低级别胶质瘤治疗进展

脑胶质瘤诊疗规范（完整版）一、概述脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别脑胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ级为高级别脑胶质瘤。

本规范主要涉及星形细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞来源的高、低级别脑胶质瘤的诊治。

我国脑胶质瘤年发病率为5-8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。

脑胶质瘤发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是：暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。

此外，亚硝酸盐食品、病毒或细菌感染等致癌因素也可能参与脑胶质瘤的发生。

脑胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高、神经功能及认知功能障碍和癫痫发作三大类。

目前，临床诊断主要依靠计算机断层扫描（CT）及磁共振成像（MRI）检查等影像学诊断，磁共振弥散加权成像（DWI）、磁共振弥散张量成像（DTI）、磁共振灌注成像（PWI）、磁共振波谱成像（MRS）、功能磁共振成像（fMRI）、正电子发射计算机断层显像（PET）等对脑胶质瘤的鉴别诊断及治疗效果评价有重要意义。

脑胶质瘤确诊需要通过肿瘤切除或活检获取标本，进行组织和分子病理学检查，确定病理分级和分子亚型。

目前主要的分子病理标记物包括：异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变、染色体1p/19q联合缺失状态（co-deletion）、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子区甲基化、α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁基因（ATRX）突变、端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变、人组蛋白H3.3（H3F3A）K27M突变、BRAF基因突变、PTPRZ1-MET基因融合、miR-181d、室管膜瘤RELA 基因融合等1，2。

这些分子标志物对脑胶质瘤的个体化治疗及临床预后判断具有重要意义。

脑胶质瘤治疗以手术切除为主，结合放疗、化疗等综合治疗方法。

手术可以缓解临床症状，延长生存期，并获得足够肿瘤标本用以明确病理学诊断和进行分子遗传学检测。

脑部胶质瘤早期有什么症状？脑部胶质瘤的早期发现，通常伴随着患者身上出现癫痫发作、恶心呕吐、视/听力下降、认知障碍、严重头痛、意识混乱、语言障碍等症状中的一种或几种，但也有这样一类患者，他们并没有出现一些胶质瘤常见症状，甚至没有出现任何症状。

因此患者经常提出这样的疑问，“我平时身体一直很健康，怎么突然之间就诊断出了胶质瘤呢？”，这是因为他们遭遇了脑部胶质瘤中的一类“隐形杀手”。

为什么有的脑部胶质瘤会“无症状”？弥漫性低级别胶质瘤（DLGG）是一种进行性原发脑肿瘤，可分为几个阶段。

首先，胶质瘤起始细胞发生肿瘤性转化，我们将其定义为生物学上的诞生。

这个新生的胶质瘤不会引起任何症状，我们将这一阶段称为“隐匿期”，常规磁共振成像（MRI）无法将其显现出来。

第二，在某些时候，胶质瘤在核磁共振成像上是可见的，但病人仍然没有症状，我们称之为临床静默期。

在这一阶段，胶质瘤可能会在脑部核磁共振成像中偶然发现，被发现这类“静默”脑部胶质瘤的患者可能是研究中的健康志愿者，需要脑部成像的创伤患者，或商业筛查项目的客户等。

第三阶段，脑部胶质瘤引起临床症状，通常是癫痫发作，进入我们定义的症状阶段。

第四，在某个时间点上，脑部胶质瘤会根据新生血管生成和恶性肿瘤的发生，将其原本的惰性行为转变为攻击性行为，直到患者因肿瘤扩散和生长而死亡。

到目前为止，现有的肿瘤治疗技术未能治愈弥漫性低级别胶质瘤（DLGG）患者，但通过适当及时的治疗可以显著延缓弥漫性低级别胶质瘤（DLGG）的恶性转化，延长患者生存时间。

累积死亡率说明：蓝色曲线表示无症状胶质瘤的其他原因的累积死亡，红色曲线表示进化中的无症状胶质瘤的累积死亡“无症状”脑部胶质瘤危险吗？据报道，在某些时候，一个无症状的弥漫性低级别胶质瘤患者可以会出现典型的癫痫症状，此时它仍然是一个WHO II级肿瘤，但弥漫性低级别胶质瘤可能在恶性转化后迅速进展为III级或IV级胶质瘤，从而直接进入有症状的阶段。

脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）一、概述脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，2021年版WHO中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为1～4级，1、2级为低级别脑胶质瘤，3、4级为高级别脑胶质瘤1。本指南主要涉及星形细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞来源的成人高、低级别脑胶质瘤的诊治2,3。我国脑胶质瘤年发病率为5～8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。脑胶质瘤发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是：暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。此外，亚硝酸盐食品、病毒或细菌感染等致癌因素也可能参与脑胶质瘤的发生。脑胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高、神经功能及认知功能障碍和癫痫发作三大类。目前，临床诊断主要依靠CT及MRI等影像学诊断，弥散加权成像（diffusionweightedimaging，DWI）、弥散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）、灌注加权成像（perfusionweightedimaging，PWI）、磁共振波谱成像（magneticresonancespectroscopy，MRS）、功能磁共振成像（functionalmagneticresonanceimaging，fMRI）、正电子发射体层成像（positronemissiontomography，PET）等对脑胶质瘤的鉴别诊断及治疗效果评价有重要意义。脑胶质瘤确诊需要通过肿瘤切除手术或活检手术获取标本，进行组织病理和分子病理整合诊断，确定病理分级和分子亚型。分子标志物对脑胶质瘤的个体化治疗及临床预后判断具有重要意义。脑胶质瘤治疗以手术切除为主，结合放疗、化疗等综合治疗方法。手术可以缓解临床症状，延长生存期，并获得足够肿瘤标本用以明确病理学诊断和进行分子遗传学检测。手术治疗原则是最大范围安全切除肿瘤，而常规神经导航、功能神经导航、术中神经电生理监测和术中MRI实时影像等新技术有助于实现最大范围安全切除肿瘤。放疗可杀灭或抑制肿瘤细胞，延长患者生存期，常规分割外照射是脑胶质瘤放疗的标准治疗。胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）术后放疗联合替莫唑胺同步并辅助替莫唑胺化疗，已成为成人新诊断GBM的标准治疗方案。脑胶质瘤治疗需要神经外科、神经影像科、放射治疗科、神经肿瘤科、病理科和神经康复科等多学科合作（multi-disciplinaryteam，MDT），遵循循证医学原则，采取个体化综合治疗，优化和规范治疗方案，以期达到最大治疗效益，尽可能延长患者的无进展生存时间和总生存时间，提高生存质量。为使患者获得最优化的综合治疗，医师需要对患者进行密切随访和全程管理，定期影像学复查，兼顾考虑患者的日常生活、社会和家庭活动、营养支持、疼痛控制、康复治疗和心理调控等诸多问题。二、影像学诊断（一）脑胶质瘤常规影像学特征。神经影像常规检查目前主要包括CT和MRI。这两种成像方法可以相对清晰精确地显示脑解剖结构特征及脑肿瘤病变形态学特征，如部位、大小、周边水肿状态、病变区域内组织均匀性、占位效应、血脑屏障破坏程度及病变造成的其他合并征象等。在图像信息上MRI优于CT。CT主要显示脑胶质瘤病变组织与正常脑组织的密度差值，特征性密度表现如钙化、出血及囊性变等，病变累及的部位，水肿状况及占位效应等；常规MRI主要显示脑胶质瘤出血、坏死、水肿组织等的不同信号强度差异及占位效应，并且可以显示病变的侵袭范围。多模态MRI不仅能反映脑胶质瘤的形态学特征，还可以体现肿瘤组织的功能及代谢状况。常规MRI扫描，主要获取T1加权像、T2加权像、液体衰减反转恢复（fluidattenuatedinversionrecovery，FLAIR）序列成像及进行磁共振对比剂的强化扫描。脑胶质瘤边界不清，表现为长T1、长T2信号影，信号可以不均匀，周边水肿轻重不一。因肿瘤对血脑屏障的破坏程度不同，增强扫描征象不一。脑胶质瘤可发生于脑内各部位。低级别脑胶质瘤常规MRI呈长T1、长T2信号影，边界不清，周边轻度水肿影，局部轻度占位征象，如邻近脑室可致其轻度受压，中线移位不明显，脑池基本正常，病变区域内少见出血、坏死及囊变等表现；增强扫描显示病变极少数出现轻度异常强化影。高级别脑胶质瘤MRI信号明显不均匀，呈混杂T1、T2信号影，周边明显指状水肿影；占位征象明显，邻近脑室受压变形，中线结构移位，脑沟、脑池受压；增强扫描呈明显花环状及结节样异常强化影。不同级别脑胶质瘤的PET成像特征各异。目前广泛使用的示踪剂为氟-18-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）及碳-11蛋氨酸（11C-methionine，11C-MET）。低级别脑胶质瘤一般代谢活性低于正常脑灰质，高级别脑胶质瘤代谢活性可接近或高于正常脑灰质，但不同级别脑胶质瘤之间的18F-FDG代谢活性存在较大重叠（2级证据）4。氨基酸肿瘤显像具有良好的病变-本底对比度，对脑胶质瘤的分级评价优于18F-FDG，但仍存在一定重叠。临床诊断怀疑脑胶质瘤拟行活检时，可用PET确定病变代谢活性最高的区域。18F-FET和11C-MET比，18F-FDG具有更高的信噪比和病变对比度（2级证据）5。PET联合MRI检查比单独MRI检查更能准确界定放疗靶区（1级证据）6。相对于常规MRI技术，氨基酸PET可以提高勾画肿瘤生物学容积的准确度，发现潜在的被肿瘤细胞浸润/侵袭的脑组织（在常规MRI图像上可无异常发现），并将其纳入到患者的放疗靶区中（2级证据）7,8。18F-FDGPET由于肿瘤/皮层对比度较低，因而不适用于辅助制定放疗靶区（2级证据)9。神经外科临床医师对神经影像诊断的要求很明确：首先是进行定位诊断，确定肿瘤的大小、范围、肿瘤与周围重要结构（包括重要动脉、皮层静脉、皮层功能区及神经纤维束等）的毗邻关系及形态学特征等，这对制定脑胶质瘤手术方案具有重要的作用；其次是对神经影像学提出功能状况的诊断要求，如肿瘤生长代谢、血供状态及肿瘤对周边脑组织侵袭程度等，这对患者术后的综合疗效评估具有关键作用。除基础T1、T2、增强T1等常规MRI序列，多模态MRI序列如DWI、PWI、MRS等，不仅能反映脑胶质瘤的形态学特征，还可以体现肿瘤组织的功能及代谢状况。DWI高信号区域提示细胞密度大，代表高级别病变区；PWI高灌注区域提示血容量增多，多为高级别病变区；MRS中胆碱（choline，Cho）和Cho／N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl-aspartate，NAA）比值升高，与肿瘤级别呈正相关。DTI、血氧水平依赖（bloodoxygenationleveldependent，BOLD）等fMRI序列，可明确肿瘤与重要功能皮层及皮层下结构的关系，为手术切除过程中实施脑功能保护提供证据支持。多模态MRI对于脑胶质瘤的鉴别诊断、确定手术边界、预后判断、监测治疗效果及明确有无复发等具有重要意义，是形态成像诊断的一个重要补充。表1脑胶质瘤影像学诊断要点肿瘤类型影像学特征性表现低级别脑胶质瘤主要指弥漫性星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、少突星形胶质细胞瘤3种。特殊类型还包括：PXA、第三脑室脊索瘤样脑胶质瘤和毛细胞型星形细胞瘤等。弥漫性星形胶质细胞瘤MRI信号相对均匀，长T1、长T2和FLAIR高信号，多无强化；少突胶质细胞瘤表现同弥漫性星形脑胶质瘤，常伴钙化。PXA多见于颞叶，位置表浅，有囊变及壁结节。增强扫描，壁结节及邻近脑膜有强化。第三脑室脊索瘤样脑胶质瘤位于第三脑室内。毛细胞型星形细胞瘤以实性为主，常见于鞍上和小脑半球。间变性脑胶质瘤（3级）主要包括间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤。当MRI/CT表现似星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤伴强化时，提示间变脑胶质瘤可能性大。4级脑胶质瘤胶质母细胞瘤；弥漫性中线胶质瘤。胶质母细胞瘤特征为不规则形周边强化和中央大量坏死，强化外可见水肿。弥漫中线胶质瘤常发生于丘脑、脑干等中线结构，MRI表现为长T1长T2信号，增强扫描可有不同程度的强化。室管膜肿瘤主要指2级和3级室管膜肿瘤。特殊类型：黏液乳头型室管膜瘤为1级。室管膜肿瘤边界清楚，多位于脑室内，信号混杂，出血、坏死、囊变和钙化可并存，瘤体强化常明显。黏液乳头型室管膜瘤好发于脊髓圆锥和马尾。注：PXA，多形性黄色瘤型星形细胞瘤；FLAIR，液体抑制反转恢复序列。

