脑缺血－再灌注损伤及其治疗策略
指导：林青
标签：脑缺血－再灌注损伤；中西医疗法；综述
脑血管疾病是一组严重危害人类健康的疾病，目前已成为人类致残和死亡的重要原因之一。早期溶栓是治疗急性缺血性脑卒中最有效的措施，但由于溶栓时间窗(≤3h)的限制，只有少数(约5％)的病人得益于溶栓治疗。且溶栓后再灌注引起的颅内出血、脑水肿等严重并发症也限制着溶栓治疗的推广应用。如何减轻再灌注损伤成为了提高急性缺血性脑卒中疗效的关键之一[1]。许多临床试验研究也证实脑缺血一再灌注损伤是脑缺血疾病临床治疗中的关键问题。目前，针对脑缺血－再灌注损伤机制的研究和治疗已取得很大进展。
脑缺血时，谷氨酸大量释放，过度激活N－甲基－D一天冬氨酸(NMDA)受体，介导病理性的Ca2+内流，由于NMDA受体在介导缺血早期神经元损伤中具有关键性作用，以及NMDA受体各亚单位mRNA几乎只存在于神经元，因此该受体亚单位的表达与缺血半暗带具有重要关系。再灌注后氧供应充分可产生大量自由基，引起瀑布式的自由基连锁反应，加重脑水肿，损伤细胞核内DNA，诱发细胞凋亡[2]。最近的研究表明，缺氧、复氧期间产生的氧自由基可显著加强内皮细胞表达细胞间粘附因子(1CAMＩ)，脑缺血和再灌注早期也会产生黏附分子、细胞因子及中性粒细胞聚集等，这些因子是构成炎症反应的基础，表明急性炎症反应在脑缺血再灌注损伤中也起着重要作用。因此阻止细胞凋亡和阻断炎症级联反应可能是改善脑缺血再灌注损伤的理想策略。
1脑缺血半暗带理论
缺血半暗带是指脑组织缺血后电活动消失而跨膜电位存在和细胞结构保持的区域，认为是缺血核心区以外可以被挽救的脑组织，随着缺血时间的延长半暗带逐渐变窄，梗塞灶不断扩大。这些观点主要来自对脑缺血部位血流和代谢以及组织形态学方面的研究。目前，在局灶性脑缺血损伤机制研究中，缺血半暗带是焦点。
近年来，许多研究在局灶性脑缺血再灌注动物模型中发现有“DNA梯”图谱。细胞的凋亡是一种主动死亡过程，伴随基因转录和蛋白质合成，特征性变化是DNA的寡核小体间裂解，在凝胶电泳时呈现特征性的“DNA梯”。细胞凋亡的形态学特点是细胞核染色质固缩，细胞膜发泡，细胞器紧缩，凋亡小体形成与呈现“DNA梯”电泳图谱[3]。1995年LI等动物实验阻塞大鼠大脑中动脉(MCA)2h，然后在不同的再灌注时间处死动物，发现细胞凋亡在再灌注30min即出现，以24～48h凋亡细胞的数目最多，且可持续数周之久，主要分布于梗死灶边缘区内层，表明细胞凋亡参与缺血后梗死灶的发展。1997年Kogure等[4]称此区域为“半暗带区”。Hakim[5]也指出“半暗带区”细胞的死亡方式不是坏死，而是凋亡。
近年来，半暗带理论已成为指导缺血性脑损伤治疗的重要依据。脑缺血时，谷氨酸大量释放，过度激活N－甲基—D一天冬氨酸(NMDA)受体，介导病理性的Ca2+内流，导致神经元不可逆的损伤，这一观点已经成为共识。近年来又对大鼠大脑中动脉闭塞早期基底节区NMDA受体亚单位蛋白NR1和NR2A及NR2B的表达进行了研究。NMDA受体是由NR1和NR2(NR2A～NR2D)亚单位构成的功能性异聚体，其中NR1是关键性亚单位和必需的成分。NR1亚单位的蛋白的改变实质上代表了NMDA受体量的变化，而NR2参与NMDA受体的组成并修饰其功能。脑缺血时，主要是NR1和NR2A及NR2BmRNA的表达增加，并参与介导神经元的毒性损害。研究发现缺血侧NR1在大鼠大脑中动脉阻塞(MCAO)后1h表达明显下降，然后表达逐渐增加；NR2A在MCAO后1h为低水平表达，4～6h明显增加；NR2B以缺血后5h表达增加最明显。3种亚单位蛋白的表达水平在一定范围内随缺血时间延长而增加，这些支持了脑缺血半暗带理论。
研究发现NMDA受体亚单位表达增加显著长于维持大鼠缺血半暗带所需要的时间，即2h左右。在缺血6h，NRI和NR2A及NR2B亚单位仍处于高表达状态，表明NMDA受体介导的神经元毒性损害，在脑缺血半暗带所限定的时间内远未减弱或停止，与此相反，这种损害仍在继续，可能贯穿于可逆性或不可逆性损害整个缺血过程。另外，缺血侧基底节区NR1亚单位蛋白的表达持续增高，即NMDA受体合成量增加，表明NR1亚单位的表达增加在介导持续性脑缺血性神经元损伤方面具有关键性作用。这些结果从分子生物学水平支持脑缺血半暗带理论[6]。
2自由基损伤
人体内的自由基主要有超氧阴离子(O2-
氧自由基是细胞正常代谢的副产物，在有氧呼吸过程中从线粒体呼吸链中可渗漏一些还原不完全的氧分子，以致产生大量的O2和H2O2，其产生来源有中性粒细胞、线粒体、Ca2+超载。脑缺血时，神经元能表达环氧22(cyclooxygenase22，Cox22)和诱导型一氧化氮(iNOS)，激活小胶质细胞活性氧(re2activeoxygenspecieS，ROS)，ROS以线粒体为靶点致脑缺血损伤，ROS攻击线粒体使细胞色素C(cytochromec，Cyt2C)从线粒体释放到胞浆中，Cyt2C能激活caspase基因，诱导细胞凋亡ROS通过上调NF2JB使Cox22、iNOS、CKs等表达增高[7]。有研究表明，缺氧应激对缺血再灌注的脑内皮细胞有基因毒性(genetox2in)和细胞毒性(cytotoxin)的作用，其表现为染色体畸变、细胞凋亡等[8]。脑缺血时，超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)表达下调，清除ROS的能力下降，ROS的生成增多，损伤脑组织，而损伤上调SOD基因的表达能明显减轻脑缺血损伤。
DNA是细胞内氧自由基最主要的攻击目标，自由基，主要是羟自由基，能通过直接和间接的机制损伤DNA。另外，氧自由基的脂质氧化毒性产物可间接损伤DNA。最常见的DNA氧化损伤包括DNA碱基损伤、单链断裂、双链断裂、DNA间、DNA链问及DNA与蛋白间的交叉连接。在这些损伤中，碱基损伤和链的断裂最为常见。目前已经鉴定出多种DNA碱基损伤，包括82羟基氧化鸟嘌呤、82羟基氧化腺嘌呤、乙二醇胸腺嘧啶、乙二醇胸苷、AP位点等等。其他常见的氧化碱基损伤还包括52羟基22p2脱氧胸腺嘧啶(520HC)和52羟基脱氧胸腺嘧啶(520JU)等。Lan等[9]在脑缺血后数分钟内检测到DNA单链断裂和82羟基氧化鸟嘌呤的表达。
因为自由基及自由基介导的自由基连锁反应在脑缺血再灌注中的损害作用，故抗自由基治疗成为近年来研究的焦点。在离体细胞培养实验和活体脑缺血实验中，抗氧化治疗显示出明显的保护神经和减轻脑缺血再灌注损伤的作用，如脂质连接铜锌超氧化物歧化酶(SOD1)或NOS抑制剂可缩小脑梗死体积，而且此保护作用还可见于SOD1过度表达的或NOS剔除的转基因鼠。Huang等[10]通过研究大鼠MCAO模型得出SOD1过度表达可以削弱NF2JB的活性，防止有害基因(如c2myc)引发的瀑布样改变。但是Fujimura等用大鼠永久性脑梗死模型进行研究，发现SOD1并不影响脑水肿和脑梗死体积，SOD1可能通过减少线粒体Cyt2C的释放宋防止细胞凋亡的产生，这其中的机制有待于进一步的研究。也有研究表明，骨形态生成蛋白26(BMP26)可以通过削弱脑缺血再灌注中由H2O2导致LDH的活性，减少缺血导致的caspase23免疫反应及caspase23酶活性，减少脑缺血皮质中的TUNEL染色凋亡细胞数量。
