人冠状动脉粥样硬化斑块内细胞成分与斑块稳定性的关系

人冠状动脉粥样硬化斑块内细胞成分与斑块稳定性的关系作者：郭爱桃，石怀银，韦立新，孙璐【关键词】动脉硬化Relationship between cell components in human coronary atherosclerosis plaque and stability of plaque【Abstract】 AIM: To evaluate the relationship between the plaque stability and the cell components in human coronary atherosclerosis plaque and to investigate the interrelation of cell components. METHODS: One hundred and twentyfive cases of coronary cardiac diseases including acute myocardial infarction, unstable angina and stable angina, who died in recent 12 years and had full data, were selected. The coronary arteries of each case were transversely cut, embedded and stained with HE. After observing and analyzing the morphologic features, parts of the coronary artery segments were selected for immunohistochemical staining of 6 markers against αsmooth muscle actin (SMA), CD20, CD3, CD68, HLADR and mast cell tryptase. RESULTS: More macrophages, T lymphocytes and mast cells were observedinfiltrated in unstable plaque and smooth muscle cells were more common in stable plaque. A significant negative correlation was found between the expression of SMA and CD68, CD3, tryptase. CONCLUSION: The decrease in the number of smooth muscle cells and the increase in the number of macrophages, T lymphocytes and mast cells may be the major pathologic mechanism responsible for plaque instability. The infiltration of macrophages, T lymphocytes and mast cells is closely related to the decrease of smooth muscle cells in plaque.【Keywords】arteriosclerosis; unstable plaque; T lymphocytes; macrophages; myocytes, smooth muscle; mast cells【摘要】目的：探讨人冠状动脉粥样硬化斑块内细胞成分与斑块稳定性之间的关系，以及各种细胞成分之间有无必然的联系. 方法：选取解放军总医院近12年间具有完整资料的急性心肌梗死、不稳定心绞痛和稳定心绞痛尸体解剖病例共125例，对每一例的全部冠状动脉进行取材制片，观察分析形态学指标，并从中挑选一部分蜡块切片行免疫组化染色(包括： SMA， CD3， CD68，CD20， HLADR， mast cell tryptase). 结果：免疫组化标记不稳定斑块组SMA的表达明显低于稳定斑块组，而CD68, CD3和mast cell tryptase的表达正好相反（P<0.05）；SMA的表达与CD68, CD3和mast cell tryptase的表达呈明显负相关关系. 结论：斑块内平滑肌细胞明显减少，巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞显著增高，可能是导致斑块不稳定的主要病理学机制；斑块内平滑肌细胞数量减少与巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞浸润密切相关.【关键词】动脉硬化；不稳定斑块；T淋巴细胞；巨噬细胞；肌细胞，平滑肌；肥大细胞0引言冠状动脉粥样硬化斑块破裂并触发血栓形成是导致急性冠状动脉综合征的重要机制，斑块是否破裂主要取决于斑块的稳定性，斑块自身的组织结构与斑块的稳定性关系非常密切［1，2］. 由于冠状动脉粥样硬化的动物模型复制不理想以及人体材料来源困难，国内采用人体材料对斑块中的各种细胞成分的数量及功能状态与斑块稳定性关系的研究很少［3］，我们收集我院12年来125例冠心病尸检材料，应用免疫组化对斑块内各种细胞成分进行定性和定量研究，探讨这些细胞与斑块稳定性的关系，以及各种细胞成分相互之间的作用机制.1材料和方法1.1材料选取我院199201/200412间临床诊断或(和)病理证实为稳定心绞痛、不稳定心绞痛和急性心肌梗死的尸体解剖病例共125例，其中稳定心绞痛组34例，不稳定心绞痛组22例，急性心肌梗死组69例. 