缝隙连接蛋白43对心衰进程作用的研究进展

缝隙连接蛋白４３对心衰进程作用的　研究进展　康曼，袁风波　（安徽省红十字朝阳医院，安徽淮南２３２００７）　山东医药２０１７年第５７卷第１期　摘要：缝隙连接蛋白４３（Ｃｘ４３）作为心室缝隙连接主要的构成成分，它的结构、表达、分布影响着心脏功能。在　心衰代偿阶段至失代偿阶段，Ｃｘ４３在结构、表达、分布、磷酸化水平以及功能等方面均发生改变。Ｃｘ４３的改变会导　致心室肌细胞的传导速度和传导各向异性的改变，影响物质的交换与信息的传递，对心衰发生进程有重要影响。　关键词：心力衰竭；缝隙连接蛋白４３；缝隙连接；心肌重构　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－２６６Ｘ．２０１７．０１．０３８　中图分类号：Ｒ５４１．６　文献标志码：Ａ　文章编号：１００２－２６６Ｘ（２０１７）叭－０１０６－０３　缝隙连接是介导心肌细胞间信息交流和能量传　导的重要膜结构，缝隙连接蛋白４３（Ｃｘ４３）作为心室　缝隙连接主要的构成成分，它的结构、表达、分布影　响着心脏功能。研究Ｃｘ４３在心衰发生进程中所扮　演的角色，对心衰的诊断、治疗及新药的研发有重要　意义。　１　缝隙连接与Ｃｘ４３　缝隙连接分布广泛，几乎存在于所有的动物细　胞中。它是一种特殊的连接细胞间细胞质的膜结　构，是相邻细胞间直接的电通道和代谢通道，从而同　步化生理活动…。通过缝隙连接，可以完成细胞间　的物质运输，允许分子量在１．２　ｋＤ以下的分子通　过，比如氨基酸、葡萄糖、ＡＴＰ；离子ｃａ¨、Ｎａ　、Ｃ１一；　细胞信号分子ＩＰ３和ｃＡＭＰ以及潜在的功能性ｍｉＲ．　ＮＡｓ　等。缝隙连接是一种动态结构，细胞内的ｐＨ　值、ｃａ　浓度和细胞膜电位的改变等都会影响通道　的开放和关闭，而这种开与关通过蛋白磷酸化或蛋　白激酶调节和控制。　缝隙连接由连接子构成，连接子是一种跨膜蛋　白。每个连接子由４或６个相同或相似的连接蛋白　亚基环绕中央形成孔径为１．５～２　ｎｍ的水性通道，　相邻两细胞分别用各自的连接子相互对接形成细胞　间的通道，来完成细胞间信息交流和能量传递。迄　今，在哺乳动物中发现的缝隙连接蛋白有２０多种，　在不同的组织中其表达存在差异性，其中Ｃｘ４３主要　存在于心室中。研究表明，Ｃｘ４３在内质网核糖体合　成之后，运输至高尔基复合体，最终在细胞膜聚集形　成缝隙连接结构　。Ｃｘ４３由３８２个氨基酸组成，羧　基末端（Ｃ端）与氨基末端（Ｎ端）位于胞质内，从Ｃ　１０６　端至Ｎ端，连续跨膜４次，形成了两个胞外环和一　个胞内环＿３　Ｊ。四个跨膜亲水片段称为Ｍ１～４，为ｄ　螺旋结构，两个胞外环分别称为Ｅ１～２和一个胞质　环。　Ｃｘ４３的Ｎ端相对保守，而Ｃ端的丝氨酸、苏氨　酸及酪氨酸残基的磷酸化与去磷酸化水平影响着缝　隙连接的形成及功能状态。它们能够感受胞内的信　息变化而改变构象，从而调节缝隙连接传导性。　Ｃｘ４３在心脏中的动态转运可能是对细胞间偶联和　冲动传导的重要调节机制。Ｃｘ４３Ｃ末端２４１～３８２　位点为其主要的磷酸化区，受到多种蛋白激酶的调　节，也是多种激素的识别位点，对缝隙连接通道的组　装和功能的调节起到至关重要的作用　Ｊ。例如，　Ｃｘ４３Ｃ端的丝氨酸残基通过磷酸化去上调Ｓｅｒ３２５、　Ｓｅｒ３２８、Ｓｅｒ３６４、Ｓｅｒ３６５、Ｓｅｒ３３０和Ｓｅｒ３７３，或下调　Ｓｅｒ２５５、Ｓｅｒ２７９、Ｓｅｒ２８２、Ｓｅｒ２６２和Ｓｅｒ３６８缝隙连接　介导的细胞间通讯功能　Ｊ，这些都是重要的磷酸化　位点。在稳态细胞的生命周期中，Ｃｘ４３的不同位点　都可以发生磷酸化，主要的磷酸化途径包括：蛋白激　酶Ｃ、ＰＫＡ和ＰＫＧ、蛋白酪氨酸激酶、ＭＡＰＫ和酪氨　酸激酶１等。Ｃｘ４３的各种磷酸化参与Ｃｘ４３的整个　代谢周期，包括转运、组装、解离、降解以及缝隙连接　半通道和全通道的门控，从而影响Ｃｘ４３正常的生理　功能以及缝隙连接的细胞间通讯功能，进一步影响　各种疾病的发生和发展。在多种心脏疾病的病例和　模型中　，包括缺血、心肌肥厚和心动过速诱导　的心肌病等，都存在着心室肌细胞中Ｃｘ４３表达和磷　酸化的改变。　２