3炎症损伤
近年来，研究表明脑缺血再灌注后继发性神经损伤与炎症机制有密切关系，在此过程中内皮细胞的损伤，白细胞的浸润是造成神经元损害的重要原因。周围血中白细胞向缺血区迁移的主要原因在于血管内皮细胞及白细胞表面的粘附分子的表达[11]。研究发现，粘附分子1(1CAM 1)与白细胞介素1(IL－1)与白细胞的浸润有密切的关系。
ICAM1是Rthelein于1986年发现的一种淋巴细胞功能相关抗原1(LFA 1)的配体，克隆号为CD54，是一种单链跨膜糖蛋白，其相对分子质量为90×103(90kD)，属免疫球蛋白超家族。ICAM 1在体内分布较广，包括各种血管内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、网状细胞、单核巨噬细胞、淋巴细胞及多种肿瘤细胞的表面，但在血管内皮细胞表达最强。正常情况下，ICAM 1可以在内皮细胞有低水平的表达，但在细胞因子如TNFQ、IL1p、IFNY、NF kB等刺激下表达可明显增高。现代研究发现脑缺血再灌注后2h，脑缺血的坏死周边区的微血管内皮细胞表达ICAM1出现增高趋势，并于24h达到高峰，脑缺血再灌注8h出现白细胞浸润，且浸润高峰也在24h，ICAM1的表达与白细胞浸润呈正相关。脑缺血再灌注后ICAM1可介导白细胞和内皮细胞的粘附，加速白细胞的浸润，说明ICAMI是造成脑缺血损伤的重要因素之一。
白细胞介素1(IL－1)属功能细胞因子，具有两种活性形式，即IL－1p、IL
－1Q，是一类重要的免疫活性分子，在脑缺血再灌流损伤中表达增多，介导缺血早期中枢神经系统的炎性反应，已被公认是缺血性脑损伤的重要因素之一[12]。研究发现，缺血3h及缺血再灌流1h IL-1p阳性细胞增多，24h达高峰，缺血5天仍有较多的阳性细胞表达而再灌流5天阳性细胞明显减少，在再灌流极早期(1 h)即可出现明显的白细胞浸润，且其参与的再灌流损伤较单纯缺血损伤出现早且重，说明1L-1D在缺血再灌流损伤中的作用与中性白细胞浸润有密切关系[13]。
4NO损伤
目前研究认为，NO在脑缺血损伤中具有双重作用。在脑缺血再灌注过程中，NO产生在缺血最初几小时内具有有益作用，对脑细胞起保护作用，而在再灌注期产生的NO则具有毒性作用。NO复杂的双重作用与其自身复杂的生物及理化性质有关，并受周围环境氧化还原状态的影响，而其合成酶NOS的不同类型是决定其不同作用的关键因素。
NOS根据其来源的不同可分为Ca2+依赖性的原生(cNOS)与非Ca2+依赖性的诱尘型(iNOS)两大类。cNOS在正常条件下即存在于血管内皮细胞与神经元的细胞中，保证NO的基础释放，使脑血管保持正常张力，对脑循环的调节起着重要作用，故又称为生理型NOS,iNOS主要分布在神经胶质、免疫细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞等部位，在生理条件下iN0蛋白不存在，无活性表达，只有在病理状态下iNOS被激活，产生大量NO，引起细胞毒作用，故又称病理型NOS。缺血早期Ca2+内流，激活Ca2+依赖性cNOS，产生的NO能维持脑血流，抑制血小板聚集和粘附等；随着缺血持续和再灌注进行，受损脑组织内有大量的中性粒细胞和巨嗜细胞浸润，受损细胞产生的细胞因子都是iNOS的诱导激活剂，此时产生大量的No具有细胞毒性作用[14]。
还有研究表明[15]脑缺血后NOS可催化L-2精氨酸合成NO，NO能形成过氧亚硝基和羟自由基，氧化DNA；抑制DNA修复酶的作用，激活聚腺苷二磷酸核糖合成酶，使细胞能量衰竭：下调Bc122和上调Bax，激活半胱天冬酶(caspase)；降低细胞线粒体跨膜电位，导致神经细胞凋亡。
5治疗策略
当前，抗脑缺血后再灌注损伤引起的神经细胞凋亡已成为脑缺血治疗中的重点，而中医药在此方面表现出独特的作用。灌注时，细胞凋亡发生机制尚未完全明了，可能与细胞在受到再灌注刺激后产生大量氧自由基与一氧化氮(NO)、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞内钙超载、蛋白激酶C(PKC)激活和凋亡相关基因调控有关。近年研究表明，不少中药单体、有效成分、复方、成药及针灸均有抗神经细胞凋亡的作用[16]。
中医药治疗脑缺血再灌注损伤的作用主要有以下几个方面：(1)许多中药可改善血液流变性、调节血管内皮功能，从而起到抗脑缺血再灌注损伤的作用，如活血方；(2)中药可通过提高缺血再灌注脑组织的抗氧化酶的活性，或抑制脑组
织脂质过氧化损伤起到抗自由基氧化损伤的作用，如人参二醇皂苷；(3)中药还可通过调节一氧化氮合酶的活性来抑制NO的过度生成，如脑络通；(4)中药可促进Ca2+-Mg2+一ATP酶的活性，降低胞内Ca2+超载的程度，保护神经细胞，如川芎嗪；(5)中药可抑制脑缺血后兴奋性氨基酸过多释放，增强抑制性氨基酸释放，有利于修复脑缺血引起的氨基酸失调，如银杏内酯。另外中药对促进细胞内的自身修复能力，预防神经元的损伤，减少处在半暗带的神经细胞的死亡具有优势。
中医药防治脑缺血再灌注损伤的研究已经取得了可观的成绩，随着对脑缺血再灌注损伤机制的深入研究，中医药的作用机理更亟需全面研究和阐明。另外需进一步加强临床研究及其与实验研究的联系，以利于中医药在防治脑缺血再灌注损伤的临床广泛应用。
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脑缺血再灌注损伤机制与治疗现状 近年来，脑缺血再灌注损伤（CIRI）成为神经科学研究领域的热点之一。在脑缺血的情况下，脑组织会因为血流减少而缺氧，导致神经细胞死亡。然而，当血流重新恢复时，这种损伤往往会加剧，引发脑水肿、炎症反应和氧化应激等病理变化。因此，了解脑缺血再灌注损伤的机制和治疗现状对于防治卒中和其他脑血管疾病具有重要意义。脑缺血再灌注损伤的机制十分复杂，主要包括以下几个方面： 氧化应激：当血流重新恢复时，大量氧分子与自由基产生，导致氧化应激反应。这些自由基可攻击细胞膜和线粒体等细胞结构，引发细胞死亡。 细胞内钙离子超载：在脑缺血期间，细胞内钙离子水平上升。当血流恢复时，由于钠-钙交换异常，钙离子水平会进一步升高，导致细胞死亡。 炎症反应：脑缺血再灌注后，炎症细胞会被激活，释放炎性因子，引发炎症反应。这些炎性因子可导致神经细胞死亡和血脑屏障破坏。凋亡和坏死：脑缺血再灌注后，神经细胞可发生凋亡和坏死。这些细胞死亡过程可导致神经功能缺损和认知障碍。
目前，针对脑缺血再灌注损伤的治疗主要包括以下几个方面： 溶栓治疗：通过使用溶栓药物，如尿激酶、组织型纤溶酶原激活物等，溶解血栓，恢复血流，减轻脑缺血再灌注损伤。 神经保护剂治疗：使用神经保护剂，如钙通道拮抗剂、抗氧化剂、抗炎药物等，保护神经细胞免受氧化应激、炎症反应等的损害。 低温治疗：通过降低体温来减少脑代谢和氧化应激反应，保护神经细胞。低温治疗已在动物实验中显示出良好的疗效，但其在临床试验中的效果尚不明确。 细胞治疗：利用干细胞、免疫细胞等修复受损的神经细胞，或通过调节免疫反应减轻炎症反应。细胞治疗为脑缺血再灌注损伤的治疗提供了新的可能性，但尚处于研究阶段。 血管生成治疗：通过促进新血管形成，改善脑组织供血。血管生成治疗包括血管内皮生长因子（VEGF）和其他促血管生成因子的应用。这种治疗方法在动物实验中取得了显著成效，但仍需进一步的临床验证。脑缺血再灌注损伤是卒中和脑血管疾病中一个重要的病理过程，其机制复杂，包括氧化应激、细胞内钙离子超载、炎症反应、凋亡和坏死等多个方面。针对这一损伤过程，目前的治疗方法包括溶栓治疗、神