标记抗体有鼠抗人αsmooth muscle actin （SMA）, CD20, CD3, CD68, HLADR, mast cell tryptase （tryptase），均购自北京中山公司.1.2方法1.2.1取材及染色分离出所有病例之主要冠状动脉（右冠状动脉、左冠状动脉前降支和左旋支），经EDTA脱钙并取材，共取材3748块，其中稳定心绞痛组1095块，不稳定心绞痛组791块，急性心肌梗死组1862块. 常规脱水、包埋、切片并行HE染色，光镜观察区分稳定及不稳定斑块，并在每支有病变的分支挑选1个具有代表性的组织块，共143块（其中不稳定斑块89块）行免疫组织化学染色，采用北京中山公司提供的SP法，操作流程如我科常规免疫组织化学方法，CD68和tryptase两种抗体采用胰蛋白酶和微波联合处理的抗原修复法.1.2.2图像分析参考文献［4］将斑块最易发生破裂的纤维帽肩部作为图像分析视野，采用MPIAS500病理图文分析系统对SMA标记的切片进行测量，光镜400倍下选取3个视野，测量阳性区域面积占参考面积（2577 μm2）的百分率并取其平均值作为分析指标；为提高巨噬细胞、肥大细胞和T， B淋巴细胞计数的准确性，采用目镜网格测微尺在光镜400倍下选取3个视野，以100格视野范围（6.25 μm ×104.00 μm）数取所有阳性的细胞并取其平均值作为分析指标.统计学处理：数据以x±s表示，使用SAS软件进行t检验（t′检验）和简单相关分析， P＜0.05认为差异有统计学意义.2结果2.1冠状动脉粥样硬化斑块的形态学观察在3748块冠脉斑块中，不稳定斑块为2379块，占63.5%，急性心肌梗死及不稳定心绞痛患者中大部分斑块为不稳定斑块，而稳定心绞痛患者中不稳定斑块只占0.5%. 不稳定斑块大部分为偏心性斑块，含有大的脂质坏死核心，纤维帽很薄，纤维帽内见较多的淋巴样细胞浸润，尤其在肩部（Fig 1），而稳定斑块则脂质核心很小或无，斑块由大量硬化性胶原组成，一些长梭型细胞深埋在胶原纤维内，淋巴样细胞很少.2.2冠状动脉粥样硬化斑块稳定性与tryptase, CD68, SMA, CD3, CD20表达情况的关系不稳定斑块中tryptase （Fig 2）, CD68 （Fig 3）及CD3（Fig 4）的表达要明显强于稳定斑块，尤其是在纤维帽的肩部，而SMA（Fig 5）的表达正好相反，不稳定斑块内SMA阳性细胞很少，在纤维帽的肩部几乎见不到SMA阳性细胞，HLADR染色显示不稳定斑块内大部分淋巴样细胞呈阳性表达（Fig 6）. 图像分析数据表明不稳定斑块组tryptase, CD68及CD3的表达明显高于稳定组（P<0.05），而SMA的表达则明显低于稳定组（P<0.05, Tab 1）. 所有斑块内均未见CD20表达.表1稳定及不稳定冠状动脉粥样硬化斑块内细胞成分的免疫组织化学染色结果比较（略） 2.3SMA, CD3, CD68及tryptase表达情况间的相关性根据各免疫组化标记物之间的散点图可进一步做简单相关分析，SMA和CD68, CD3及tryptase之间均存在负相关关系（P<0.05, Tab 2）, CD68, CD3和tryptase三者之间均存在正相关关系（P<0.05）.表2免疫组化各标记物互相之间的关系（略）3讨论与其他器官相比，血管内细胞种类相对较少，正常冠状动脉内皮和内弹性膜之间只有很薄的内皮下层，其中含有少量纵行平滑肌细胞. 动脉粥样硬化病变的发展使内皮下层细胞成分逐渐增多，包括平滑肌细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞等. 资料表明斑块内细胞成分与斑块稳定性的关系非常密切［4，5］.近年来国内外研究发现巨噬细胞及T淋巴细胞是不稳定斑块中的主要细胞成分，这些炎细胞多分布于偏心性斑块纤维帽最易发生破裂的肩部. 体外机械实验也证实巨噬细胞的浸润使纤维帽承受张力的能力下降而容易破裂. 我们的研究结果也证实了这一点，即斑块内巨噬细胞、T淋巴细胞及肥大细胞越多，斑块越不稳定；而且大部分浸润的T淋巴细胞表达HLADR, 表明这些细胞为活化的T淋巴细胞. 斑块内的巨噬细胞能通过其清道夫受体摄取氧化修饰的低密度和极低密度脂蛋白,这种过程不受细胞的反馈性抑制,当细胞摄取过量后则发生凋亡,最终形成脂质中心并逐渐增大. 活化的巨噬细胞和T淋巴细胞所分泌的细胞因子如白介素 1 (IL1) 和肿瘤坏死因子α (TNFα) 可调节血管内皮细胞产生巨噬细胞集落刺激因子（MCSF）促进单核巨噬细胞增生并使之激活［6］. 此外巨噬细胞还可通过分泌一系列蛋白溶解酶, 特别是MMPs［7］和组织蛋白酶D［4］, 消化纤维帽成分从而加速其破裂.平滑肌细胞作为动脉粥样硬化斑块中细胞外基质（ECM）的生成者，其数量的多少与斑块稳定与否关系非常密切. 我们发现不稳定斑块纤维帽内平滑肌细胞的数量明显低于稳定斑块. 并且斑块内SMA 的表达与CD68, CD3和tryptase表达间均呈负相关关系，提示我们可能斑块内巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞均对平滑肌细胞数量的减少有一定的影响. 