心衰代偿期Ｃｘ４３的变化　东医药２０１７年第５７卷第１期　慢性心衰是一个多因素综合作用的长期又复杂　的过程。通常心脏发生病变时，首先会启动代偿机　制，使心脏功能维持在与正常相当的水平，但通常有　心肌肥大的表现，即心肌细胞的长度和宽度增加，伴　随着间质增生。心肌肥大时功能虽得到代偿，但会出　现心肌重构和一些组织、细胞或调节因子、信号通路　等的变化，引发重构的特殊机制可能涉及到化学或体　液介导的信号转导通路的激活。在肥大心肌中，缝隙　连接的重构过程复杂，包括干扰缝隙连接基因表达和　蛋白的合成与降解以及其他空间结构的改变。　Ｃｘ４３分布以及表达在心肌重构中发挥着重要　的作用。细胞膜主动和被动转运特性的改变，会引　起异常的自主性、触发活动以及折返性，这些都是肥　大心室中致心律失常的底物，而缝隙连接是构成膜　被动转运的主要决定因素，它们组成的跨膜通道直　接与相邻细胞相联系。在肥厚型心肌病人中，左心　室中的Ｃｘ４３会出现重塑，表达增加，出现侧分　布　。在扩张型心肌病人中，也有报道标记的　Ｃｘ４３表达减少，异质性增加，这会增加发生心律失　常的风险。在缺血性心肌病中，远离边界区的Ｃｘ４３　表达下降　。在这些病理条件下，心室中不正常的　传导特性可能会归因于或至少部分归因于缝隙连接　的重构。在大量的动物模型中对Ｃｘ４３的研究也得　到了相似的结果。例如，野百合碱诱导的肺动脉高　压模型中，肥大的右心室显示在缝隙连接处典型　Ｃｘ４３分布紊乱。在肥厚右心室分离下来的心肌细　胞中，Ｃｘ４３并不是限定在闰盘处，而是广泛离散分　布在细胞表面。在肥大心室的组织切片中，Ｃｘ４３分　布在侧面增加　ｊ。在一个肌钙蛋白Ｉ突变引起肥厚　性心肌病（ＨＣＭ）的转基因兔模型中，Ｃｘ４３分布具　有异质性，Ｃｘ４３水平增加，磷酸化水平发生改变。　在转基因兔中，除了复极化时相的改变，没有检测到　心电图的异常，也就是说异质性表达的Ｃｘ４３没有导　致心律失常加强，此可能缘于全部Ｃｘ４３水平的增　加　。在另一个ＨＣＭ兔模型（Ｂ．肌球蛋白重链）　中，检测到Ｃｘ４３水平的上调，但是仅是在中层心肌　细胞中，对动作电位时程、传导速率以及各向异性都　没有影响　。大鼠的ＨＣＭ模型（野百合碱诱导的　肺动脉高压或者压力负荷）表明，无论左、右心室，　在闰盘处，桥粒斑蛋白分布正常，总Ｃｘ４３水平正常，　尽管之前有报道Ｃｘ４３会在闰盘处重新分布到细胞　质和心肌细胞的侧面以及Ｃｘ４３去磷酸化增加　’　ｊ。　在心脏的代偿期，由于造模的方法不同，观测的　时间点不同，所使用的实验动物不同等，出现的结果　不尽相同。Ｃｘ４３的表达增加或者减少，分布从端分　布到侧分布，无功能的Ｃｘ４３增加，但在代偿情况下，　能够维持正常的心脏功能。　３心衰失代偿期Ｃｘ４３的变化　各种心血管疾病发展的终末期即心力衰竭，表　现为心脏收缩或舒张功能障碍，心输出量降低，心脏　射血不足引起心肌重构及心室重塑，从而不能满足　组织器官的代谢需求，心脏发生衰竭。心衰时，心肌　收缩力下降，表现为非同步收缩功能下降。心肌收　缩下降可能归因于心脏组织的重塑、细胞间缝隙连　接的脱偶联和重新分布。缝隙连接在建立心肌同步　收缩中至关重要，阻断它使缝隙连接脱偶联即可使　收缩变为非同步。鉴于Ｃｘ４３是缝隙连接的主要组　成蛋白，有文献报道Ｃｘ４３在心肌缺血／再灌注损伤、　心肌保护和神经保护方面是一个新兴的治疗靶　点　。　３．１　Ｃｘ４３表达的变化心衰时传导紊乱与缝隙连　接病变存在着很大关系，究其原因是严重的Ｃｘ４３异　质性。首先，表达量降低明显。Ｐｏｅｌｚｉｎｇ等　报道，　大量免疫原性的Ｃｘ４３减少，伴随着细胞间偶联和传　导速度的下降，ＡＰＤ的跨壁离散增强；在一个慢性主　动脉狭窄豚鼠模型中观察到从肥大代偿期过渡到失　代偿时，左心室Ｃｘ４３减少，闰盘重构，心肌细胞的形　状也发生了改变　；在另一篇用传统的腹主动脉缩窄　所致的兔心衰模型中　２８１，Ｃｘ４３在三个心肌层表达明　显下降，尤其是中肌层的下降更有意义，增加的跨壁　异质性Ｃｘ４３可能会增强穿过心室壁的复极化分散，　从而诱导恶性心律失常　引。由先天性扩张心肌病或　者缺血性心脏病发展而来的终末期心衰病人，Ｃｘ４３　表达量下调　；在压力超负荷引起的失代偿病人的心　脏中（伴随瓣膜性主动脉狭窄），Ｃｘ４３明显下降。其　他人类心脏疾病的研究报道显示，除了肌纤维的紊　乱，闰盘处Ｃｘ４３的重新分布到心肌细胞的侧面，都导　致了Ｃｘ４３在闰盘处分布的减少　。与之前Ｃｘ４３下　调形成对比，近来有报道在ＪＣＭ病人的左心室活组　织检查发现，Ｃｘ４３表达是增加的　。　３．２　Ｃｘ４３分布的改变　心衰时，侧分布更加明　显　，即Ｃｘ４３、闰盘、Ｎ．钙黏素共区域的减少，Ｃｘ４３　向无缝隙连接处移动。这种侧化是通过蛋白激酶Ｃ　来调控的。正常的端分布用于快速传导电冲动，而　侧分布有利于平衡侧面相连的心肌细胞问电冲动的　提前和滞后，调节电冲动沿着肌束的纵轴进行连续　传导。分布紊乱会发生传导方向变化、传导速度降　低、传导阻断等，易发生心律失常。在右心室检测传　导速度发现，与正常组相比，纵向传导速率减慢，而　横向传导速度不变，从而导致异质性的比率减　

