中药单体姜黄素超分子抗肿瘤复合物的筛选及评价

中药抗肿瘤药理作用研究进展赵瑛（西安外事学院医学院，陕西西安710077）［关键词］中药；抗肿瘤；肿瘤细胞［中图分类号］R285［文献标识码］A［文章编号］1008－8849（2012）33－3752－02肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，其病死率逐年上升，仅次于心脑血管疾病。

然而西医化学抗肿瘤药物毒副作用大，长期使用容易产生耐药性；中药因为疗效好而且毒副作用小，因此在治疗肿瘤方面显现出很大的优势。

笔者对中药抗肿瘤的药理作用做了简单的归纳总结，现综述如下。

1增强机体免疫力整个机体的免疫力的强弱与肿瘤的发生和发展关联密切，此与中医学中“正气不足，而后邪气据之”道理相近，都说明疾病与机体免疫力的关系。

中药能够提高机体免疫力，调动全身的抗癌能力，延缓病情发展。

有临床研究报道，中药不仅能激活B细胞、T细胞、巨噬细胞、杀伤性T细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞等免疫细胞，还可以促进白细胞介素－1、白细胞介素－2、肿瘤浸润淋巴细胞、干扰素细胞因子、肿瘤坏死因子等的生成［1］，从而改善机体免疫系统，限制肿瘤细胞生长能力。

灵龙颗粒能够减缓肿瘤细胞的增长速度，并且还可以增强免疫力，荷瘤小鼠的迟发性变态反应和淋巴细胞转化反应显著增强，而且荷瘤小鼠腹腔的巨噬细胞TNF2α活性也较以往有了提高［2］。

临床试验证实，黄芪、白花蛇舌草及郁金提取物榄香烯等能够提高T细胞和B细胞的活性［3－5］，改善与单核细胞的协同作用，增强患者的免疫力，提高机体抗肿瘤的能力。

中药扶正方含有生黄芪、天门冬、生白术、北沙参等，有报道称其可以增强红细胞C3b受体活性，增强免疫黏附肿瘤细胞的能力，减少红细胞免疫复合物含量，提高红细胞免疫黏附促进因子活性，从而提高荷瘤小鼠的红细胞免疫功能，减缓小鼠Lewis肺癌的生长［6］。

2抑制肿瘤细胞增殖治疗肿瘤的一大难题就是肿瘤细胞的无限制增殖，而临床研究证实中药能够安全高效的抑制肿瘤细胞增殖，并且不会导致肝肾功能损害及骨髓抑制。

浙江省卫生厅关于下达2013年浙江省中医药科技计划
的通知
文章属性
•【制定机关】浙江省卫生厅
•【公布日期】2013.04.24
•【字号】浙卫发[2013]117号
•【施行日期】2013.04.24
•【效力等级】地方规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】医疗管理
正文
浙江省卫生厅关于下达2013年浙江省中医药科技计划的通知
（浙卫发[2013]117号）
各市卫生局，有关高等院校，省级医疗卫生单位：
经专家评审，确定了2013年浙江省中医药科技计划，包括中医药重点研究计划、中医药科学研究基金计划、中医药优秀青年人才基金计划、中医基层适宜技术培育和推广研究计划，现予以下达。

请各承担项目单位和主管部门严格按照我省中医药科技计划项目管理的有关要求，认真做好项目组织实施和监督检查工作，保证配套经费及时到位，专款专用，确保研究任务的完成，并定期将研究计划执行及进展情况报省中医药管理局。

附件：1．2013年浙江省中医药重点研究计划
2．2013年浙江省中医药科学研究基金计划
3．2013年浙江省中医药优秀青年人才基金计划
4．2013年浙江省中医基层适宜技术培育和推广研究计划
浙江省卫生厅
2013年4月24日
附件1
附件2
附件3
附件4。

以HIF-1α为靶标的中药抗肿瘤研究进展梁桢桢【期刊名称】《武警医学》【年(卷),期】2017(028)011【总页数】4页(P1183-1186)【关键词】HIF-1α;中药;肿瘤【作者】梁桢桢【作者单位】100853北京,解放军总医院中医科【正文语种】中文【中图分类】R273现代医学对肿瘤的防治已从直接对肿瘤细胞的杀伤，逐步转向对肿瘤微环境的干预和调控，缺氧是肿瘤微环境最为重要的的特点，缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)是最重要的缺氧应激因子[1]，它有HIF-l、HIF-2、HIF-3三类亚型，其中 HIF-lα(hypoxia-inducible factor 1 alpha)是目前研究最多，最为重要的氧依赖转录激活因子，缺氧可使得HIF-lα稳定并在细胞核中累积、转录,激活相关靶基因, 促进肿瘤发生转移[2，3]，产生放化疗抗性[4]。

