哪种社会地位或拥 有哪方国籍，鉴于目前没有根治糖尿病的特效药，对 所有患病者来说，它对健康和寿命延长都产生巨大威 胁.2019年全球糖尿病联盟数据库显示，目前不完全 统计糖尿病人数超4.5亿，比加拿大和美国人口总数 多出几千万，逼近整个欧盟人口总和，从人均角度来 说，全球每10个普通人中就有一位糖尿病患者.随之而来的是人类作为命运共同体必须面临为了糖尿 病所承担的医疗开支，在2019年髙达一千六百多亿 美金，26年后这个数值将至少增长14%，逼近两千亿 美金大关.除5% ~ 10%其他类型糖尿病的病者外，其 余的均为2型糖尿病[,.二型糖尿病最大的问题在于 体内缺乏胰岛素分泌或由此引发胰岛素不足，患者长 期处于血糖在高位运行状态，直接导致全身血管系 统、神经中枢和其他组织及器官的长期慢性损伤，最 终引发功能性障碍[2_4].目前，糖尿病的治疗主要采取注射胰岛素及降低 血糖.用于控制血糖的一线药物主要有二甲双胍及利 格列汀等•利格列汀（linagliptin)，化学名8 - [(3R) - 3 -氣基-1 -脈陡基]-7 - (2 - 丁块基-1) - 3，7-二氢—3_甲基_1 — [(4 —甲基_2_喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，可溶于水中，在甲醇 和乙醇中微溶.利格列汀对DDP-4抑制作用为可逆 的竞争性抑制作用，与其他列汀类药物相比，利 格列汀对DDP-4的选择性相较于DDP- 8和DDP- 9高出一万倍以上.与其他DDP-4抑制剂相比，它对 葡萄糖耐受有更持久改善[7]，且肝肾功能不全2型糖 尿病患者无需调整用量[8_9 .但近年来美国自发呈报 系统AERS和WHO的VigiBase数据库均报告口服利 格列汀片剂患者对肠胃道造成损害（AERS系统报告 胃肠副反应占首位）[I°-U、中文说明书中禁忌症栏未 强调此现象并提醒患者关注.因此，我们考虑通过改 变剂型及给药方式来改善这些临床上的不良反应.透 皮给药可有效避免患者因口服给药对胃肠造成损伤，且凝胶温和有一定缓释作用，有利于提高患者用药顺 应度.为提高患者用药安全度，克服利格列汀口服片剂 引起胃肠道副反应，部分高龄老年患者口服吞咽困难 等缺陷[12M3]，课题组前期研究显示利格利汀自制凝 胶体外透皮有缓释效果，因此利用高效液相色谱建立 大鼠血浆中利格利汀含量测定方法，以此对比利格利 汀口服和凝胶给药半衰期和体内的平均滞留时间，为 进一步开发利格利汀透皮制剂和临床应用提供相关 依据.1材料与方法1.1材料与试剂甲醇、乙腈（美国天地有限公司，色谱级），甘油、三乙醇胺、羟苯乙酯、CMC-Na、三氟乙酸、乙酸乙酯、EDTA- Na、NaOH(国药集团有限公司，分析级），医用无纺布胶带（淄博康迪医疗器械有限公司），医用无 菌敷贴（青岛海诺生物工程有限公司），利格利汀对照 品（Polpharma,批号：101071826,纯度 > 98%)，卡波 姆980(固安希星药业有限公司），二乙二醇单乙醚 (法国嘉法狮公司），纯净水（杭州娃哈哈集团有限公 司）1.2仪器与设备高效液相色谱（大连伊利特分析仪器有限公司），离心浓缩仪（太仓市科教器材厂），超声波（上海波龙 电子设备有限公司），循环水多用真空泵（郑州长城科 技工贸有限公司），电子天平（赛多利斯北京科学仪器 有限公司），高速离心机（Thermo)，电子天平（赛多利 斯北京科学仪器有限公司），-30 t：冰箱（中科生明 科技股份有限公司），高速离心机（美国Thermo公 司），台式低速离心机（北京京立离心机有限公司），涡旋振荡器（海门市其林贝尔仪器制造有限公司）1.3实验动物SD大鼠，雄性,6只，体重170 g±20 g,浙江医学 科学院实验动物中心提供，饲养及管理均严格按照实168西南民族大学学报（自然科学版)第47卷验动物的要求及相关的浙江大学饲养规定.饲养许可 证号 SYXK(浙）2012 -0178.2方法与结果2.1利格利汀对照品纯度鉴定取利格列汀适量配成饱和溶液，20 p L移取到干燥洁净玻璃瓶后旋干，根据参考文献用CD3OD将化 合物溶解后装核磁管送样，将所得结果与参考文献数 据[14]对比后进行判断，见表1.表1利格列汀氢谱数据分析Table 1Linagliptin1 HNMR data analysis参考文献数据实验室1 H N M R数据7.82(l H，d)7.92( l H，dd)7.68( l H，dd)8.25(l H，d)2.89(3H,s)5.33(2H,s)3.41(3H，s)4.91(2H,q)1.78(3H,t) 3.61 ,3.02(2H,m)1.80,1.66(2H,m)2.82(lH,m)3.69,2.75(2H,m)7.82( l H’d)7.92(lH,d d)7.68(lH,d d)8.25(l H，d)2.89(3H,s)5.32(2H,s)3.40(3H，s)4.90(2H,q)1.78(3H,t)3.16,3.01(2H,m)1.85，1.65(2H，m)2.83(lH,m)3.65,2.76(2H,m)由上述数据可知，1H NMR图谱中除溶剂峰外并 无其他明显杂峰,实验中所用利格利汀对照品纯度如 说明书中所示，纯度>98% ,可用于后续的生物样品 实验测定.2.2利格列汀凝胶剂的制备根据课题组探索得到的处方，称取1g卡波姆 980在纯净水中溶胀过夜，加入混合均匀的甘油(10.0 g)和羟苯乙酯（0. 