１０７　少　］。纵向传导速率的减慢很有可能是由于闰盘　处Ｃｘ４３的减少，而不变的横向传导速率可能是因为　无功能的侧面Ｃｘ４３，它可能会引起Ｃｘ４３去磷酸化　增加。　３．３　Ｃｘ４３磷酸化水平的改变在一篇犬心衰模型　中Ａｋａｒ等　提出，不仅Ｃｘ４３蛋白量发生下降，出现　侧分布，还会发生磷酸化水平的减少；Ｓｅｖｅｒｓ等　也　提出慢性心脏疾病包括心肌肥大和心衰都与心律失　常密切相关，伴随着整体Ｃｘ４３的下降和Ｃｘ４３的去磷　酸化。磷酸化是Ｃｘ４３的功能形式，它的降低会造成　细胞间缝隙连接通讯功能缺陷。Ｃｘ４３羟基端有众多　不同的磷酸化位点，这些磷酸化位点可能都参与了心　衰进程。同一个位点的磷酸化可能受到不同蛋白激　酶的调节，而不同的位点又可能同时受同—个蛋白激　酶的调节。所不同的是在不同疾病模式中起主导作　用的位点和所经的激酶途径不尽相同，并且心肌细胞　内Ｃｘ４３与各种骨架蛋白形成复杂的蛋白网络，而这　个蛋白复合体也正是细胞内各个激酶发生作用的结　构性载体场所。因此Ｃｘ４３与各个激酶之间形成了复　杂的相互影响、调节的网络。心衰时非磷酸化Ｃｘ４３　增加，到底Ｃｘ４３的去磷酸化在多大程度上影响缝隙　连接，这需要更多的实验来进行评估。有文献提出在　衰竭心脏中，ＰＰ．１可能会增加Ｃｘ４３磷酸化水平，从　而使得心脏收缩功能重建　Ｊ，这对于心衰的治疗和　药物的研发提供了新的靶点。　综上所述，Ｃｘ４３在心衰的发展进程中发挥着至　关重要的作用。但是，缝隙连接和缝隙连接蛋白重　构的调节机制、直接参与分子水平调节信号分子和　离子通路、Ｃｘ４３不同的磷酸化位点的作用等都有待　于进一步探讨。相信Ｃｘ４３引起的缝隙连接变构和　构成心脏结构和功能改变的机制将逐步被人类认　识，并可能最终成为药物作用的新靶点。　参考文献：　［１］Ｊａｓｓｉｍ　Ａ，Ａｏｙａｍａ　Ｈ，Ｙｅ　ＷＧ，ｅｔ　ａ１．Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ　Ｃｘ４０　ｖａｒｉａｎｔｓ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｄｏｃｋｉｎｇ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｔｅｒｏｔｙｐｉｃ　Ｃｘ４０／Ｃｘ４３　ｇａｐ　ｊｕｎｅ—　ｔｉｏｎ　ｃｈａｎｎｅｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１６（９０）：１１—２０．　［２］Ｋａｔａｋｏｗｓｋｉ　Ｍ，Ｂｕｌｌｅｒ　Ｂ，Ｗａｎｇ　Ｘ，ｅｔ　ａ１．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｉｓ　ｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｇｌｉｏｍａ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０１０，７０　（２１）：８２５９－８２６３．　［３］Ｗｉｌｌｅｃｋｅ　Ｋ，Ｅｉｂｅｒｇｅｒ　Ｊ，Ｄｅｇｅｎ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ‘ｏｆ　ｃｏｎｎｅｘｉｎ　ｇｅｎｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍｏｕｓｅ　ａｎｄ　ｈｕｍａｎ　ｇｅｎｏｍｅ［Ｊ］．　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００２，３８３（５）：７２５－７３７．　［４］Ｊｏｈｎｓｏｎ　ＲＧ，Ｒｅｙｎｈｏｕｔ　ＪＫ，ＴｅｎＢｒｏｅｋ　ＥＭ，ｅｔ　ａ１．Ｇａｐ　ｊｕｎｃｔｉｏｎ　ａｓ－　ｓｅｍｂｌｙ：ｒｏｌｅｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｐｉａｑｕｅ　ａｎｄ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｔｈｅ　Ｃ－ｔｅｒ－　ｍｉｎｕｓ　ｏｆ　ｃｏｎｎｅｘｉｎ４３［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ　Ｃｅｌｌ，２０１２，２３（１）：７１　８６．　