祖国医学认为，肿瘤发生发展的病因病机在于正虚邪实，血停为瘀，水停痰湿，痰瘀互结，正不抗邪，生为癌毒[5]。

临床实践中也多见正虚、瘀毒、痰毒证候表现的肿瘤患者，且在治疗过程中配伍解毒[6]、活血[7]、化痰[8]、扶正[9]药物也取得了一定疗效。

近年来，抗肿瘤血管生成研究成为抗肿瘤研究的重要方向[10]。

研究证实，HIF-1α在许多肿瘤细胞中大量表达，对肿瘤的生长、血管形成、转移、凋亡及耐药皆有影响[11]。

笔者将主要分析基于HIF-1α信号通路的中药抗肿瘤相关研究现状，以期为靶向肿瘤缺氧微环境的中药治疗提供一些理论依据。

肿瘤进展中肿瘤细胞迅速增殖，血管网络无法快速建立且新生血管在结构上存在异常，导致微环境中的氧含量低、营养物质缺乏和酸性物质堆积，故常处于缺氧状态[12]。

缺氧微环境中，肿瘤细胞通过改变代谢方式，抑制免疫细胞，通过侵袭、转移和激活耐药基因等途径提高自身的适应能力[13，14]。

HIF-1α是最重要的缺氧应激因子,HIF-1α作为转录因子，激活血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)大量表达，可促使肿瘤的血管新生，对肿瘤生长、侵袭和转移起重要作用[15]。

基于基质金属蛋白酶探究中药单体对骨关节炎软骨细胞的实验研究进展作者：赵婷谢招虎郗域江杨琦李兆福来源：《风湿病与关节炎》2022年第09期【摘要】对近年来文献中有关中药单体调控基质金属蛋白酶对骨关节炎软骨损伤的机制进行回顾及总结，从补益肝肾、化痰祛瘀、散寒除湿、清热祛湿4种不同治疗类型中药单体进行分析，体现了不同中药对基质金属蛋白酶的调节作用。

通过总结发现，部分中药单体可调节软骨细胞中基质金属蛋白酶水平，对骨关节炎的软骨破坏具有一定的抑制作用。

【关键词】骨关节炎；基质金属蛋白酶；Ⅱ型胶原；炎性介质；软骨退变；研究进展；综述骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种慢性退行性关节疾病，是最常见的关节炎类型，病理改变主要累及关节软骨、软骨下骨和滑膜组织，特征性表现以关节软骨破坏、边缘骨赘形成、滑膜炎症等为主［1］。

OA好发于中老年人群，发病率高，65岁以上人群发病率高达50%，常累及部位包括膝、髋、踝、手和脊柱（颈椎、腰椎）等。

OA主要临床表现为关节疼痛、肿胀和僵硬等，严重者活动受限，甚至无法移动。

近年来，随着人口老龄化，OA发病率逐年增长，给患者及其家庭和社会造成巨大的经济负担。

软骨退变是OA发病主要机制之一。

OA软骨细胞产生多种基质降解酶，包括基质金属蛋白酶（MMPs）和聚集蛋白聚糖酶。

这些降解酶的异常表达是OA发展过程中软骨降解的主要原因。

最新研究表明，MMPs在OA軟骨破坏过程中发挥重要作用，可能作为治疗OA的新靶点［2-3］。

MMPs在成人组织中的表达和活性通常很低，但在炎症和组织破坏条件下显著增加，导致胶原蛋白和弹性蛋白降解，影响内皮细胞功能以及细胞迁移、增殖。

白细胞介素（IL）-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可通过诱导软骨细胞分泌MMPs（如MMP-1、MMP-9、MMP-13等）、一氧化氮以及其他促炎细胞因子（如IL-6、IL-8等）促进关节软骨基质的破坏［4］。

因此，MMPs在炎症和软骨组织破坏过程中发挥重要作用。

顺铂耐药的分子机制及中药干预的研究进展顺铂是临床上广泛应用的一线抗癌药物，但顺铂耐药性的产生降低了顺铂的疗效。

顺铂是一种细胞周期非特异性药物，其主要作用靶点是细胞内具有亲核性的蛋白质、DNA和RNA。

顺铂耐药机制是多因素的，其中转运蛋白的异常表达、细胞内解毒作用的增强、DNA修复能力的增加以及细胞凋亡受阻是顺铂耐药的主要机制。

中药在肿瘤治疗中具有独特的优势，中药与顺铂联用能够提高疗效。

该文对顺铂耐药的机制和近年来中药与顺铂联合应用的研究进展进行综述。

标签：顺铂；耐药；联合用药；中药顺铂（cisplatin，DDP）是临床治疗肿瘤的广谱抗癌药，自1978年首次被FDA批准用于治疗膀胱癌和睾丸癌以来，多用于肺癌、卵巢癌、头颈癌等其他实体瘤的治疗[1]。