内质网应激与脑缺血再灌注损伤 脑缺血再灌注损伤是一种常见的神经系统疾病，其发病机制复杂，涉及多种因素。近年来，越来越多的研究表明内质网应激在脑缺血再灌注损伤中发挥重要作用。本文将探讨内质网应激与脑缺血再灌注损伤的关系，以及可能的作用机制和影响。 内质网应激是一种细胞反应，当细胞受到各种刺激时，内质网内的钙离子水平异常，导致未折叠蛋白在内质网内聚集，进而引发内质网应激。在脑缺血再灌注损伤中，内质网应激可能与其发生和进展密切相关。脑缺血再灌注损伤会导致神经细胞内钙离子水平紊乱，进而引发未折叠蛋白在内质网内的聚集，触发内质网应激。内质网应激还可能加剧细胞内氧化应激反应，进一步加重脑损伤。 脑缺血再灌注损伤的发病机制主要包括氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等。其中，氧化应激在脑缺血再灌注损伤中的作用尤为突出。当脑组织缺血时，能量代谢障碍导致细胞内钙离子水平升高，激活钙离子依赖的蛋白酶和核酸内切酶，引发细胞凋亡。氧化应激还可能促进炎症反应，加重脑损伤。而内质网应激作为一种重要的细胞反应，也参与了这些过程，进一步加剧了脑缺血再灌注损伤。 对于脑缺血再灌注损伤的诊断，目前临床上主要采用影像学和生物化
学检查。影像学检查如CT、MRI等可以帮助医生判断患者的病情和预后。生物化学检查则包括测定血清和脑脊液中的生化指标，如肌酸激酶、乳酸脱氢酶等，以评估脑损伤的程度。然而，这些方法并不能直接反映内质网应激的情况，因此需要开发新的诊断方法以评估内质网应激及其与脑缺血再灌注损伤的关系。 目前，脑缺血再灌注损伤的治疗主要包括药物、手术和康复治疗。药物治疗方面，主要是通过抑制炎症反应、抗氧化应激和抗凋亡等途径减轻脑损伤。然而，这些药物的作用并不针对内质网应激，因此需要进一步研究内质网应激相关药物的作用及其与脑缺血再灌注损伤的 关系。手术治疗主要通过溶栓、取栓等方法恢复脑血供，但也可能导致再灌注损伤。因此，如何在手术过程中减少再灌注损伤的发生，是手术治疗的关键问题。康复治疗主要是通过物理疗法、作业疗法等手段帮助患者恢复神经功能，提高生活质量。 内质网应激与脑缺血再灌注损伤密切相关，可能为其发生和进展的重要机制之一。未来研究需要进一步探讨内质网应激在脑缺血再灌注损伤中的作用机制和影响因素，以便为开发新的治疗策略提供理论依据。需要研究针对内质网应激的药物作用及其与脑缺血再灌注损伤的关系，为临床治疗提供新的思路和方法。
缺血——再灌注损伤 缺血性疾病： ●心脏：心肌梗死、冠心病 ●脑：脑梗、脑血管痉挛、脑血管狭窄 ●四肢：血栓、骨折 ●外伤：休克、DIC ●手术：止血带 现代的主要治疗手段：溶栓、介入（支架，冠状动脉成形术）、动脉搭桥术、休克治疗的进步。 缺血带来的损伤：缺血带来的原发性损伤，缺血——再灌注带来的继发性损伤。 临床意义： 1)器官缺血后恢复血供：休克、冠脉痉挛、心脏骤停后复苏 2)血管再通术后、动脉搭桥后 定义：缺血——再灌注损伤：缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血——再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury,IRI） 一：原因和条件 氧反常（低氧-缺氧——正常氧供——损伤加重）、钙反常（无钙——含钙——损伤加重）、PH反常（酸中毒——纠正酸中毒——损伤加重） 1.原因：组织器官缺血后恢复血液供应；新医疗技术的应用 2.影响因素： 1)缺血时间（时间依赖性）：过短——功能恢复；过长——坏死 2)再灌注条件：压力、温度、PH、离子浓度 3)侧支循环：缺血后容易形成侧支循环的组织，不易发生再灌注损伤。 4)组织器官对氧的需求：需氧高的组织器官易发生再灌注损伤。 (一)自由基（free redicals）： 参与排出毒素、传递能量、杀灭细菌和病毒、寄生虫 ●氧自由基：超氧阴离子、羟自由基【活性氧ROS：氧自由基和非自由基（H2O2、单线 态氧）的总称，即含有氧的一类化学性质非常活泼的物质的总称。】 ●脂性自由基：氧自由基和不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，如烷氧自由基、烷 过氧自由基等。 ●其他自由基 1)自由基的清除：98%~99%的氧通过线粒体接受电子被还原成水，并释放能量。但也有 形成超氧化物或者过氧化物的，此时机体内存在的抗氧化物如维生素C、E，以及SOD、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶等可以及时清除他们。 2)氧自由基增多的机制： 黄嘌呤氧化酶增多机制：正常时，体内黄嘌呤氧化酶占10%,黄嘌呤脱氢酶占90%。 缺血情况下。ATP缺乏导致细胞内钙离子聚积，激活钙依赖性蛋白水解酶，促使黄嘌呤脱氢酶大量转化为黄嘌呤氧化酶，黄嘌呤氧化酶将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，再氧化为尿酸。这个过程中以分子氧为电子接受体，生成了大量的活性氧。 中性粒细胞聚集及激活：缺血——再灌注使得补体系统和内皮细胞被激活，产生白三烯等趋化因子，吸引并激活中性粒细胞摄取大量氧气，通过呼吸大爆发的形式释放大量自由基。 线粒体功能受损：大量钙离子进入线粒体，导致线粒体色素氧化酶系统功能失调，代谢
脑缺血－再灌注损伤及其治疗策略 指导：林青 标签：脑缺血－再灌注损伤；中西医疗法；综述 脑血管疾病是一组严重危害人类健康的疾病，目前已成为人类致残和死亡的重要原因之一。早期溶栓是治疗急性缺血性脑卒中最有效的措施，但由于溶栓时间窗(≤3h)的限制，只有少数(约5％)的病人得益于溶栓治疗。且溶栓后再灌注引起的颅内出血、脑水肿等严重并发症也限制着溶栓治疗的推广应用。如何减轻再灌注损伤成为了提高急性缺血性脑卒中疗效的关键之一[1]。许多临床试验研究也证实脑缺血一再灌注损伤是脑缺血疾病临床治疗中的关键问题。目前，针对脑缺血－再灌注损伤机制的研究和治疗已取得很大进展。 脑缺血时，谷氨酸大量释放，过度激活N－甲基－D一天冬氨酸(NMDA)受体，介导病理性的Ca2+内流，由于NMDA受体在介导缺血早期神经元损伤中具有关键性作用，以及NMDA受体各亚单位mRNA几乎只存在于神经元，因此该受体亚单位的表达与缺血半暗带具有重要关系。再灌注后氧供应充分可产生大量自由基，引起瀑布式的自由基连锁反应，加重脑水肿，损伤细胞核内DNA，诱发细胞凋亡[2]。最近的研究表明，缺氧、复氧期间产生的氧自由基可显著加强内皮细胞表达细胞间粘附因子(1CAMＩ)，脑缺血和再灌注早期也会产生黏附分子、细胞因子及中性粒细胞聚集等，这些因子是构成炎症反应的基础，表明急性炎症反应在脑缺血再灌注损伤中也起着重要作用。