［５］Ｆｏｎｇ　ＪＴ，Ｎｉｍｌａｍｏｏｌ　ｗ，Ｆａｌｋ　ＭＭ．ＥＧＦ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ　Ｃｘ４３　ｇａｐ　ｊｕｎｃｔｉｏｎ　ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｍｏｕｓｅ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｃｏｌｏｎｉｅｓ　ｖｉａ—　ｌ０８　山东医药２０１７年第５７　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｅｒ２６２，Ｓｅｒ２７９／２８２，ａｎｄ　Ｓｅｒ３６８［Ｊ］．ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ，２０１４，５８８（５）：８３６—８４４．　［６］Ａｋａｒ　ＦＧ，Ｓｐｒａｇｇ　ＤＤ，Ｔｕｎｉｎ　ＲＳ，ｅｔ　ａ１．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｕｎｄｅｄｙｉｎｇ　ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｓｌｏｗｉｎｇ　ａｎｄ　ａｒｒｈｙｔｈｍｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　ｎｏｎｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｄｉｌａｔｅｄ　ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｃｉｒｃ　Ｒｅｓ，２００４，９５（７）：７１７－７２５．　［７］Ｓｅｖｅｒｓ　ＮＪ，Ｃｏｐｐｅｎ　ＳＲ，Ｄｕｐｏｎｔ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｇａｐ　ｊｕｎｃｔｉｏｎ　ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｃａｒｄｉａｃ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｒｅｓ，２０ｏ４，６２（２）：　３６８－３７７．　［８］Ｕｚｚａｍａｎ　Ｍ，Ｈｏｎｊｏ　Ｈ，Ｔａｋａｇｉｓｈｉ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ　ｏｆ　ｇａｐ　ｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｉｎ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｅｄ　ｒｉｇｈｔ　ｖｅｎｔｒｉｃｌｅｓ　ｏｆ　ｒａｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｏｎｏｃｒｏｔａｌｉｎｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｉｒｃ　Ｒｅｓ，　２０００，８６（８）：８７１—８７８．　［９］Ｆｏｎｔｅｓ　ＭＳ，。ｖａｉｌ　Ｖｅｅｎ　ＴＡ，ｄｅ　Ｂａｋｋｅｒ　ＪＭ，ｅｔ　ａ１．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｃｏｎｓｅ－　ｑｕｅｎｅｅｓ　ｏｆ　ａｂｎｏｒｍａｌ　Ｃｘ４３　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｈｅａｒｔ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ，２０１２，１８１８（８）：２０２０－２０２９．　