继第一代铂类药物顺铂之后，相继研发出第二代卡铂和第三代铂类药物奥沙利铂，但顺铂在卵巢癌三期等临床治疗中仍是最主要的药物[2]。

由于顺铂在治疗肿瘤的过程中会出现原发性耐药和获得性耐药，其中获得性耐药的迅速出现是顺铂化疗失败的主要原因[3]。

迄今为止，顺铂进入细胞内的机制仍旧没有完全明确，顺铂在血浆及细胞外结构稳定，由于细胞内的氯离子浓度相对于血浆以及细胞外液偏低，顺铂的氯离子解离后被水分子取代而具有亲电子特性，易与细胞内亲核物质如谷胱甘肽、金属硫蛋白、蛋氨酸、DNA等结合而形成加合物[4]。

顺铂耐药是一个多因素、多基因的复杂过程，有研究发现：中药与顺铂联用能够提高顺铂对肿瘤细胞的增殖毒性作用，诱导细胞凋亡从而提高肿瘤细胞对顺铂的敏感性。

1 顺铂耐药机制1.1 顺铂的转运和代谢改变顺铂的理化性质决定了顺铂进入细胞和发挥细胞毒性的方式。

药物代谢的改变能够引起原发耐药和获得性耐药，与顺铂代谢有关的耐药研究较多，包括顺铂的摄取、流出和解毒过程。

很长一段时间内，人们认为顺铂是通过被动扩散进入细胞内，然而研究发现参与细胞铜代谢平衡过程的膜蛋白铜转运蛋白1（copper transporter 1，CTR1）参与顺铂的转运过程。

黄药子抗肿瘤活性组分筛选及作用分析喻泽兰;刘欣荣;Michael McCulloch;高锦【期刊名称】《中国中药杂志》【年(卷),期】2004(29)6【摘要】目的 :分析中药薯蓣科植物黄药子可能的抗肿瘤组分及其作用机制。

方法 :将黄药子依次用石油醚、乙醇、水系统地提取 ,采用HepA肿瘤细胞株在小鼠进行体内筛选和研究 ,观察不同组分对肿瘤腹水生长及肿瘤细胞的各种变化 ,分析各组分抗肿瘤作用及特征。

结果 :石油醚提取物抑制肿瘤腹水生长作用强于乙醇提取物 ,而水提取物有一定的促生长作用。

石油醚提取物能显著延长小鼠存活期 ,低降肿瘤腹水生成量和肿瘤细胞存活率 ,用药后肿瘤细胞再次传代 ,肿瘤腹水的形成时间显著延长。

结论 :黄药子石油醚提取物具有显著的抗肿瘤活性 ,且抗肿瘤作用与直接的细胞作用有关。

【总页数】5页(P563-567)【关键词】黄药子;抗肿瘤活性;活性组分;腹水模型;HepA【作者】喻泽兰;刘欣荣;Michael McCulloch;高锦【作者单位】湘南学院基础医学课部药理教研室;中国科学院生物物理研究所生命科学应用研究与发展中心【正文语种】中文【中图分类】R285.5【相关文献】1.蛇六谷乙酸乙酯部位抗肿瘤活性组分筛选 [J], 陈培丰;常中飞;潘磊2.参莪汤不同组分抗肿瘤活性筛选研究 [J], 吕莉莉;谢元璋;张亚囡;朱兰兰;季宇彬;孙蓉3.蛇六谷石油醚萃取物柱层析部位抗肿瘤活性组分再筛选 [J], 常中飞;陈培丰;吴巧凤;丁志山;潘磊4.竹节蓼石油醚部位抗肿瘤活性组分的筛选 [J], 方春生;杨燕军;宋卉;赵珍东;聂阳5.血红铆钉菇子实体化学成分GC-MS分析及\r石油醚萃取物抗肿瘤活性组分筛选[J], 都君;张红;陈屏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

NLRP3炎症小体在糖尿病相关认知障碍发病中的作用及相应治疗研究进展蔡晶1，乔蕾颖2，胡琳3，傅松波4，乔成栋51 兰州大学第一临床医学院，兰州730000；2 南京中医药大学第一临床医学院；3 兰州大学第一医院重症医学科；4 兰州大学第一医院内分泌科；5 兰州大学第一医院老年病科摘要：糖尿病相关认知障碍（DACI）是指糖尿病患者伴有认知功能损害，该类患者自我管理能力不足、血糖控制水平欠佳，预后不良。