因此阻止细胞凋亡和阻断炎症级联反应可能是改善脑缺血再灌注损伤的理想策略。 1脑缺血半暗带理论 缺血半暗带是指脑组织缺血后电活动消失而跨膜电位存在和细胞结构保持的区域，认为是缺血核心区以外可以被挽救的脑组织，随着缺血时间的延长半暗带逐渐变窄，梗塞灶不断扩大。这些观点主要来自对脑缺血部位血流和代谢以及组织形态学方面的研究。目前，在局灶性脑缺血损伤机制研究中，缺血半暗带是焦点。 近年来，许多研究在局灶性脑缺血再灌注动物模型中发现有“DNA梯”图谱。细胞的凋亡是一种主动死亡过程，伴随基因转录和蛋白质合成，特征性变化是DNA的寡核小体间裂解，在凝胶电泳时呈现特征性的“DNA梯”。细胞凋亡的形态学特点是细胞核染色质固缩，细胞膜发泡，细胞器紧缩，凋亡小体形成与呈现“DNA梯”电泳图谱[3]。1995年LI等动物实验阻塞大鼠大脑中动脉(MCA)2h，然后在不同的再灌注时间处死动物，发现细胞凋亡在再灌注30min即出现，以24～48h凋亡细胞的数目最多，且可持续数周之久，主要分布于梗死灶边缘区内层，表明细胞凋亡参与缺血后梗死灶的发展。1997年Kogure等[4]称此区域为“半暗带区”。Hakim[5]也指出“半暗带区”细胞的死亡方式不是坏死，而是凋亡。
脑缺血再灌注损伤机制研究进展 脑缺血再灌注损伤是一种复杂的病理生理过程，其机制涉及多个因素。近年来，随着对脑缺血再灌注损伤机制的深入研究发现了一些新的分子靶点和治疗方法，为临床防治提供了新的思路。本文将对脑缺血再灌注损伤机制的研究进展进行综述。 脑缺血再灌注损伤是指脑组织在缺血缺氧后恢复血液供应过程中出 现的加重损伤甚至坏死的现象。其主要机制包括氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和自噬等。当脑组织缺血时，能量代谢障碍导致细胞内钙离子堆积，引发氧化应激反应，产生大量自由基和细胞因子，进而引发炎症反应。这些炎症因子会破坏细胞膜和线粒体，导致细胞死亡。脑缺血再灌注过程中还会出现神经细胞凋亡和自噬等现象，这些现象在一定程度上也参与了脑缺血再灌注损伤的发生和发展。 目前，对于脑缺血再灌注损伤机制的研究已经涉及到许多方面。一些研究发现，某些药物如依达拉奉、胞磷胆碱等可以减轻脑缺血再灌注损伤的程度，这些药物主要通过抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用发挥保护作用。细胞治疗也成为研究热点，一些干细胞如间充质干细胞、神经干细胞等在体内外实验中表现出对脑缺血再灌注损伤的保护作用，其机制主要包括减轻炎症反应、促进血管再生、减少细胞死亡等。针
对脑缺血再灌注损伤机制中的特定靶点如PI3K/Akt/mTOR通路、JAK/STAT通路等的研究也取得了很大进展，为开发新的治疗方法提供了理论依据。 展望未来，脑缺血再灌注损伤机制的研究将更加深入和广泛。需要进一步探究脑缺血再灌注损伤的详细机制，发现更多参与损伤过程的分子靶点。针对这些靶点进行药物设计和发现将会是研究的重点，目前许多药物已经进入临床试验阶段，预计在未来会有更多的治疗性药物问世。随着细胞治疗技术的不断发展，干细胞治疗也将会在脑缺血再灌注损伤治疗中发挥更大的作用。需要加强多学科之间的合作，包括神经科学、生物学、药理学、医学等，以促进研究成果的快速转化和应用。 脑缺血再灌注损伤机制研究进展迅速，研究发现了一些新的分子靶点和治疗方法，为临床防治提供了新的思路。随着研究的不断深入和拓展，未来将会有更多的创新性研究成果问世，为脑缺血再灌注损伤的防治提供更加有效的手段。 脑缺血再灌注损伤是一种复杂的病理生理过程，其机制涉及多个因素和环节。近年来，随着研究的深入，对脑缺血再灌注损伤机制的认识也不断加深。本文将综述脑缺血再灌注损伤机制的研究进展，以期为
脑缺血再灌注损伤神经保护策略研究 脑缺血再灌注损伤是一种常见的神经系统疾病，其发病机制复杂，病情严重，严重威胁着人类的健康。本文将围绕脑缺血再灌注损伤神经保护策略展开讨论，介绍脑缺血再灌注损伤的机制、神经保护策略及其临床应用进展，并展望未来的研究方向。 脑缺血再灌注损伤是指在缺血基础上恢复血流后引起的脑组织损伤。这种损伤通常比单纯的缺血损伤更为严重，其主要原因是再灌注过程中产生的氧自由基、炎症反应等。脑缺血再灌注损伤可导致神经元的死亡、凋亡以及炎性细胞的浸润等，进而引发神经功能受损，严重者可导致脑梗塞、脑水肿等严重疾病。 针对脑缺血再灌注损伤的神经保护策略主要包括药物治疗、手术治疗以及干细胞移植等。药物治疗方面，主要是通过药物调节缺血再灌注过程中的氧化应激、炎症反应等方面，减轻脑组织损伤。如自由基清除剂可以减轻自由基对神经元的损害，抗炎药物可以抑制炎症反应，从而保护神经元。手术治疗方面，主要是通过建立侧支循环、机械取栓等手段改善脑部血供，减轻脑组织缺血损伤。干细胞移植方面，主要是通过移植间充质干细胞、神经干细胞等，促进受损神经元的修复和再生。
在临床应用方面，这些神经保护策略已经取得了一定的效果。药物治疗可以有效降低患者的死亡率和致残率，改善患者的生活质量；手术治疗可以快速恢复脑部血供，减轻脑组织损伤；干细胞移植可以促进受损神经元的修复和再生，提高患者的神经功能。然而，这些策略还存在一些问题和挑战，如药物治疗的副作用、手术治疗的风险以及干细胞移植的伦理问题等。 脑缺血再灌注损伤神经保护策略研究已经取得了一定的进展，为临床治疗提供了新的思路和方法。然而，仍需要进一步深入研究脑缺血再灌注损伤的机制和神经保护策略的效果及机制，为临床治疗提供更加有效的方案。未来的研究方向可以包括：探索新的药物作用靶点、研究更加安全的手术治疗方法、优化干细胞移植方案等。开展大规模、多中心的临床试验，以验证这些策略在临床上的应用效果和安全性也是未来的重要研究方向。通过深入研究和不断优化治疗方法，有望为脑缺血再灌注损伤患者提供更加有效的神经保护策略，降低死亡率和致残率，提高患者的生活质量。 脑缺血预处理是一种通过短暂性的脑缺血缺氧来诱导机体产生耐受 性的方法，可有效减轻脑缺血再灌注损伤的程度。脑缺血再灌注损伤是指脑组织在缺血缺氧后恢复血液供应过程中发生的进一步损伤。本
脑缺血再灌注损伤机制及治疗进展 西安交通大学医学院第二附属医院麻醉科710004 薛荣亮 脑缺血一定时间恢复血液供应后，其功能不但未能恢复，却出现了更加严重的脑机能障碍，称之为脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury,CIR）。 脑缺血再灌注损伤与自由基的生成、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、白细胞高度聚集和高能磷酸化合物的缺乏等有关。急性局灶性脑缺血引起的缺血中心区死亡以细胞坏死为主，目前认识的比较清楚，即脑缺血后5-7分钟内，细胞能量耗竭，K+通道受阻，膜电位降低，神经末梢释放谷氨酸，通过兴奋谷氨酸受体（包括NMDA 、AMPA和KA 受体）致使细胞膜上的Ca2+通道开放，引起Ca2+超载，高Ca2+可激活NOS，使NO和氧自由基的形成增加，引发脂质过氧化，引起膜结构和DNA的损伤；Ca2+还可活化各种酶类，加剧细胞损伤和能量障碍，引发缺血级联反应，结果细胞水肿、细胞膜破裂，细胞内酶和炎性介质释放，引起细胞坏死。 近年来认识到半暗带区域于再灌注数天后出现了迟发性神经元死亡(DND)，DND常出现在缺血再灌注后2-4日，主要发生在海马、纹状体及皮质区域，DND需要数日时间、有新蛋白质合成的、需要消耗能量的、为无水肿的细胞自杀过程，称之为细胞凋亡(PCD)。脑缺血再灌注损伤既包括急性细胞坏死也包括细胞凋亡，对于DND的确切机制目前仍不清楚，尚需进一步深入研究。 现对脑缺血再灌注损伤机制的研究进展及保护措施简述如下：1．基因活化 脑缺血再灌注损伤后可出现大量基因表达，大约有374种基因出现