活化的巨噬细胞和T淋巴细胞可产生多种细胞因子影响ECM合成，如IL1和TNFα与斑块内细胞毒性T淋巴细胞可杀死斑块内平滑肌细胞［7］，而γ干扰素（INFγ）则使平滑肌细胞增生的能力下降，国外研究发现与斑块内浸润的炎细胞密切相关的IL1β转换酶、TNF2, INFγ及抑癌因子p53等蛋白参与平滑肌细胞的凋亡［8］，从而干扰ECM正常结构的维持和修复，使斑块变得不稳定. 另外研究发现热休克蛋白通常对斑块内的平滑肌细胞起保护作用，70 ku 热休克蛋白的合成随斑块内细胞毒性物质增多而减少，从而对平滑肌细胞的保护作用降低, 以致平滑肌细胞死亡, 进而炎细胞浸润加剧并降解基质使斑块破裂［9］.肥大细胞近年来被提出来认为与斑块不稳定有密切的关系. 成熟的动脉粥样硬化斑块中的肥大细胞虽然数量上比巨噬细胞和T淋巴细胞少，但其分泌的类胰蛋白酶（tryptase）和胃促胰酶 (chymase) 不仅具有促进巨噬细胞转变为泡沫细胞的功能，并刺激巨噬细胞和平滑肌细胞分泌MMPs，此外还可作为MMPs酶原的激活剂对ECM进行降解，从而在斑块破裂过程中起重要作用［10］. 我们发现不稳定斑块中肥大细胞数量远多于稳定斑块，主要位于临近巨噬细胞和T淋巴细胞的ECM中，而且CD68, CD3和tryptase的三者之间的表达均呈明显正相关关系，说明斑块内的巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞三者之间存在相互作用，共同参与斑块的不稳定.【参考文献】［1］Lee RT, Libby P. The unstable atheroma ［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997; 17: 1859-1867.［2］韦立新，石怀银，郭爱桃. 稳定性、不稳定性心绞痛及急性心肌梗死病人冠状动脉病变的形态学差异［J］. 中华病理学杂志，1998；27（3）：168-170.Wei LX, Shi HY, Guo AT. Morphologic discrepancies of coronary atherosclerotic lesion between patients with stable and unstabale angina plus acute myocardial infarction ［J］. Chin J Pathol, 1998; 27(3): 168-170.［3］石怀银，韦立新，郭爱桃. 冠状动脉斑块中炎性细胞和平滑肌细胞的定量及其与斑块稳定性的关系［J］. 中华病理学杂志, 1999; 28（4）: 256-259.Shi HY, Wei LX, Guo AT. Ｍorphologic study of inflammatory cells and smooth muscle cells in coronary plaques and the relation with the plaque stability ［J］. Chin J Pathol, 1999; 28 (4): 256-259.［4］ Boyle JJ. Macrophage activation in atherosclerosis: Pathogenesis and pharmacology of plaque rupture ［J］. Curr VascPharmacol, 2005;3(1):63-74.［5］ Hennerici MG. The unstable plaque ［J］. Cerebrovasc Dis, 2004;17(Suppl 3):17-31.［6］ Shah PK. Mechanism of plaque vulnerability and rupture ［J］. J Am Coll Cardiol, 2003; 41(4 suppl S): S15-S22.［7］郭爱桃，韦立新，石怀银. 基质金属蛋白酶1与冠状动脉粥样硬化斑块破裂的关系［J］. 中华病理学杂志, 2000; 29 (4): 263-266.Guo AT, Wei LX, Shi HY. Matrix metalloproteinase1 and coronary atherosclerotic plaque rupture ［J］. Chin J Pathol, 2000;29 (4): 263-266.［8］ Kavurma MM, Bhindi R, Lowe HC, et al. Vessel wall apoptosis and atherosclerotic plaque instability ［J］. J Thromb Haemost, 2005; 3(3): 465-479.［9］ Johnson Ad, Berberian PA, Tytell M. Differential distribution of 70kd heat shock protein in atherosclerosis. Itspotential role in arterial SMC survival ［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1995; 15（1）: 27-36.［10］ Lindstedt KA, Kovanen PT. Mast cells in vulnerable coronary plaques: potential mechanisms linking mast cell activation to plaque erosion and rupture ［J］. Curr Opin Lipidol, 2004;15(5): 567-573.11。