核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体作为炎症反应和先天免疫系统的核心，其激活后通过抑制自噬、诱导神经炎症和细胞焦亡、破坏血脑屏障、引起线粒体功能障碍和内质网应激等多种途径参与DACI的发生和发展。

基础研究发现，降糖药物、中药和靶向药物等通过抑制NLRP3炎症小体可有效干预DACI。

但由于缺乏临床试验，针对NLRP3炎症小体的治疗尚未在临床应用。

关键词：NLRP3炎症小体；糖尿病相关认知障碍；糖尿病并发症；炎症反应doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.20.022中图分类号：R587.1；R364.5 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）20-0087-04糖尿病相关认知障碍（DACI）是糖尿病导致的中枢神经系统并发症，主要表现为记忆及认知相关能力损害［1］。

炎症小体是一种在调节先天性免疫中起关键作用的多蛋白复合物。

核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体主要由细胞凋亡相关的斑点样蛋白（ASC）、效应蛋白的半胱氨酸蛋白酶1前体和传感器NLRP3受体构成［2］。

在中枢神经系统中，NLRP3通过识别病原体相关分子模式和损伤相关分子模式（DAMPs）后诱导核因子κB（NF-κB）信号激活NLRP3；随后NLRP3与衔接分子ASC结合并招募Caspase-1组装成炎症小体，促进炎症因子白细胞介素（IL）-1β和IL-18的成熟、释放，激活炎症反应；同时裂解成孔蛋白消化道皮肤素D，在细胞膜形成细胞毒性孔，导致细胞焦亡（见OSID 码图1）。

世界中西医结合杂志２０ｌｏ年第５卷第１期ＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌ０ｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｆｉｏＩｌａｌｍｄＷ∞ｔｅｒｎＭｅｄｉｃｍｅ２０１０，ＶｏＬ５，Ｎｏ．１・８７・中药抗肿瘤血管生成的研究进展吴秋玲１＇２孔庆志３【关键词】中药；肿瘤；血管生成肿瘤尤其是恶性肿瘤日益成为人类健康的主要杀手，全世界每年死于肿瘤的人数占各种死因的第二位，而恶性肿瘤的患者，绝大多数人死于肿瘤的侵袭和转移。

因此抑制肿瘤的侵袭和转移就可以大大地减轻肿瘤对机体的危害，是防治肿瘤的根本所在。

而肿瘤的生长、侵袭及转移均依赖于血管形成，新生血管为肿瘤生长提供营养，同时它也是肿瘤细胞代谢产物排泄的有效途径。

自ＦｏｌｋｍａＩｌ…首次提出“肿瘤牛长依赖血管生成”假说，肿瘤血管生长的调节机制和抗血管生成的研究得到广泛关注。

中药资源丰富，临床实践中发挥了重要作用，从中药中筛选有效的抗血管生成药物为肿瘤的治疗开辟了新的前景。

一、中药抗肿瘤血管生成的研究动态１．去甲斑蝥素：范跃祖等观察了去甲斑蝥素（ＮＣＴＤ）对胆囊癌肿瘤ＩＩＩＬ管生成的抑制作用及其机制。

ＮＣＴＤ可有效抑制、破坏胆囊癌肿瘤血管生成，进而抑制胆囊癌的增殖与生长，其机制可能与ＮＣＴＤ诱导血管内皮细胞凋亡、直接破坏血管内皮细胞、改变血管内皮细胞ＰＣＮＡ／凋亡比、下调ＩＩＩＬ管生成因子ＶＥＧＦ、Ａｎｇ一２和上调血管抑制因子ＴＳＰ、ｒＩ＇ＩＭＰ２表达有关旧Ｊ。

莫日根等ｉ３１的研究表明，去甲斑蝥素财体外培养的人脐静脉内皮细胞（ＨＵＥＶＣ）有显著的生长抑制，并在一定范围内与剂量呈正相关。

而免疫组织化学法检测结果证明，去甲斑蝥素不仅能够降低Ｂｅｌ一７４０２肝癌细胞分泌血管内皮生长因子，而且能够降低ＶＥＧＦ的特异性受体ＦＬＫ的蛋白表达量；但对ＨｕＶＥＣｆａｃｔｏｒＶｌ１相关抗原表达没有明显抑制，从而认为去甲斑蝥素抗肿瘤作用与其抑制肿瘤血管形成有关。

