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1 基本要求掌握膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；掌握药物消除及消除速率的基本概念,熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数K、半衰期t1/2、消除率Cl、稳态血浓Css 等的药理学意义及其表达公式;熟悉药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用;了解药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化代谢的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径;2 重点难点重点1．药物的跨膜转运：被动转运和主动转运重点阐明单纯扩散的理论和实际意义;2．吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素;3．基本参数及概念：生物利用度、血药峰值浓度、血浆半衰期、•表观分布容积、清除率和房室概念;肝药酶诱导剂及抑制剂,首过消除等基本概念;4．药物消除动力学：零级动力学、一级动力学与药物半衰期t1/2•的理论与实际意义;连续多次给药的血药浓度变化：经5个t1/2血药浓度达稳态坪值；首次负荷剂量;难点1．药代动力学数据的意义和应用2．如何应用这些参数优化治疗方案和个体Wq21270;用药3 讲授学时建议3学时4 内容提要药物代谢动力学第一节药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式药物分子通过细胞膜的方式有滤过水溶性扩散、简单扩散脂溶性扩散和载体转运包括主动转运和易化扩散;一滤过filtration二简单扩散simple diffusion绝大多数药物按此种方式通过生物膜;三载体转运carrier-mediated transport载体转运的特点是对转运物质有选择性specificity；因药物必须与数量有限的载体结合才能通过细胞膜,故具有饱和性saturation；结构相似的药物或内源性物质可竞争同一载体而具有竞争性competition,并可发生竞争性抑制competitive inhibition;载体转运主要有主动转运和易化扩散两种方式;1．主动转运active transport2．易化扩散facilitated diffusion二、影响药物通透细胞膜的因素药物通过细胞膜的速度与可利用的膜面积大小有关;膜表面大的器官,如肺、小肠,药物通过其细胞膜脂层的速度远比膜表面小的器官如胃快;第二节药物的体内过程一、吸收药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收absorption;药物只有经吸收后才能发挥全身作用;一口服大多数药物在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收的;首过消除first pass elimination从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏,如果肝脏对其代谢能力很强,或由胆汁排泄的量大,则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少,这种作用称为首过消除;二吸入三局部用药四舌下给药五注射给药二、分布药物一旦被吸收进入血循环内,便可能分布到机体的各个部位和组织;药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程称为分布distribution;一血浆蛋白的结合率大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型药物bound drug,它与未结合的游离型药物free drug同时存在于血液中,并以一定百分数s630340;结合率而达到平衡;二器官血流量三组织细胞结合药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成份具有特殊的亲合力,使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度,使药物的分布具有一定的选择性;四体液的pH和药物的解离度由于弱酸性药物在较碱性的细胞外液中解离增多,因而细胞外液浓度高于细胞内液,升高血液pH值可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运,降低血液pH则使弱酸性药物向细胞内转移,弱碱性药物则相反;五体内屏障1．血脑屏障blood-brain barrier2．胎盘屏障placental barrier3．血眼屏障blood-eye barrier三、代谢一药物代谢的作用二药物代谢部位体内各种组织均有不同程度的代谢药物的能力,但肝脏是最主要的药物代谢器官,此外,胃肠道、肺、皮肤、肾也可产生有意义的药物代谢作用;三药物代谢步骤大多数药物代谢发生在吸收进入血液后肾脏排泄之前,也有少数药物代谢发生在肠腔和肠壁细胞内;药物代谢通常涉及Ⅰ相phase I和Ⅱ相phase II反应;四细胞色素P450单氧化酶系细胞色素P450cytochrome P450或CYP450, 简称CYP为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白heme-thiolate proteins的超家族,它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢;四药物代谢酶的诱导与抑制酶诱导可引起合用的底物药物代谢速率加快,因而药理作用和毒性反应增强或减弱;有些药物可抑制肝微粒体酶的活性,导致同时应用的一些药物代谢减慢;这类抑制物和药物代谢酶结合,竞争性抑制其他底物的代谢;四、排泄一肾脏排泄1．肾小球滤过2．肾小管分泌近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内;3．