［１Ｏ］ＷｕＴ，Ｗｕ　Ｄ，Ｗｕ　Ｑ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ　ａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆＩｒｂｅｓａｒｔａｎ　ｏｎ　ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ　ｏｆ　ｖｅｎｔｒｉｅｕｌａｒ　ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ　ｉｎ　ｒａｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｓｃｈｅ　ｍｉａ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｅｏｎｎｅｘｉｎ４３（ｃｘ４３）［Ｊ］．Ａｓｉａｎ　Ｐａｃ　Ｊ　Ｔｒｏｐ　Ｍｅｄ，　２０１６，９（１０）：１００７—１０１２．　［１　１］Ｓａｌａｍｅｈ　Ａ，Ｋｒａｕｔｂｌａｔｔｅｒ　Ｓ，Ｋａｒｌ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｃａｓｃａｄｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｇａｐｊｕｎｃｔｉｏｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｃｏｎｎｅｘ—　ｉｎ４３　ｂｙ　ｂｅｔａ－ａｄｒｅｎｏｅｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｂｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，１５８（１）：　１９８．２０８．　［１２］Ｋｏｓｔｉｎ　Ｓ，Ｒｉｅｇｅｒ　Ｍ，Ｄａｍｍｅｒ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｇａｐ　ｊｕｎｃｔｉｏｎ　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ　ａｎｄ　ａｌｔｅｒｅｄ　ｃｏｎｎｅｘｉｎ４３　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅｆａｉｌｉｎｇ　ｈｕｍａｎ　ｈｅａｒｔ［Ｊ］．　Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００３，２４２（１－２）：１３５—１４４．　［１３］Ｓａｎｂｅ　Ａ，Ｊａｍｅｓ　Ｊ，Ｔｕｚｃｕ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｅ　ｒａｂｂｉｔ　ｍｏｄｅｌ　ｆｏｒ　ｈｕｍａｎ　ｔｒｏｐｏｎｉｎ　Ｉ－ｂａｓｅｄ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ　ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａ—　ｔｉｏｎ，２００５，１１１（１８）：２３３０－２３３８．　［１４］Ｒｉｐｐｌｉｎｇｅｒ　ＣＭ，Ｌｉ　Ｗ，Ｈａｄｌｅｙ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｄ　ｔｒａｎｓｍｕｒａｌ　ｆｉｂｅｒ　ｒｏｔａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｏｎｎｅｘｉｎ　４３　ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ　ａｒｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ａｎ　ｉｎ—　ｃｒｅａｓｅｄ　ｕｐｐｅｒ　ｌｉｍｉｔ　ｏｆ　ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ　ｉｎ　ａ　ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ　ｒａｂｂｉｔ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ　ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｃｉｒｃ　Ｒｅｓ，２００７，１０１　（１０）：１０４９．１０５７．　