２．姜黄素：姜黄素是姜黄、莪术和郁金等姜黄基金项目：山西省科技攻关项日（Ｎｏ．２００９０３１１０５３—３）作者单位：１．湖北ｌ｜Ｉ医学院，湖北武汉４３００６５；２．Ｉｌｌ两中医学院，山西太原０３００２４；３．武汉市中心医院，湖北武汉４３００１４通讯作者：孔庆志，Ｅｍｍｌ：ｋｑ∞ｗｚ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｒｎ・综述・属药用植物中的酚性色素成分，以姜黄中的含量为最高。

[7]㊀Al Batran R ,Gopal K ,Capozzi ME ,et al.Pimozide alleviateshyperglycemia in diet -induced obesity by inhibiting skeletalmuscle ketone oxidation [J ].Cell Metab ,2020,31(5):909-919.e8.[8]㊀Grunert SC ,Foster W ,Schumann A ,et al.Succinyl -CoA :3-oxoacid coenzyme A transferase (SCOT )deficiency :a rareand potentially fatal metabolic disease [J ].Biochimie ,2021,183:55-62.[9]㊀Schwade JN ,Endmann M ,Hofmann T ,et al.When one dis-ease is not enough :succinyl -CoA :3-oxoacid coenzyme A transferase (SCOT )deficiency due to a novel mutation inOXCT1in an infant with known phenylketonuria [J ].PediatrEndocrinol Metab ,2017,30(10):1121-1124.[10]㊀Sasai H ,Aoyama Y ,Otsuka H ,et al.Heterozygous carriersof succinyl -CoA :3-oxoacid CoA transferase deficiency can develop severe ketoacidosis [J ].Inherit Metab Dis ,2017,40(6):845-852.[11]㊀Zheng DJ ,Hooper M ,Spencer -Manzon M ,et al.A case ofsuccinyl -CoA :3-oxoacid CoA transferase deficiency pres-enting with severe acidosis in a 14-month -old female :evi-dence for pathogenicity of a point Mutation in the OXCT1gene [J ].Pediatr Intensive Care ,2018,7(1):62-66.文献综述ʌ文章编号ɔ1006-6233(2023)12-2109-04m6A 甲基化修饰对大肠癌转移的影响以及中医药干预机制研究梁㊀霜,㊀张㊀蕾,㊀宋㊀卿(南京中医药大学附属苏州市中医医院,㊀江苏㊀苏州㊀215000)ʌ关键词ɔ㊀m6A 修饰;㊀大肠癌转移;㊀调控机制;㊀中医药干预;ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀㊀ʌdoi ɔ10.3969/j.issn.1006-6233.2023.12.034㊀㊀大肠癌(Colorectal cancer ,CRC )是最常见的消化道恶性肿瘤之一,在全球癌症发病率中排名第三,病死率占第二位㊂仅2018年就有超过88.1万例新发死亡,是癌症相关死亡的第二大原因[1]㊂在世界范围内,超过一半以上CRC 患者死于肿瘤远处转移,转移性CRC 仍然是一种难以治愈的肿瘤㊂患者术后5年生存率最高能达到90%,但在晚期转移的情况下,这一比例降低到8%[2]㊂目前,我国的CRC 