胶质母细胞瘤的新兴治疗（综述）近期，JAMA Neurology杂志发表综述，回顾了胶质母细胞瘤的基因组、表观遗传、转录、蛋白质组特征以及脑内微环境和免疫系统交互影响，阐述了以肿瘤生长因子受体及下游信号通路、血管新生、干细胞样癌细胞、细胞周期的调节为靶点以及溶瘤病毒、新颖放射技术和免疫治疗等新兴的治疗策略。

胶质母细胞瘤是最常见的原发性脑肿瘤，在美国的年发病率为3.19/10万人，目前标准治疗为手术切除后放疗，辅助替莫唑胺的联合方案。

尽管采用此种多模式的治疗方法，但胶质母细胞瘤的平均生存时间为16~ 19个月，约25%~ 30%的患者在诊断2年后仍存活。

表现出DNA修复酶O-甲基鸟嘌呤甲基转移酶表观沉默的患者，结局更佳。

最近一项3期临床试验调查了替莫唑胺的疗效，表达O-甲基鸟嘌呤甲基转移酶启动子的肿瘤患者接受了21个月的治疗，而无甲基化的肿瘤患者治疗时间为14个月。

但结果表明，全部患者的病情均有进展，在进展期，传统的、具有细胞毒性的化疗（卡莫司汀、洛莫司汀或卡铂）效果不佳。

通过调控血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF）通路，抑制血管生成的贝伐珠单抗，最近得到美国FDA批准，可用于治疗胶质母细胞瘤。

