000000c6_罗红霉素与氨溴索体内相互作用研究

罗红霉素与氨溴索体内相互作用研究

彭文兴＊ 李焕德 王峰 苏芬丽

（中南大学湘雅二医院临床药学教研室，湖南，长沙，410011）

摘要 目的：研究复方罗红霉素氨溴索片中二药在体内是否存在药动学上相互作用。方法：24名健康男性志愿者，采用4×4交叉试验设计，每组1人，交叉服用复方罗红霉素氨溴索片、罗红霉素片加氨溴索片、罗红霉素片、氨溴索片，服药后不同时间点取肘静脉血4～5ml，血药浓度采用高效液相色谱质谱（HPLC－MS）法测定。由血药浓度计算药动学参数，并进行方差分析，以90%的可信区间进行药物发生相互作用是否具临床意义的判定。结果：复方制剂、合用药物以及单用药物药动学参数均无显著性差异。无论是复方或是合用两种药物，均未在体内产生有临床意义的药物相互作用。结论：罗红霉素氨溴索片中二种成份在体内的吸收速度和程度与单一成份相比，不发生改变。二者在体内不产生统计学上和临床意义的相互作用。

关键词： 药动学， 药物相互作用， 罗红霉素， 氨溴索

作者简介：颜素华，主管药师，从事临床药学及合理用药工作。

*通讯作者：彭文兴，男，中南大学湘雅二医院临床药学研究室，副教授，研究方向：临床药代动力学和药物相互作用，Tel: (0731)5292097, Fax: (0731)4896038, E-mail: pwx.csu@

Study on pharmacokinetic interaction between roxithromycin and

ambroxol in human

Peng Wenxing Li Huande, Wang Feng,

Clinical Pharmacy research institute, The Second Xiangya hospital, Central South University,

Changsha, 410011, China

Abstract

Objective To evaluate whether it has pharmacokinetic interaction happened when

volunteers oral administrated roxithromycin- ambroxol tablets (complex prescription).

Methods The study was conducted in a self-controlled, four-period cross-over

experiment in 24 healthy volunteers. the volunteers received complex prescription

roxithromycin-ambroxol tablets(roxithromycin 300mg, ambroxol 60mg), or

co-administration roxithromycin tablets(300mg) and ambroxol tablets(60mg), or

roxithromycin tablets (300mg) , or ambroxol tablets(60mg) for 7 consecutive days, on

the 7th day Serial blood samples were drawn at before and 0.5，1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12,

24,36，48, 72h after drug administration. Concentrations of roxithromycin and

ambroxol in plasma were measured by high-performance liquid chromatography-

electrospray ionization tandem mass spectrometry (HPLC-ESI-MS).

Non-compartmental analysis was used to characterize roxithromycin or ambroxol

plasma concentration-time profiles, and comparisons of mean values were analyzed

by the analysis of variance, Differences were considered to be significant at p < 0.05.

drug-drug interaction is test by 90% confidence interval. Results The pharmacokinetic

parameters of roxithromycin or ambroxol were not changed in volunteers treated by 4

difference medicine. Conclusion Roxithromycin and ambroxol do not produce

pharmacokinetic interaction in human.

Key words roxithromycin, ambroxol, interaction, pharmacokinetics

罗红霉素是常用于治疗肺部细菌感染的大环内酯类抗生素，疗效显著、毒性低，组织分布合理，口服吸收生物利用度高，能进入细胞内杀菌，达到治疗彻底不易复发的效果。氨溴索为祛痰药，有研究证实，氨溴索可提高联用抗生素在肺部的浓度，提高抗菌的疗效[1]。另外，氨溴索具有对肺部多重保护作用，对呼吸系统疾病的喘、咳、痰、炎四症均具有一定的治疗和缓解作用。目前,在国内外已有罗红霉素氨溴索复方制剂的应用，但两者在体内在吸收、分布、代谢各环节中是否存在相互作用？特别是在多剂量给药时，是否会产生具有临床意义的相互作用？本文拟对二者在体内的药动学相互影响进行研究，为临床合理应用提供依据。

材料与方法

1.1 试验药物 罗红霉素氨溴索片：广州白云山制药股份有限公司，180mg/片 (含罗红霉素150mg，氨溴索30mg) ；罗红霉素片：浙江震元制药有限公司生产，150mg/片；氨溴索片江苏恒瑞医药股份有限公司生产，30mg/片。

1.2 主要仪器 Waters 2690 液相色谱，ZQ2000型质谱； masslynx3.5 工作站；METTLER

TOLEDO AG285天平。

1.3 试剂 罗红霉素标准品（含量 91.4%）、克拉霉素标准品（含量 942U/mg）；氨溴索标准品、芬太尼标准品均购于中国药品生物制品检定所；乙腈、甲醇为色谱纯；醋酸、甲酸为分析纯；水为重蒸馏水。