变化，绝大多数基因与凋亡有关，其中57种基因的蛋白表达是缺血前的 1.7倍，而34种基因的表达量出现下降，均发生在4小时到72小时, 包括蛋白质合成，基因突变，促凋亡基因，抑凋亡基因和损伤反应基因变化等，这些基因的相互作用最终决定了DND的发生。 2．兴奋性氨基酸毒性 兴奋性氨基酸毒性是指EAA受体活化而引起的神经元死亡，是脑缺血性损伤的重要触发物和介导物。EAA可活化胞内信号转导通路，触发缺血后致炎基因表达。CA1区神经细胞分布着大量的EAA受体，而抑制性氨基酸受体分布很小，这就为缺血后的兴奋性毒性提供了基础。另外，CA1区较CA3区对缺血损伤敏感是由于其兴奋性氨基酸受体的类型不同，CA1区以NMDA受体为主，CA3区以KA受体为主，而KA 受体对缺血敏感性较差，可能是造成DND发生的重要原因。 3．自由基及脂质过氧化 脑缺血再灌注期间产生大量自由基。其有害作用可概括为：①作用于多价不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化。②诱导DNA、RNA、多糖和氨基酸等大分子物质交联，交联后的大分子则失去原来的活性或功能降低。③促使多糖分子聚合和降解。自由基可广泛攻击富含不饱和脂肪酸的神经膜与血管，引发脂质过氧化瀑布效应(oxygen burst)，蛋白质变性，多核苷酸链断裂，碱基重新修饰，细胞结构的完整性破坏，膜的通透性、离子转运、膜屏障功能均受到严重影响，从而导致细胞死亡。自由基还能导致EAA释放增加，促使脑缺血后DND发生。 4．热休克蛋白表达紊乱 热休克蛋白是在多种应激原的作用下生成的分子量为7-200KD的
脑缺血再灌注损伤的西药治疗进展 脑血管病是神经科常见病多发病，具有高发病率、高死亡率、高致残率和高复发率的特点， 严重威胁人类的健康。脑血管病大体上分为缺血性和出血性脑血管病，而缺血性脑血管病（Ischemic Cerebral Vesscular Disease，ICVD）约占70%-80%。其中由大脑中动脉梗塞造成的 脑缺血尤为常见[1]，是目前重点防治的一种疾病。因此积极开发和研制具有治疗作用的药物，具有重大的医学价值。在 ICVD 的治疗中重建血流或增强缺血区的血流供应是缺血脑组织修复损伤的必需条件，但同时带来的再灌注损伤也是目前最受关注的问题[2]。关于治疗脑缺血再 灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury，CIRI）的研究发展较快，且随着对脑缺血再灌 注损伤机制认识的进展而不断深化。本文从西药近年来医学界关于治疗脑缺血再灌注损伤的 实验研究做如下概述。 西药治疗脑缺血再灌注损伤的研究进展 脑缺血再灌注损伤是引起多种脑血管病的重要病理生理机制，抗脑缺血再灌注损伤是治疗缺 血性脑血管病的有效措施。目前抗脑缺血再灌注损伤的治疗方法主要有：预灌注疗法；预处 理疗法；电刺激疗法；蛋白激酶抑制剂；神经干细胞移植；抑制细胞内钙离子超载；清除自 由基；抑制白细胞作用；增加三磷酸腺苷（ATP）含量；抑制兴奋性氨基酸毒性作用；抑制 过量一氧化氮生成；亚低温治疗等。现分述如下： 1.1预灌注疗法 Ding等人在开通大脑中动脉前，先用生理盐水通过颈内动脉进行预灌注，可以冲洗缺血缺氧 产生的各种炎性因子、自由基等，明显改善再通后脑血流的灌注，减少白细胞的浸润，缩小 梗死面积，同时明显降低梗死区ICAM-1的表达。而后，Ding等人尝试用冰盐水进行局部预 灌来减少再灌注脑损伤。 1.2预处理疗法 陈淑增[3]等在模型制备前用氟伐他汀连续灌胃14d预处理，发现氟伐他汀对脑缺血再灌注损伤的具有保护作用，其作用机制可能与上调白介素-10（IL-10），下调TNF-α的表达有关。黄 朔[4]等采用连续5d，每天1次，3.0ATA，100%O2高压氧（HBO）预处理，每次60min，末 次预处理后24h。运用改良的经典线栓法制作脑缺血再灌注损伤模型，再灌注2h。发现短期 高压氧预处理后可减轻大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤。 1.3电刺激疗法 近年来有研究表明，电刺激可以增加脑的血流量，降低脑组织中自由基因的含量，因此，许 多学者用研究电刺激治疗脑缺血再灌注损伤。闫醒予[5]研究发现电针干预脑缺血再灌注损伤 的作用机制与降低大鼠脑组织中自由基含量，增强超氧化物歧化酶（SOD）活性和热休克蛋 白70（HSP70）表达有关。Zhong等的研究发现，脊髓电刺激可以引起脑血流量在电刺激期 间的大量增加，通过调整电刺激参数，可以在临床治疗范围内获得最佳的脑血管反应。这为 电刺激作为脑缺血再灌注损伤的最新手段提供了依据[6]。 1.4蛋白激酶抑制剂 脑缺血再灌注损伤的研究中，丝氨酸蛋白酶抑制剂被认为在动物实验中证实效果确切。蛋白 酶抑制剂是具有抑制蛋白酶活性作用的一类物质，能与体内参与各种调控作用的蛋白酶形成 一定的动态平衡，调节生物体内许多重要的生命过程。有关蛋白酶抑制剂的临床研究表明， 蛋白酶抑制剂有可能成为治疗脑缺血、脑水肿、脑出血后的脑血管痉挛等疾病的新手段。蛋 白酶抑制剂与类固醇激素具有相同程度的抑制脑血管通透性增高的作用，可明显地抑制脑含 水量的增高，从而防治脑水肿的发生。
关于脑缺血再灌注损伤机制及治疗 脑缺血再灌注损伤（CIRI）是一种复杂的病理、生理过程。它由多种机制共同参与，如炎性反应，钙离子超载，自由基的过度形成，兴奋性氨基酸的毒性作用等。各个环节，多种因素共同作用，促进CIRI后脑梗死灶的形成及神经功能的破坏。本文，我们将从CIRI发病机制及药物治疗两方面进行阐述。 标签：CIRI；发病机制；药物研究 脑血管疾病是中老年人常见的致残原因。缺血性脑血管病（ICVD），它在脑血管病中的发病概率最高。患者脑缺血持续一段时间后，虽然供血量恢复，但功能尚未恢复，且并发严重的脑机能障碍，称为CIRI。CIRI具有发病机制复杂，病因多样等特点。CIRI不仅危害患者生命及健康，还会给社会及患者家庭带来巨大的精神及经济负担。现今，该病尚缺乏有效的治疗药物[1，2]。故而，研究及探讨疾病的病因及药物治疗方法具有重要意义。本文将就此进行综述。 1疾病的发病机制 1.1自由基自由基损伤脑组织多发于缺血再灌注期[3]。①氧自由基氧自由基过多，可造成核酸、蛋白质及脂质的过氧化，破坏机体膜结构，增加膜结构的通透性，促进核酸断裂、线粒体变性及蛋白质降解。