1g).精密称取利格利汀0• 1g溶于5. 9 g二乙二醇单乙醚中.上述两相相互混 合后加入三乙醇胺适量调节pH范围在6. 0 ±0. 5内，加水至100 g即得.2.3血浆中利格利汀含量测定方法2. 3.丨色谱条件色谱柱为 H&E SP ODS- TA(4. 6 x250 mm);流 动相A为0.1%TFA,流动相B为甲醇：乙腈=1: 1 (A:B=55:45) ;55%流动相A,流速 1.0 mL/min;检 测波长:295 nm;进样量:20 jxL.2.3.2 对照品溶液的制备精密--称取利格列汀对照品溶液17 mg,置10mL棕色容量瓶中，加人甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀 即得;精密量取适量上述制得液体，用甲醇定量稀释 刻度为5 ~ 1000 ng/m L的利格列汀系列对照品溶 液.2.3.3 血浆样品前处理取血浆样品〇. 1mL,加人100 pL 1M氢氧化钠 溶液，涡旋30 s,在-20t冰箱冻存过夜后，加入 3 mL乙酸乙醋，祸旋2 min,2 500 r/m in离心27 min 后取上清液，离心浓缩机中旋干，取出后恢复至室温，再用100 (x L甲醇复溶，超声10 min，2 500 r/m in离心 12分钟后取上清液20 进样.2.3.4 方法学考察(1)专属性考察分别取大鼠空白血浆、利格利汀对照品溶液、大鼠 口服1h后血浆样品，大鼠凝胶给药后1h血浆样品，按2.3. 3项下方法制备样品HPLC分析，记录色谱图.利格利汀保留时间约为7.6 min,大鼠口服和凝胶给药 后利格利汀保留时间也在7.6 min附近,且该色谱条件 样品峰不受内源性物质干扰，专属性强（见图1).第2期肖学成，等：利格列汀凝胶的大鼠体内药动学研究169时间(min )Vliv ------^-5.0___________________0.05.010.015.0 20.0时间(m in)5.010.0 15.0 20.0时阔<m m )-5.00.05.010.0 150 20.0时间(m i n >图1高效液相色谱图A -空白血浆;B -标准血浆样品溶液;C -灌胃利格利汀后1 h 血浆样品；D -利格列汀凝胶给药1 h 后血浆样品;Fig. 1HPLC chromatogramsA - blank plasma ；B - standard plasma sample ；C - plasma sample after oral administration of linagliptin ；D - plasma sample after administration of linagliptin gel(2)线性回归考察利用2.3. 2项下不同浓度对照品标准液加入0. 1mL 空白血浆中，样品处理依据2. 3. 3项，进行色谱分 析后得到对应峰面积，所得回归方程式为Y =0. 0438X +0. 1653(R 2 =0.9905)，说明血浆中利格利汀 浓度在5 ~ 1 000 ng /mL 范围内，线性方程满足药动 学要求.利格利汀定量下限为5 ng /mL .(3)精密度与准确度用大鼠空白血浆配制成1〇 ng /mL , 100 ng /mL ， 1 000 ng /mL 的三个高中低浓度的样品，每个浓度含3 个样本，按照血浆样本处理方法，连续分析三天，根据 所得的标准曲线，分别计算质控样品的浓度，并得到 日内和日间精密度及相对标准差（见表2).表2精密度和精确性结果Table 2Results of precision and accuracy理论浓度（ng/mL)日内精密度（n=6)____________精确度（％ )相对标准偏差（RSD % )日间精密度（n=3)__________精确度（％ )相对标准偏差（RSD % )1093.49.392.38.10092.7 6.797.57.100098.63.4101.36170西南民族大学学报（自然科学版)第47卷利格列汀日内精密度在93.4 ~ 98.6%范围内，相对标准偏差在3.4 ~ 9. 3%内符合标准.日间精密 度在92. 3〜101.3%范围内，相对标准偏差在6. 1~ 8.7%范围内，符合标准.上述数据说明利格利汀在血 浆中用此次建立的高效液相分析方法检测，具有良好 的日内和日间精密度和精确性.