肾小管重吸收当尿液酸性增高时,碱性药物解离程度随之增高,重吸收减少,酸性药物则相反;而尿液碱性增高时,酸性药物解离程度随之增高,重吸收减少,碱性药物相反;肾功能受损时,以肾脏排泄作为主要消除途径的药物消除速度减慢,因此,给药量应相应减少,以避免蓄积作用;不以肾脏排泄作为主要消除途径的药物则无需减量;二消化道排泄被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔,然后随粪便排泄出去,经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环,这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肠肝循环enterohepatic cycle;较大药量反复进行肠肝循环可延长药物的半衰期和作用维持时间;若中断其肝肠循环,半衰期和作用时间均可缩短;强心苷cardiac glycoside中毒后,口服考来烯胺cholestyamine可在肠内和强心苷形成络合物,中断其肠肝循环,加快从粪便中排泄,为急救措施之一;三其他途径的排泄药物也可经汗液、唾液和泪液排泄,但量很少,不甚重要;药物经乳汁排泄的特点与上述相同;药物也可经头发和皮肤排泄,但量很少,以高度敏感的方法测定这些组织内的有毒金属具有法医学意义;第三节房室模型房室概念是将机体视为一个系统,系统内部按动力学特点分为若干房室,房室被视为一个假设空间,它的划分与解剖学部位或生理学功能无关,只要体内某些部位的转运速率相同,均视为同一室;第四节药物消除动力学一、一级消除动力学一级消除动力学first-order elimination kinetics是体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变,也就是单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比,血浆药物浓度高,单位时间内消除的药物多,血浆药物浓度降低时,单位时间内消除的药物也相应降低;二、零级消除动力学零级消除动力学zero-order elimination kinetics是药物在体内以恒定的速率消除,即不论血浆药物浓度高低,单位时间内消除的药物量不变;第五节体内药物的药量-时间关系一、一次给药的药-时曲线下面积静脉注射形成的曲线由急速下降的以分布为主的分布相和缓慢下降的以消除包括代谢和排泄为主的消除相两部分组成,而口服给药形成的曲线则是由迅速上升的以吸收为主的吸收相和缓慢下降的以消除为主的消除相两部分组成;二、多次给药的稳态血浆浓度多次给药后药物达到稳态浓度的时间仅决定于药物的消除半衰期,一般来说,药物在剂量和给药间隔时间不变时,约经4～5个半衰期可分别达到稳态浓度的94％和97％;提高给药频率或增加给药剂量均不能使稳态浓度提前达到,而只能改变体内药物总量即提高稳态浓度水平或峰浓度peak concentration,与谷浓度trough concentration, 之差;第六节 药物代谢动力学重要参数一、消除半衰期药物消除半衰期half life , t 1/2是血浆药物浓度下降一半所需要的时间;其长短可反映体内药物消除速度;按一级动力学消除的药物的t 1/2计算： e k t 693.02/1=;按零级动力学消除的药物的t 1/2计算：002/15.0k C t =; 二、清除率清除率c1earance, CL 是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积,也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除;三、表观分布容积当血浆和组织内药物分布达到平衡后,体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积称表观分布容积apparent volume of distribution, V d ;四、生物利用度经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率称生物利用度bioavailability;第七节 药物剂量的设计和优化一、维持量在大多数情况下,临床多采用多次间歇给药或是持续滴注,以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围;因此,要计算药物维持剂量maintenance dose;为了维持选定的稳态浓度或靶浓度,需调整给药速度以使进入体内的药物速度等于体内消除药物的速度;二、负荷量因维持量给药通常需要4～5个t 1/2才能达到稳态治疗浓度,增加剂量或者缩短给药间隔时间均不能提前达到稳态,只能提高药物浓度,因此如果病人急需达到稳态治疗浓度以迅速控制病情时,可用负荷量loading dose 给药法;负荷量是首次剂量加大,然后再给予维持剂量,使稳态治疗浓度即事先为该病人设定的靶浓度提前产生;。

1.代谢分数fm：药物给药后代谢物的AUC和等mol的该代谢物投用后代谢物的AUC的比值。

第二章药物体内转运1. 药物肠跨膜转运机制：药物通过不搅动水层；药物通过肠上皮；药物透过细胞间隙；药物通过淋巴吸收。

2. 血浆蛋白：白蛋白、α1-糖蛋白、脂蛋白3. 被动转运的药物的膜扩散速度取决于：油/水分配系数4. 血脑屏障的特点：脂溶性药物易于透过、低导水性、高反射系数、高电阻性。

5. 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。

6. 肝肠循环：某些药物，尤其是胆汁排泄分数高的药物，经胆汁排泄至十二指肠后，被重吸收。

一、药物跨膜转运的方式及特点1. 被动扩散特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量2. 孔道转运特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关3. 特殊转运包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性4. 其他转运方式包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物二、影响药物吸收的因素有哪些①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？1. 整体动物实验法能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。

缺点：①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制；②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立；③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大；④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。

2. 在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。

3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。

4. Caco-2细胞模型法Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。