氧自由基过多，还可诱导RNA，DNA，氨基酸等物质交联，减低物质活性。缺血时，机体内源性的抗氧化系统常无显著改变，而脂质过氧化物将显著上升，致使机体氧化、过氧化失衡。再灌注时，产生大量氧自由基，促使脂质过氧化过程继续，加重细胞的损伤。②NO自由基它在CIRI发病中，具有神经保护作用及神经毒性。过量的NO自由基可与超氧阴离子结合，促进DNA氧化，抑制其修复，损伤线粒体，促进机体细胞凋亡。 1.2兴奋性氨基酸的毒性作用（EAA）EAA是重要的兴奋性神经递质[4，5]。脑缺血时，EAA对脑细胞产生毒性作用。EAA是CIRI的重要环节。EAA 包括天冬氨酸及谷氨酸等。脑缺血时，谷氨酸起主要作用。大量谷氨酸激活AMPA 谷氨酸受体，继而激活了磷脂酰肌醇（与Gq蛋白耦联）的信号转导系统，致使细胞的通透性改变，Cl-和Na+大量进入脑细胞，随之，水也被动性的进入细胞，造成脑水肿，最终诱导脑细胞凋亡。 1.3钙离子超载脑缺血时，脑细胞能量代谢障碍，细胞内缺乏ATP，钙离子泵功能失调，钙离子外流减低。谷氨酸大量释放，NMDA受体被激活，致使钙离子内流。细胞无氧代谢，使产H+增加，促进Na+内流，细胞内高浓度的Na+，激活Ca2+/ Na+交换蛋白，进一步加重钙离子内流。细胞内离子的不均衡分布，将破坏脑细胞防御体系[6，7]。①细胞内Ca2+浓度过高，Ca2+积聚于线粒体，损伤线粒体膜，抑制ATP的合成，继而导致能量合成障碍。②Ca2+可激活C和A2，促进磷脂分解，产生白三烯、前列腺素等，对脑细胞产生毒性作用。③Ca2+含量过高，使钙调蛋白含量增加，继而促进弹性蛋白酶、5-羟色胺释放，致使脑
缺血性脑血管病治疗方案 一、缺血性脑血管病的病理生理 正常成人脑重1500g，占体重的2~3%，流经脑组织的血液750~1000ml/ min，占 每分心搏出量的20%，表明脑血液供应非常丰富，代谢极为旺盛。脑组织耗氧量占 全身耗氧量的20~30%。能量来源主要依赖于糖的有氧代谢，几乎无能量储备。因此脑组织对缺血、缺氧性损害十分敏感，无论氧分压明显下降或血流量明显减少都会 出现脑功能的严重损害。 由于血管闭塞，中心部位供血停止6分钟就出现神经细胞死亡，而周边部分缺 血区域(半暗带) 功能受损但结构未受损，缺血6小时内血流再通可恢复功能，避 免细胞死亡。治疗目的是挽救半暗带、减少后遗症、提高病人生活质量。 在缺血性损伤过程中除缺氧和能量代谢衰竭外，由缺血诱导的一系列瀑布样电 化学效应是导致缺血性神经元死亡的重要机制。 (一) 脑缺血引起神经元损害的主要病理生理学说: 1、能量耗竭、酸中毒 缺血、缺氧造成能量代谢依靠葡萄糖无氧酵解，产生大量乳酸，导致乳酸酸中 毒和PH值降低。脑内A TP 及其它高能磷酸键随之耗尽。依靠ATP运转的细胞钠泵也随之停止运转而产生细胞内水肿。 2、细胞内钙离子超载 当脑缺血缺氧时，兴奋性氨基酸(EAA)受体过度兴奋，引起钙离子内流增加，高 能磷酸化合物耗尽，离子泵受损，细胞内钙离子不能泵出，线粒体和内质网对钙离 子的摄取和钙结合蛋白钙调蛋白的结合能力下降，造成细胞内钙离子的超载发生迟 发性神经元坏死(DND)。 3、氧自由基损伤 正常情况下，体内自由基的产生和消除处于动态平衡状态，故不发生自由基连 锁反应和组织损伤。急性脑梗死时，由于脑缺血造成氧供应下降和A TP减少，使脑 细胞正常代谢途径和自由基产生、清除状态受到破坏，氧自由基积聚蓄积并造成损伤。它可迅速攻击生物膜的脂类、糖、蛋白质和细胞内的核酸。受损的脂质和糖主 要是发生过氧化反应；蛋白质则发生变性，酶失活; DNA多核苷酸主链断裂，缄基 发生修饰；从而使神经细胞损伤死亡。再灌注时氧自由基大量产生，氧自由基损害 增加。 4、兴奋性氨基酸毒性作用 脑缺血引起中枢神经系统兴奋性氨基酸(EAA)，特别是谷氨酸(Glu)大量释放、 重摄取受阻及突触后膜EAA受体的过度激活是造成神经元损伤的重要原因，被称为“兴奋毒性”学说，是近年来缺血性脑损伤神经机制研究的热点。 5、细胞因子损害作用
缺血再灌注损伤的机制 缺血再灌注损伤是指在缺血状态下，组织或器官再次得到血液供应后 发生的损伤。这种损伤常见于心脏、肾脏、肝脏和脑等重要器官。缺 血再灌注损伤的机制非常复杂，包括多种细胞和分子水平的变化。以 下将详细介绍缺血再灌注损伤的机制。 一、氧自由基产生 在缺血状态下，组织或器官受到氧供应不足，导致细胞内氧化还原平 衡被破坏。当再次进行灌注时，氧气与组织内积聚的还原性物质相遇，产生大量的氧自由基。这些氧自由基具有高度活性，可以攻击细胞膜、核酸和蛋白质等重要分子结构，导致细胞功能受损。 二、钙离子内流 缺血状态下，由于能量供应不足，ATP合成减少，导致钙泵活性下降。当再次进行灌注时，ATP合成恢复正常，并且大量的钙离子进入细胞内。这些钙离子与细胞内的蛋白质结合，导致蛋白质构象变化，进而 影响细胞的正常功能。 三、炎症反应激活 缺血再灌注损伤会导致炎症反应的激活。在缺血状态下，组织或器官 释放一系列的炎症介质，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1 （IL-1）和白介素-6（IL-6）等。当再次进行灌注时，这些炎症介质会引起免疫细胞的激活和聚集，进一步加剧组织损伤。 四、线粒体功能障碍
缺血再灌注损伤还会导致线粒体功能障碍。线粒体是细胞内的能量生产中心，当缺血发生时，线粒体受到严重的能量供应不足。再次进行灌注后，氧气供应恢复，并且大量氧自由基产生，进一步损害线粒体结构和功能。线粒体功能障碍会导致ATP合成减少，细胞能量供应不足，进而引发细胞死亡。 五、细胞凋亡和坏死 缺血再灌注损伤还会导致细胞凋亡和坏死。在缺血状态下，细胞受到严重的氧供应不足和能量供应不足，导致细胞内的代谢紊乱。当再次进行灌注时，氧气供应恢复，但由于前述机制的作用，细胞受到进一步损伤。一部分细胞会发生凋亡，即程序性细胞死亡；另一部分则会发生坏死，即非程序性细胞死亡。 六、血管功能障碍 缺血再灌注损伤还会引起血管功能障碍。在缺血状态下，血管内皮功能受损，导致内皮层的通透性增加。当再次进行灌注时，炎症反应激活、氧自由基产生等因素会进一步损害内皮层，并导致白细胞黏附于内皮上。这些变化会引起血管收缩和血栓形成，进一步影响血液供应和组织的正常功能。 七、神经元损伤 缺血再灌注损伤对脑组织的影响尤为显著。在缺血状态下，脑细胞受到氧供应不足和能量供应不足，导致神经元功能丧失。当再次进行灌注时，氧气供应恢复，但由于前述机制的作用，神经元受到进一步损伤。这种损伤可以导致脑梗死、脑水肿和神经元凋亡等严重后果。总结起来，缺血再灌注损伤的机制包括氧自由基产生、钙离子内流、
脑缺血再灌注损伤治疗的研究进展 引言 缺血性脑卒中（ischemic stroke）是全球范围内主要的死亡和致残原因之一，其治疗方法和临床效果备受研究和关注。缺血性脑卒中是由于脑血管病变或者血管阻塞等原因引起的脑部缺血所致。脑缺血引起的急性神经缺血症状，如头痛、晕厥、恶心、呕吐等，常常让人无法忍受。而脑缺血再灌注损伤治疗的研究进展是当今医学领域的一个重要方向。 脑缺血再灌注损伤治疗 脑缺血再灌注损伤治疗是一种旨在减轻脑部缺血再灌注损伤的治疗方法。该治疗方法的目的是通过促进脑缺血再灌注损伤的恢复，以恢复脑部神经功能和避免脑部缺血再灌注综合征（I/R）的发生。I/R综合征是指在施行缺血-再灌注过程中，由于缺血-再灌注所致的微循环障碍和氧化应激导致的一系列反应，导致了机体对缺血和再灌注的不适应性反应，进而引发了炎症反应和再灌注障碍等症状。 药物治疗 现有的药物治疗方法包括抗氧化剂、钾通道开放剂、Ca2+通道拮抗剂、神经保护剂等，这些药物可通过不同途径来减轻脑缺血再灌注损伤。