患者逐步呈现年轻化的趋势,肥胖和超重㊁高热量饮食㊁过度饮酒㊁久坐不动的生活方式等环境风险因素,通过触发机体代谢编辑㊁肿瘤微环境㊁免疫受损等,影响肠上皮细胞表观遗传修饰及转录组学之间的动态平衡,诱导大肠癌复发㊁远处转移㊂N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine ,m6A )甲基化是真核生物信使RNA 和非编码RNA 最普遍的表观遗传修饰[3],广泛参与RNA 的加工㊁剪接㊁核转运㊁翻译和降解㊂越来越多的证据表明,异常表达的m6A 修饰对大肠癌的发生㊁进展至关重要,可能为转移性CRC 诊疗和预后提供潜力靶点㊂此外,中医药可以作为有效的治疗方法来破坏癌细胞的生存环境,诱导细胞凋亡,增强机体免疫力,联合应用减少耐药性和不良反应,从而达到抗癌和改善生存状况的效果[4]㊂本文综述了m6A 甲基化修饰与CRC 转移之间的调控关系,并重点阐述m6A 调控因子及中医药干预靶向治疗的分子机制,以提高其对干预CRC 的分子靶点和信号通路的认识㊂1㊀m6A 甲基化修饰蛋白组成及生物学功能m6A 是指RNA 分子在腺苷N6位置发生甲基化修饰,约占所有RNA 修饰的60%以上,该表观调控过程是可遗传和动态可逆的,异常的调控因子可诱导肿瘤细胞发生侵袭和迁移㊂m6A 修饰由甲基转移酶(Writer )㊁去甲基化酶(Eraser )和甲基化识别蛋白(Reader )执行不同功能并协同完成[3]㊂甲基转移酶3(METTL3)㊁甲基转移酶14(METTL14)㊁Wilms 肿瘤1相关蛋白(WTAP )形成复合体,是锚定在细胞核上催化m6A 甲基转移酶的关键成员㊂其余组成成分包括甲基转移酶16(METTL16)㊁类病毒m6A 甲基转移酶相关蛋白VIRMA (KIAA1429)㊁锌指CCCH 域蛋白139012ʌ基金项目ɔ国家自然科学基金资助项目,(编号:82004136,82274257);江苏省自然科学基金面上项目,(编号:BK20221246);ʌ通讯作者ɔ宋㊀卿(ZC3H13)和RNA结合基序蛋白15(RBM15)等多种蛋白亚基,负责启动m6A甲基化修饰㊂去甲基化酶的核心蛋白由脂肪和肥胖相关蛋白(FTO)和烷基B同源物5(ALKBH5)组成,去甲基化酶与甲基转移酶共同调节目标基因,这是甲基化修饰过程动态可逆的根本原因㊂m6A甲基化识别蛋白包括YTH结构域的蛋白(YTHDF1-3和YTHDC1-2)㊁不均一核糖核蛋白A2/B1(HNRNPA2B1)㊁不均一核糖核蛋白C(HNRNPC)和胰岛素样生长因子2mRNA 结合蛋白1-3(IGF2BP1-3),特异性识别RNA甲基化,随后执行mRNA的剪接㊁翻译㊁转运㊁降解等生物学功能㊂2㊀不同来源的甲基化调控基因对大肠癌转移的影响2.1㊀m6A甲基转移酶2.1.1㊀METTL3:METTL3的表达在肿瘤细胞增殖和转移过程中发挥双重作用㊂Peng等[5]发现METTL3介导pri-miR-1246甲基化,高水平的miRNA-1246,负向调控抑癌基因SPRED2逆转其对MAPK信号通路的抑制,从而促进上皮-间质转换(EMT)及体内外CRC细胞侵袭和转移能力㊂METTL3亦作为抑癌基因参与肠道肿瘤的多种生物学过程㊂Deng等[6]研究表明,METTL3活化p38/ERK信号通路,抑制CRC细胞的增殖和迁移㊂METTL3敲除组中的p-P38和p-ERK被激活,从而诱导CRC细胞的迁移和侵袭㊂此外,Chen等关于微生物与宿主相互作用影响CRC进展的研究,证实具核梭杆菌抑制Hippo通路并激活YAP信号,降低FOXD3的表达,抑制了METTL3转录[7]㊂低表达的METTL3通过调控KIF26B的m6A修饰和mRNA降解,上调KIF26B表达,随后诱导CRC 细胞的侵袭性转移㊂综上可知,METTL3在CRC中上调或下调,影响大肠癌的基因表达,并通过靶向不同类型RNA及信号通路发挥着致癌/抗癌的功能㊂2.1.2㊀METTL14:METTL14多作为抑癌基因调控CRC,而敲减METTL14可增强CRC细胞增殖和转移能力㊂据报道METTL14启动子中KDM5C介导组蛋白H3K4me3去甲基化,抑制METTL14转录表达,随之通过依赖于YTHDF2的途径提高了SOX4mRNA表达,激活EMT过程和PI3K/Akt信号促进CRC恶性转移[8]㊂另有研究发现,转移相关基因MeCP2与MET-TL14结合,通过改变m6A修饰上调肿瘤抑制因子KLF4的表达[9]㊂在此过程中,IGF2BP2特异性识别KLF4mRNA的m6A位点,使其稳定性及蛋白水平增加,进而调控CRC细胞的转移㊂因此,使METTL14高表达可能会成为治疗CRC的一种新的替代疗法㊂2.1.3㊀其他甲基转移酶:WTAP在低分化CRC中表达明显上调,WTAP表达升高与预后不良密切相关㊂Liang等[10]研究表明,与正常组织相比,β-arrestin2 (ARRB2)在经AOM/DSS处理后的小鼠CRC组织中的表达显著上调㊂机制上,ARRB2与WTAP相互作用诱导WTAP降解,敲低ARRB2可降低WTAP介导的Wnt癌症通路活性,从而抑制CRC细胞增殖和迁移㊂另外,KIAA1429的缺失能够显著抑制CRC生长,但其影响CRC的潜在机制仍然难以捉摸㊂Li等[11]指出KIAA1429靶向HK2,提高CRC有氧糖酵解,参与肿瘤的能量代谢,并调控CRC发生与转移㊂进一步的机制分析表明,KIAA1429通过不依赖于m6A的方式与HK2mRNA的m6A位点结合,增加其mRNA稳定性,使过表达HK2促进CRC细胞增殖及转移,这说明KI-AA1429本身就可调节CRC癌变㊂2.2㊀m6A去甲基化酶:FTO双向调节CRC细胞侵袭和转移功能㊂Ruan等[12]发现,FTO对肿瘤转移相关蛋白1(MTA1)的m6A去甲基化修饰依靠于IGF2BP2增强其mRNA稳定性,发挥抑癌作用㊂同时,缺氧诱导泛素化位点K216,下调FTO蛋白表达,这揭示了肿瘤微环境促进CRC转移的一种新的表观遗传机制㊂另有报道,FTO的缺失显著下调HCT-116结肠癌细胞中PD-L1的mRNA和蛋白水平,从而增强PD-L1介导的T细胞激活和浸润,研究提示肿瘤细胞利用FTO 逃避免疫监视,亦促进CRC细胞转移,可作为CRC免疫检查点阻断治疗的新治疗靶点[13]㊂ALKBH5在肠癌组织中的mRNA和蛋白表达衰减,与远处转移相关㊂Wu等[14]研究认为ALKBH5在CRC中的抑癌效应,首先通过消减FOXO3的m6A修饰,增强FOXO3mRNA稳定性,其次靶向上调miR-21/SPRY2的表达,降低了VEGF㊁p-ERK和HIF-1α表达量,最终延滞CRC远处转移㊂2.3㊀m6A识别蛋白2.3.1㊀YTHDF1-3和YTHDC1-2:YTH结构域家族是代表性的m6A识别蛋白㊂YTHDC1通过与癌基因LINC00857相互作用,提高SLC7A5mRNA稳定性,加快EMT过程,促进CRC细胞的迁移进展[15]㊂Li等研究阐明[16],miR-6125靶向YTHDF2的3'-UTR并下调YTHDF2蛋白,从而维持GSK3βmRNA m6A的稳定性,抑制Wnt/β-catenin/Cyclin D1途径相关蛋白的表达,导致CRC细胞停滞于G0-G1期,最终阻碍CRC 细胞增殖㊂高水平表达的YTH蛋白通过调节与恶性潜能相关的细胞内在基因,促进肿瘤的浸润㊁肿瘤分期和转移㊂01122.3.2㊀IGF2BP1-3:IGF2BP3表达量上调有效诱导肿瘤细胞EMT侵袭表型㊂Li等[17]研究发现,敲低IGF2BP3或ELAVL1明显阻滞CRC细胞增殖与迁移,而IGF2BP3与ELAVL1结合,其复合物识别CRC的mRNA转录本,增强致癌稳定性,并延长分子的半衰期㊁上调靶基因的表达,随后驱动CRC细胞转移进展㊂据报道,IGF2BP2介导UCA1mRNA的m6A修饰,并识别UCA11038位点腺苷使其稳定性增强,以及METTL3联合WTAP正向调控UCA1表达,明显发挥促CRC转移的作用[18]㊂2.3.3㊀其他识别蛋白:HNRNP能够特异性识别并介导mRNA在核内加工,可能是m6A修饰调节大肠癌病理过程的重要途径㊂检测RASSF8-AS1在CRC转移细胞及组织中明显下调,分析其机制表明,RASSF8-AS1可捕捉miR-33a-5p上调RASSF8表达,或募集HNRNPC维持RASSF8mRNA的稳定性,抑制CRC细胞侵袭㊁迁移及体外移植瘤生长㊂由此推测存在一种HNRNPC影响miRNA介导大肠癌侵袭和转移的新靶点机制,并提示miR-33a-5p/HNRNPC/RASSF8轴有效干预CRC转移的潜力㊂eIF蛋白与多种circRNA相互作用,已被证实其通过调控EMT和血管生成介导CRC转移进展㊂3㊀中医药通过m6A甲基化修饰调控大肠癌转移近年来,随着人类CRC发病率不断上升,中医药抗CRC临床应用的效果和优势日益凸显,除手术㊁放化疗㊁靶向治疗外,中医药也被认为是一种有前景的辅助治疗手段㊂中医药有效抑制了CRC的恶性行为,在 