(4)回收率取含利格列汀三个不同浓度的血浆样品，每个浓 度6样本分析，按2. 3. 3项下血浆样品处理方法进行 分析,测定利格列汀峰面积，分别与流动相配制成的 相同浓度的对照品溶液峰面积进行对比，计算利格列 汀的提取回收率（见表3).表3提取回收率结果（n=6)Table 3 Results of extraction recovery(n = 6)理论浓度（ng/mL)提取回收率（％)RSD(%)1080.9 ±1.7 1.9利格利汀10083. 1 ±2.3 2.3100082.3 ±1.4 3.7利格利汀在血浆中低、中、高浓度的样品回收率 分别是80. 9%,83. 1%，82. 3%，相对标准偏差分别为 1.9% ,2.3% ,3. 7%.利格利汀血浆样品的不同浓度 回收率稳定在80. 9〜83. 1%范围内，证明血浆中利 格利汀样品的处理方法稳定性良好.(5)稳定性根据利格列汀特性，将含有利格列汀的三个梯度 浓度的血浆样品，每个浓度6个样本分析，进行室温 (25 1)、冰冻（-2〇丈）和冻融条件下稳定性考察，确定利格列汀血浆样品存放条件（见表4).表4稳定性结果（n=6) Table 4Results of stability(n = 6)理论浓度 (ng/mL)室温下24小时(相对回收率％)3次冻融(相对回收率％)'〇丈冻存15天复溶（相对回收率％)1094.5 ±2.493.4±2.396. 1 ±6.4 10095.7 ±3.797.9 ± 1.299.3 ±1.8 100098.6 ±4. 1102.1 ±5.399.2 土5.9在室温条件下利格利血浆样品在室温下存放24 h内和在-20 t冰箱内冻存15天利格利汀稳定性 好，未见明显含量下降.3次冻融后利格列汀含量在 血浆中保持稳定.血浆中利格利汀回收率范围在93.4 ±2.3%~102_1±5.3%内.2.4大鼠血浆药代动力学参数2.4.1 给药方案和血样采集将SD大鼠适应性喂养1周，口服给药组（n =3) 灌胃利格列汀1%CMC -N a悬溶液，剂量10 mg/kg，在 0、0.5、1、丨.5、2、4、6、12、24、48 h 眼眶取血 0. 5 〇^，置£0丁入-他抗凝管中，1.2><100〇113111离心15 min分离血浆，于-20丈保存至分析测定.凝胶透皮给药组（n= 3)大鼠剃毛皮肤裸露后，在背臀部给予利格列汀凝胶（含量为1〇〇 g中有1〇〇m g 利格列汀原料药），给药剂量为1〇 mg/kg,给药面积 (3 cm x4 cm)，给药区域鼠皮表面，用敷贴后再加胶 带缠绕三圈,48 h实验结束后除去外敷材料.经皮给 药前取血点命名为T。
左金丸配伍意义的药物代谢动力学分析目的研究左金丸在SD大鼠体内的药代动力学，为临床应用提供参考。
方法将左金丸及黄连、吴茱萸制成水煎液，对SD大鼠进行灌胃，HPLC法测定并计算小檗碱、吴茱萸次碱的药代动力学参数。
结果左金丸组的小檗碱的t1/2延长，tmax缩短，Cmax增大，AUC（0-∞）增加，代谢较缓慢；吴茱萸次碱tmax 缩短，Cmax增大，AUC（0-∞）增加。
结论左金丸中黄连∶吴茱萸为6∶1时，能很好地发挥作用。
[Abstract] Objective To study the pharmacokinetic parameters of Zuojinwan in SD rat′s, provide a reference for clinical application. Methods A HPLC method was used to detect the pharmacokinetic parameters of berberine and rutaecarpine in SD rats which were administrated with Zoujinwan, berberine, rutaecarpine separately. Results The t1/2, Cmax, AUC(0-∞) of berberine were increased in the rats administrated with Zuojinwan and their tmax was shorter, metabolic state was slower, the Cmax and AUC(0-∞) of rutaecarpine were increased and tmax was shorter. Conclusion Zuojinwan is effective when Coptis:Evodia=6:1, can be a very good effect.[Key words] Zuojinwan; Berberine; Rutaecarpine; Pharmacokinetic左金丸由黄连、吴茱萸（6∶1）组成，是消化系统常用中药[1]。