抗氧化剂的作用是通过清除活性氧、控制炎症反应等方式来减轻脑缺血再灌注损伤。经过大量的研究发现，抗氧化剂对于缓解脑缺血再灌注损伤、保护神经细胞，起到了积极的作用。例如，红枣等抗氧化剂可通过增加神经细胞的氧化还原酶和清除自由基等方式来促进脑血液循环和再灌注损伤的恢复。 钾通道开放剂 钾通道开放剂是一种可以改善脑血流、促进再灌注治疗的药物。它通过促进细胞内K+流动和外流等方式来增加细胞内外的离子浓度，从而使神经细胞更容易形成充分的动作电位和充足的ATP供给，进而促进神经元再生和修复等疗效。 Ca2+通道拮抗剂 Ca2+通道拮抗剂的作用是通过拮抗钙离子过度流入神经细胞，从而抑制过度的细胞凋亡、氧化应激等反应，改善神经细胞的代谢，减少神经细胞的死亡率。例如，氨基依内酰胺等药物是一种常用的Ca2+通道拮抗剂，在临床治疗中被广泛应用。 神经保护剂 神经保护剂是一种能够减少神经细胞受损程度、促进神经再生和修复等疗效的药物。常用的神经保护剂包括Huperzine A、绿茶多酚、维生素E等，这些药物能够改善脑血液循环、减少自由基损伤、促进神经元的生长和发展。
GPER参与雌激素改善脑缺血再灌注损伤的作用研究 GPER参与雌激素改善脑缺血再灌注损伤的作用研究脑缺血再灌注损伤是指在脑缺血发生后的再灌注过程中，由于大量的氧自由基生成、血管再灌注损伤、细胞凋亡等不良生物学事件，导致脑组织发生严重的炎症反应和细胞损伤，进而引发严重的神经系统功能障碍。目前，脑缺血再灌注损伤的治疗方法仍然十分有限，因此寻找新的治疗策略是迫切需要解决的问题。 雌激素作为一种重要的内源性激素，在生理和病理过程中发挥着重要的调节作用。雌激素除了对生殖系统具有重要的调节作用外，还具有对神经系统发育和功能的影响。早期的研究发现，雌激素具有一定的神经保护作用，能够减少缺血再灌注损伤引起的脑组织损伤。 最近的研究进一步发现，GPER（G蛋白偶联内源性雌激素 受体）在雌激素的神经保护作用中扮演重要角色。GPER是一 种7-跨膜受体，属于非经典雌激素受体。它不同于传统的雌 激素受体ERα和ERβ，存在于多种不同的细胞类型中，包括 中枢神经系统。研究发现，在脑缺血再灌注损伤中，GPER的 表达水平会显著上调。这表明GPER可能在脑缺血再灌注损伤 的发生过程中起到一定的调节作用。 研究人员通过实验动物模型进一步探究GPER在脑缺血再 灌注损伤中的作用。他们选择了雌激素剥夺的动物模型，通过去势处理来模拟缺乏雌激素的状态。实验结果显示，与正常对照组相比，去势组的脑组织损伤更为严重，并伴有明显的神经功能障碍。这进一步证实了雌激素在保护脑组织方面的重要性。 进一步实验中，研究人员注射了GPER拮抗剂来抑制GPER
的活性，并观察了对脑缺血再灌注损伤的影响。实验结果显示，GPER拮抗剂能够显著增加脑组织的损伤程度，并导致更严重 的神经功能障碍。这一结果表明，GPER在脑缺血再灌注损伤 中发挥了神经保护作用。 此外，研究人员还通过检测炎症因子的表达水平来进一步揭示GPER在脑缺血再灌注损伤中的作用机制。实验结果显示，GPER拮抗剂能够显著增加炎症因子的表达水平，包括TNF-α、IL-1β等。这表明GPER可能通过调节炎症反应来发挥神经保 护作用。 总结起来，GPER在雌激素改善脑缺血再灌注损伤中发挥 重要的作用。它能够减轻脑组织的损伤程度，并改善神经功能。研究进一步发现，GPER可能通过调节炎症反应来发挥神经保 护作用。这为开发新的治疗策略提供了新的思路，有望为脑缺血再灌注损伤的临床治疗带来新的突破。不过，还需要进一步的研究来验证这些发现，并找出更具靶向性的治疗方法 综合以上实验结果，可以得出结论：GPER在雌激素调节下，对脑缺血再灌注损伤发挥了神经保护作用。GPER拮抗剂 的注射导致脑组织损伤加重和神经功能障碍的加剧，同时增加了炎症因子的表达水平。这些发现表明GPER通过调节炎症反 应来发挥神经保护作用。这些研究结果为脑缺血再灌注损伤的治疗策略提供了新的思路，未来的研究需要进一步验证这些发现，并探索更具靶向性的治疗方法
缺血再灌注损伤 缺血再灌注 近年来．随着休克治疗的进步以及动脉搭桥术、溶栓疗法、经皮腔内冠脉血管成形术、心脏外科体外循环、心肺脑复苏，断肢再植和器官移植等方法的建立和推广应用，使许多组织器官缺血后重新得到血液再灌注。多数情况下，缺血后再灌注可使组织器官功能得到恢复，损伤的结构得到修复，患者病情好转康复；但有时缺血后再灌注．不仅不能使组织、器官功能恢复，反而加重组织、器官的功能障碍和结构损伤。这种在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血再灌注损伤(ischemi-a-reperfusion injury)。 凡是在组织器官缺血基础上的血液再灌注都可能造成缺血再灌注损伤的发生。常见的有： 1组织器官缺血后恢复血液供应如休克时微循环的疏通，冠状动脉痉挛的缓解等。 2一些新的医疗技术的应用如动脉搭桥术、溶栓疗法、经皮腔内冠脉血管成形术等。 3体外循环下心脏手术。 4心脏骤停后心、肺、脑复苏。 5其他断肢再植和器官移植等。 但并不是所有缺血的器官在血流恢复后都会发生缺血一再灌注损伤，许多因索可以影响其发生及其严重程度，常见的有： 1缺血时间首先影响再灌注损伤的是缺血时间。缺血时间短，恢复血供后可无明显的再灌注损伤．因为所有器官都能耐受一定时间的缺血。缺血时间长，恢复血供则易导致再灌注损伤。若缺血时间过长，缺血器官会发生不可逆性损伤，甚至坏死，反而不会出现再灌注损伤。例如，阻断大鼠左冠状动脉5~10min．恢复血供后心律失常的发生率很高．但短于2min或超过20min的缺血，心律失常较少发生。另外，不同动物、不同器官发生再灌注损伤所需的缺血时间不同，小动物相
脑梗死再灌注损伤机理 脑梗死再灌注损伤机理 脑梗死是一种常见的神经系统疾病，其发病率逐年增加。脑梗死的发生会导致大脑缺血、缺氧和代谢紊乱等一系列生理变化，从而引起神经细胞的死亡和功能障碍。虽然再灌注治疗可以恢复部分神经细胞的功能，但同时也会引起再灌注损伤。本文将对脑梗死再灌注损伤机理进行详细介绍。 一、再灌注损伤的定义 再灌注损伤是指在脑组织缺血缺氧状态下，通过再次供血使得局部组织氧合作用得以恢复，但同时也会引起一系列新的生理变化，从而导致神经细胞死亡和功能障碍。这种现象被称为再灌注损伤。 二、再灌注损伤的机制 1. 氧自由基反应 在缺血状态下，由于缺乏氧气供应，线粒体无法正常进行呼吸作用，从而导致氧自由基的产生。再灌注时，大量的氧气进入局部组织，与