1.4 受试者选择

24名受试者均为健康男性，年龄21～28(23.25±1.51 )a，体重55～80(62.63±6.56)

kg，无烟酒嗜好,试验前经询问病史、体格检查和实验室检查未发现异常。两周内未服用任何可能影响本品吸收、代谢的药物。受试期间统一清淡饮食，不使用其他任何药物、不吸烟及不饮酒及含咖啡的饮料，受试者试验前签署知情同意书。

1.5 试验设计与方案

实验分为四组：分别为复方罗红霉素氨溴索片、罗红霉素片加氨溴索片、罗红霉素片、氨溴索片，采用随机4×4拉丁方实验设计：将受试者按报到体格合格顺序入组，每种顺序1人。先后4个周期交叉服用受试药物。洗脱期为二周。每天早上8：00口服罗红

5 霉素 300 mg和/或氨溴索60mg。连服7天，第七天服药前及服药后0.5，1, 1.5, 2, 3, 4,

6, 8, 12, 24,36，48, 72h抽取肘部静脉血各4～5ml。血样置于含有肝素的离心管中，立即离心，分离出血浆，置-70C冰箱中保存至测定。

1.6 生物样本的药物测定

1.6.1 检测条件

a：罗红霉素检测的色谱－质谱条件

色谱条件 HYPEERSIL GOLD C18（150mmx2mm，5μm）。流动相：乙腈：30mmol/L醋酸铵(含0.4%甲酸)水溶液（58：42，V/V），流速：0.35ml/min,柱温：45℃。

质谱检测参数 质谱离子化方式:电喷雾离子化(ESI+)；离子极性:Positive；选择性离子检测(SIM)：罗红霉素m/z：679.4M+H]+，克拉霉素( 内标)m/z:590.4[M+H]+；毛细管电压3.00KV，锥孔电压56V。萃取电压1.00V, 离子源温度105 ℃，去溶剂温度300 ℃，锥孔气流速70L/h，去溶剂气流速400L/h。

b: 氨溴索检测的色谱－质谱条件

色谱条件 BDS HYPEERSIL C18柱（250mmx4.6mm，5μm）。流动相：乙腈：30mmol/L醋酸铵(含0.4%甲酸)水溶液（36：54，V/V），流速：1.2ml/min, 柱后分流比为3：1，柱温：45℃。

质谱检测参数 质谱离子化方式:电喷雾离子化(ESI+)；离子极性:Positive；选择性离子检测(SIM)：氨溴索m/z：263.9，263.8，265.9[M+H]+，芬太尼( 内标)m/z:337.3[M+H]+；毛细管电压3.50KV，锥孔电压40V。萃取电压1.00V, 离子源温度105 ℃，去溶剂温度320 ℃，锥孔气流速70L/h，去溶剂气流速400L/h。

1.6.2 样品处理

a:罗红霉素血样处理：精密吸取血浆0.15ml血浆置入1.5 ml离心管中，加入内标甲醇液600μl（浓度为913ng/ml），涡旋振荡后2min，10000 rpm离心10 min，取上清液置于进样瓶中，进样5μl分析。

b:氨溴索血样处理：精密吸取血浆0.5ml血浆置入1.5 ml离心管中，加入内标50μl（浓度为604μg/ml），振荡10S，加入乙醚－正已烷（1：1，v/v）3ml,涡旋振荡1.5min，3000 rpm离心3min，取上清液置于置于另一离心管中，60℃氮气吹干，残渣用20%的乙腈定容至100μl, 进样30μl分析。

1.6.3 离子流色谱图

6 罗红霉素的保留时间约为2.97 min，内标克拉霉素的保留时间为2.83 min(通道2)，氨溴索的保留时间约为3.39 min，内标芬太尼的保留时间约为5.43min，血浆中无明显的内源性干扰物质。

1.6.4 标准曲线、定量范围和最低定量浓度

罗红霉素：用空白血浆将罗红霉素标准液稀释成0.004，0.014，0.057，0.287，2.867，14.333μg/ml的系列浓度样品，按“血浆样品的处理”项下操作，以峰面积之比对浓度(C)作线性回归，得回归方程：C(μg/ml) = 7.8849e-003 × A/Ais + 0.7015，r=0.999，定量下限浓度为0.004 μg/ml。

氨溴索：用空白血浆将氨溴索标准液稀释成1.00，2.00，5.00，10.01，20.01，50.01，100.05 ng/ml的系列浓度样品，按“血浆样品的处理”项下操作，以峰面积之比对浓度(C)作线性回归，得回归方程：C(ng/ml) =5.5887e-003 × A/Ais + 0.0101，r=0.994，定量下限浓度为1.00 ng/ml。