两项2期试验表明，该药具有高反应率（28.3% 和37.8%），可延长无进展生存期（16周）。

近期，两项2期研究采用贝伐珠单抗联合标准放化疗治疗新诊断的患者，发现可改善无进展生存期，但总生存期无改善。

考虑到现行治疗的低生存率，迫切需要治疗胶质母细胞瘤的新方法。

本综述关注于临床试验中根据胶质母细胞瘤肿瘤基因学进展转化而来的新颖治疗。

胶质母细胞瘤分子分型的进展胶质母细胞瘤在组织学和基因上为异质性肿瘤，根据有无低级别的胶质瘤而在组织学上分为原发性和继发性两类。

近期基因组分析进一步支持了该假说：原发性和继发性反映着不同的肿瘤成因。

原发性胶质母细胞瘤是该病最常见的类型，而原发性胶质母细胞瘤最常见的基因突变位点为端粒酶逆转录酶基因（TERT; OMIM 187270）的启动子区，该突变见于54%~ 83%的肿瘤。

脑胶质瘤术后复发的治疗进展符黄德【摘要】脑胶质瘤是源自神经上皮的肿瘤,又称胶质细胞瘤,是中枢神经系统最常见、预后较差的原发性恶性肿瘤.目前,对于胶质瘤的治疗手段以手术为主,术后辅以放疗、化疗等.由于胶质瘤呈浸润性生长,使得手术难以全切,因而胶质瘤术后复发不可避免;复发后脑胶质瘤的治疗预后效果欠佳,尤其是高级别胶质瘤术后复发的预后很不理想.该文就脑胶质瘤术后复发的治疗予以综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)017【总页数】3页(P3143-3145)【关键词】胶质瘤;复发;治疗【作者】符黄德【作者单位】右江民族医学院附属医院神经外科,广西百色533000【正文语种】中文【中图分类】R739.41脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，治疗方法以手术为主，放疗及化疗作为辅助治疗，尽管如此，大多数胶质瘤术后均会复发。

因此，脑胶质瘤术后复发的再治疗以及疗效评估成为学者研究的内容，而就目前研究现状看，以手术为主结合放化疗、分子生物学治疗的综合治疗仍为首选。

术后复发胶质瘤的预后与患者年龄，肿瘤的大小、生长的位置、病理分级以及手术切除程度等均有关。

该文主要对脑胶质瘤术后复发的治疗以及复发的影响因素和预后等进行综述。

1 脑胶质瘤术后复发的概念及其特点脑胶质瘤术后复发是指脑胶质瘤手术后出现的单发或多发的复发灶。

复发的部位一般比较局限，有报道显示，超过4/5的复发灶出现在原发灶周2 cm范围内，约1/5发生于原发灶范围以外，有极少数复发在原发灶的对侧大脑灰质[1]。

胶质瘤复发在影像学上的表现：术后残留灶增大，原手术区或远隔术区出现性质相同的新肿瘤灶；病灶局部出现明显脑水肿和占位效应[2]。

胶质瘤切除术后早期进行的增强扫描所显示的瘤腔周边强化为术后反应性强化或称术后良性强化。

其发生机制认为与下列因素相关：手术破坏了胶质瘤周围局部血脑屏障；胶质瘤周胶质脑血管自身调节功能障碍所致的血液再灌注；局部微血管及肉芽组织增生；造影剂沿手术创面受破坏的微小血管渗出[2]。

伊立替康治疗脑胶质瘤的研究进展刘东;董梦竹;张程亮【摘要】To our best of knowledge, the most active regiments currently available in clinical, can't improve the overall survival apparently. Irinotecan can cross the blood-brain barrier and then exhibit strong cytotoxicity against malignant glioma (MG). Studies of irinotecan as monotherapy, orin combination with other agents have yielded many promising results, all of which haven't been summarized so far. Therefore, relevant advanceswith irinotecan for treatment of malignant glioma are reviewed. Unsatisfactory efficacy has been demonstrated for irinotecan monotherapy, however, enhancing efficacy and promising application prospects appear when used in combination with other chemotherapeutic agents such as temozolomide, Celecoxib, Sunitinib.% 目前治疗恶性脑胶质瘤的方案都无法显著改善患者总生存期。

伊立替康可透过血脑屏障，强烈杀伤恶性胶质瘤细胞。