原本产生的氧自由基发生反应，形成更多的氧自由基，从而引起细胞 膜脂质过氧化和细胞内蛋白质、核酸等分子结构的破坏。 2. 炎症反应 缺血状态下，细胞内代谢产物堆积和细胞死亡会引起炎症反应。再灌 注后，由于大量的氧分子进入局部组织，会激活一系列炎症反应介质（如细胞因子、趋化因子等），从而导致神经元坏死、脑水肿等现象。 3. 钙离子过载 在缺血状态下，由于ATP合成受到限制，钠泵失去作用，从而导致钙离子通道开放。再灌注时，大量的钙离子进入神经元内部，导致神经 元兴奋性增加、线粒体功能受损和ATP合成障碍等现象。 4. 凋亡 缺血状态下会引起神经元凋亡。再灌注时，由于氧自由基的产生和炎 症反应的激活，会加速神经元凋亡过程。 5. 血管损伤 再灌注时血管内皮细胞受到损伤，从而导致血管通透性增加、血液-脑
屏障受损等现象。 三、预防和治疗再灌注损伤的方法 1. 保护线粒体功能 通过提高ATP合成能力、减少氧自由基的产生等方式保护线粒体功能，可以有效预防再灌注损伤。 2. 抑制炎症反应 通过使用抗炎药物、细胞因子拮抗剂等方式，可以有效降低炎症反应 的程度，从而减少再灌注损伤。 3. 抑制钙离子过载 通过使用钙离子通道拮抗剂、钙离子螯合剂等方式，可以有效降低神 经元内钙离子浓度，从而减少神经元兴奋性和线粒体功能障碍。 4. 抑制凋亡 通过使用凋亡抑制剂、细胞因子拮抗剂等方式，可以有效抑制神经元 凋亡过程，从而减少再灌注损伤。
缺血性脑卒中再灌注损伤的早期治疗 摘要】缺血再灌注后发生组织细胞的进一步损害，是缺血性脑卒中的一个必 经阶段，随着溶栓疗法在缺血性脑血管病中的广泛应用，再灌注损伤的问题是摆 在人们面前的又一个焦点，现已了解到，血栓栓塞后48小时内至少有1/3出现 了自发性再灌注，一周时增加到一半或更多，这说明了对再灌注损伤的治疗显得 更为重要。但无论是溶栓后还是自发性的再灌注，随着血流的恢复，出现明显的 不再流现象，以及跟随在反应性充血期之后的迟发性低灌流期，因此，对再灌注 损伤采取积极的早期治疗，对于抑制神经细胞凋亡，保护脑细胞，减少致残率和 死亡率，提高病人生活质量等都显得特别重要。 1 再灌注损伤的病理生理学 再灌注后的不再流现象，被认为主要有两种原因，即血管外 压迫和血管内阻塞。对血管腔产生机械性压迫的原因有血管外水肿、组织肿胀、神经胶质终足肿胀和出血等。引起血管内阻塞的 原因多而且复杂，其主要有血管内凝集级联被激发，内皮细胞损害，内皮和白细胞之间相互 作用和黏附，血小板和红细胞聚集，新血栓形成。再灌注后的自由基的急性增加和细胞内Ca 2+浓度升高等，都可导致神经细胞凋亡，使缺血半暗带的脑组织缺血坏死而不可逆转。因此，拯救缺血半暗带的组织细胞，是刻不容缓的。 在脑缺血时，局部血管内皮细胞以及白细胞被病变组织大量产生的炎性介质或（和）递质如 白细胞介素-1、肿瘤坏死因子- α等所激活，细胞表面黏附分子（指由细胞产生，能介导细胞 与细胞、细胞与细胞外基质间相互接触和结合的一类分子），尤其是细胞间黏附分子-1的表 达明显增加，造成白细胞与内皮细胞大量牢固的黏附，使缺血区血管重新开放，形成自发性 再灌注。随后由于白细胞的聚集，阻塞微血管；同时由于血小板激活因子和血小板选择素的 表达，促成了血小板与红细胞聚集，共同造成不再流现象。由于血浆成分的聚集，尤其是纤 维蛋白的聚集使血管壁增厚，管腔狭窄，从而改变局部血液动力学环境，加重不再流。此外，活化的白细胞可释放大量毒性氧自由基和蛋白水解酶，使局部内皮细胞水肿变形，导致血管 通透性增强，造成组织水肿，上述毒性物质还可直接损伤神经元和胶质细胞，加重神经组织 损伤。另外，白细胞释放一些炎性介质和细胞因子加重炎性反应，形成恶性循环。 Ca2+和氧自由基也是形成脑缺血再灌注损伤的重要因素。 Ca2+在细胞内的大量超载与兴奋性氨基酸和其受体N-甲基-D- 天冬氨酸有关。细胞内超载的Ca2+激活磷酸脂酶A2、核酸内切酶、蛋白水解酶等，导致DNA核小体间断裂，启动神经细胞凋亡，氧自由基损害的主要机制是引 发了细胞膜的脂质过氧化反应，损害脂质膜，参与了神经元膜脂解和过氧化作用的恶性循环。此外，氧自由基也参也了其他各种类型的细胞损害。 2 再灌注损伤的治疗时窗 研究认为，再灌注损伤治疗时窗应定在发病后的3-6h内。但由于再灌注损伤的机制及其相 互间复杂的环节仍未十分明了，更由于神经细胞保护窗作用机制不同，所以各种治疗再灌注 损伤药物的治疗时窗也不尽相同。一般认为，Ca2+拮抗剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂在发病 3-12h内就应给药，而自由基清除剂及抗白细胞药物则可晚至24内或数天内给药。 3 再灌注损伤的治疗原则 3.1早期治疗的原则
脑缺血性损伤机制及脑复苏策略 病例 患者,女,63岁,体重50 公斤。20XX 年1 月19 日以“慢性结石性胆囊炎急性发作” 之诊断入急诊外科拟行胆囊切除术。既往有冠心病,Ⅱ型糖尿病,2 月前患急性胰腺炎,胆结石病史2年。 入院查体:体温℃,脉搏70 次/分,呼吸20次/分,血压136/90mmHg,步入病房,意识清楚,急性病容,查体合作。心肺查体未见异常,腹平坦,腹软,右上腹压痛阳性,莫菲氏征阳性,移动性浊音阴性。 辅助检查(阳性):×1012/L↓,Hb102↓,%↓,;谷草41U/L↑,谷丙 127U/L ↑;总蛋白/L,白蛋白 ,球蛋白 ,白球比例↓,碱性磷酸酶166 U/L↑;, mmol/L↓;.E C G ST与T波异常,考虑为下壁心肌缺血、前侧壁心肌缺血;心脏 超声:符合冠心病改变,左心功能测值FS偏低,左室舒张顺应性下降。 入院后积极行术前准备,于1 月23 日上午在硬膜外麻醉下行胆囊切除术。术前常规用药;入室脉搏67 次/分,呼吸18 次/分,血压108/70mmHg,开放静脉通路,麻醉穿刺及置管过程顺利。吸氧,经硬膜外给予试验量局麻药%可谱诺 5ml,5 分钟后测得麻醉平面为T4–T10, 血压及心率变化不大,随即分次给予% 可谱诺10ml,静脉给予1/4 量氟杜合剂,手术开始,40 分钟后追加%布比卡因5ml, 1 个半小时手术结束。术中输液为林格氏液共计1000 ml,失血量100 ml。术中血压波动于100/65 mmHg~120/75 mmHg,心率波动于65~80 次/分。手术过程顺利。 术毕送回病房,由推车转病床时,发现病人面色发紫,呼之不应,呼吸微弱,立即抬至病床,行心肺复苏抢救措施。开放气道,给氧,持续胸外按压,请麻醉科气管插管辅助呼吸,同时给予药物复苏,肾上腺素2mg分次静推,地塞米松10mg、NaHCO350 ml、利多卡因50mg 静推。抢救15分钟后,监护示自主心率恢复,头戴冰帽,呼吸机辅助呼吸,并给予20%甘露醇,纳洛酮,氯化钾,果糖,胞二磷胆碱,奥克,654—2 等,20 分钟后心率90 次/分,血压170/90mmHg,SPO2 97%。2 小时后自主呼吸恢复,呼之可睁眼。6 小时后意识再次消失,循环亦出现波动,经积极处理循环及呼吸平稳,但意识始终未有好转,此后一直处于植物人状态。 一、临床现状 临床上经常会遇到这样一些情况,当患者发生心跳骤停、严重低血压、休克等情况时,虽经抢救心肺功能基本恢复,甚至意识亦有不同程度的恢复,但随之又会再度出现意识障碍,有些甚至导致心肺功能再次衰竭,其结果是多器官功 能衰竭最终死亡、或植物人、或遗留精神及智力障碍等。此乃缺血/再灌注损伤