整体观 和 带瘤生存 应用理念引导下,显著提高患者的生活质量并延长总生存期㊂诸多研究表明,m6A 修饰在影响CRC进展和患者预后方面发挥着关键作用,中医药靶向其调节因子可能是治疗转移性CRC的潜在新策略㊂从中医药库筛选靶向m6A修饰的抗癌治疗剂具有得天独厚的优势,首先抗癌药物的安全性和有效性历经数千年实践已得到证实,其次是现代药理实验发现中药分子具有多种生物活性的药效团和化学结构㊂因此,本节将重点介绍靶向m6A调控因子的中医药衍生物及其与转移性CRC相互作用的新发现㊂小檗碱是从黄连中提取的异喹啉生物碱,靶向参与肠道肿瘤各环节,具有较高的抗肿瘤活性和安全性㊂Zhao等研究发现小檗碱降低cyclin D1,增加p27和p21表达,导致细胞周期停滞在G1/G0期,抑制细胞增殖和转移[19]㊂另一方面,通过上调β-catenin负向调控FTO的表达水平,从而增加MYC mRNAm6A修饰并招募YTHDF1,促进肿瘤细胞糖酵解和转移㊂总体而言,小檗碱多影响大肠癌细胞增殖㊁凋亡及转移过程,而其在诱导自噬㊁抗炎㊁调节肠道菌群等仍有广泛探索空间㊂白藜芦醇是从虎杖㊁决明㊁桑葚等药用植物中提取的天然多酚化合物,具备多靶点有效抗转移性CRC㊂白藜芦醇与姜黄素联用可降低m6A RNA甲基化,并上调回肠YTHDF2表达水平,有效改善肠黏膜完整性和功能[20]㊂Qian等研究证实白藜芦醇通过调控转录因子ZEB1的m6A修饰,招募CTBP和BRG1以抑制CDH1转录,使ZEB1表达下调以逆转EMT过程和CRC转移[21]㊂抗肿瘤单体衍生物介导失调的m6A,所产生的有益作用亦发生于其他癌症㊂比如,黄芩苷在高糖环境下显著削弱METTL3介导HKDC1的表观遗传修饰,靶向于RNAm6A(2854)位点,并调控下游p -JAK2/STAT1/cleaved Capase3途径抑制肝癌转移㊂然而,目前关于中药复方通过调控m6A修饰,影响转移性CRC相关机制的研究报道尚少㊂4㊀总结与展望当前,m6A表观遗传修饰调控CRC转移的研究才刚刚起步,但快速发展的高通量测序㊁生物信息技术为靶向性干预CRC提供了更多可能性,m6A甲基化修饰的生物学特性与功能㊁蛋白组成体系及其调控CRC转移的机制均得到一定程度揭示㊂关于m6A甲基化修饰在大肠癌中临床应用潜力的研究逐渐深入,仍在亟待解决的难题:首先,部分m6A调节因子在CRC组织中发挥启动子或抑制子双重作用,具体机制仍存在争议,如何针对不同的生理病理过程和大肠癌所处不同阶段来挖掘最佳靶点值得进一步探讨㊂其次,m6A调节因子引起其下游哪些靶点及信号通路变化,并且这一过程是否有其他m6A相关分子参与尚不明确,错综复杂的调控网络仍需深入研究㊂同时,需扩大临床样本以明确m6A修饰在免疫㊁代谢等途径中对大肠癌发生㊁侵润及预后的影响㊂目前,针对中医药干预CRC 方面的报道主要是通过调控DNA甲基化㊁非编码RNA和组蛋白修饰,另一方面,研究内容多集中在小檗碱㊁白藜芦醇等单体活性成分,缺乏复方介导RNA 修饰调控大肠癌细胞转移的临床疗效及靶向研究㊂尽管中医药是m6A调节剂药物发现的宝贵资源,但关于中医药单体及复方介导m6A调控CRC的机制研究却非常有限,中医药治疗转移性CRC的药代动力学和靶向机制也缺乏足够的临床前数据和试验㊂综上所述,本文明确了有价值的分子诊疗靶点,但仍需要进行大量可靠的临床实验,深入挖掘中医药单体及复方干预转移性CRC的作用机制,积极研发具有1112靶向特异性的m6A相关蛋白抑制剂和激活剂㊂全面探索m6A调控因子在大肠癌转移方面双向调节的影响因素和具体机制,如何提高对中医药衍生化合物抗肿瘤活性的认知,将会是改善天然靶向药物研发的突破方向㊂本文旨在从m6A修饰角度探索中医药介导转移性CRC的调控机制及其作为患者个性化治疗靶点的潜能,以期为调控大肠癌转移的靶向疗法提供参考㊂ʌ参考文献ɔ[1]㊀Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global cancer statistics2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwide for36cancers in185countries[J].CA 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