［１５］Ｓａｓａｎｏ　Ｃ，Ｈｏｎｊｏ　Ｈ，Ｔａｋａｇｉｓｈｉ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｍａｌｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｅｐｈｏｓ—　ｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｎｎｅ）【ｉｎ４３　ｉｎ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｅｄ　ｒｉｇｈｔ　ｖｅｎｔｒｉｃｌｅｓ　ｏｆ　ｒａｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｉｒｃ　Ｊ，２００７，７１（３）：３８２－３８９．　［１６］Ｓｃｈｔｄｚ　Ｒ，Ｇｒｇｅ　ＰＭ，Ｇｒｂｅ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｒｍｅｘｉｎ４３　ｉｓ　ａｎ　ｅｍｅｒｇｉｎｇｔｈｅｒａ－　ｐｅｕｔｉｃ　ｔａｒｇｅｔ　ｉｎ　ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｎｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ，ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｅｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｎｅｕ—　ｒｏｐｒｏｔｅｅｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｅｏｌ　Ｔｈｅｒ，２０１５，１５３：９０－１０６．　［１７］Ｐｏｅｌｚｉｎｇ　Ｓ，Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ　ＤＳ．Ａｌｔｅｒｅｄ　ｃｏｎｎｅｘｉｎ４３　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐｒｏ－　ｄｕｃｅｓ　ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ　ｓｕｂｓｔｒａｔｅ　ｉｎ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｈｅａｒｔ　Ｃｉｒｃ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００４，２８７（４）：Ｈ１７６２一Ｈ１７７０．　［１　８］Ｚｈｏｎｇ　ＪＨ，Ｌｕ　ＳＪ．Ｃｈａｎｇｅｓ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｍｕｒａｌ　ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ　ｏｆ　ＣＸ４３　ｅｘ—　ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｃｏｉｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１４，６４　（１６）：ＣＡ５．　［１９］Ｓｅｖｅｒｓ　ＮＪ，ＢｒｕｅｅＡＦ，Ｄｕｐｏｎｔ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇ　ｏｆ　ｇａｐ　ｊｕｎｅ—　ｔｉｏｎｓ　ａｎｄｅｏｎｎｅｘｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｄｉｓｅａｓｅｄ　ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ［Ｊ］．Ｃａｒｄｉｏ—　ｖａｓｃ　Ｒｅｓ，２００８，８０（１）：９—１９．　［２０］Ｐａｔｈａｋ　Ａ，ｄｅｌ　Ｍｏｎｔｅ　Ｆ，Ｚｈａｏ　Ｗ，ｅｔ　ａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃａｒｄｉａｃ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ　１［Ｊ］．Ｃｉｒｃ　Ｒｅｓ，２００５，９６（７）：７５６－７６６．　（收稿日期：２０１６－０９－２５）