【独家权威解读】KLF4: 动脉粥样硬化斑块稳定性的关键随着社会的进步，人们的生活条件变得越来越好，心血管疾病也开始肆意盛行起来。

据相关报道指出，心血管疾病中，冠状动脉疾病（CAD）最为流行，而且是发达国家死亡的最大原因。

根据DATASUS统计，巴西每年大约有100万的医院葬礼起因于心血管疾病。

因此，如何治疗动脉粥样硬化早已成为医学研究热点的重中之重。

动脉粥样硬化(atherosclerosis) 是动脉硬化的血管病中最常见也是最重要的一种。

研究表明，各种动脉硬化症都显示出一定的共性，即动脉管壁增厚、变硬、失去弹性和管腔缩小。

导致动脉粥样硬化的因素很多，而且错综复杂，其中重要的两个因子就是胆固醇和脂蛋白。

导致动脉粥样硬化的机理:1、LDL透过内皮细胞深入内皮细胞间隙，单核细胞迁入内膜，此即最早期。

2、Ox-LDL与巨噬细胞的清道夫受体结合而被摄取，形成巨噬源性泡沫细胞，对应病理变化中的脂纹。

3、动脉中膜的血管平滑肌细胞(SMC)迁入内膜，吞噬脂质形成肌源性泡沫细胞，增生迁移形成纤维帽，对应病理变化中的纤维斑块。

4、Ox-LDL使上述两种泡沫细胞坏死崩解，形成糜粥样坏死物，粥样斑块形成。

对应病理变化中的粥样斑块。

动脉硬化是进行式，不是到此为止。

继发性病变有斑块内出血、斑块破裂及局部血栓形成(称为粥样硬化-血栓形成，atherosclerosis-thrombosis)。

粥样硬化斑块中脂质及结缔组织的含量决定斑块的稳定性以及是否易导致急性缺血事件发生。

斑块中包含大比例的巨噬细胞相对平滑肌细胞SMCs更不稳定，尤其是那些ACTA2+纤维帽薄弱被认为是组成主要的表型调整型的SMCs。

对于动脉粥样硬化斑块中细胞系的起源有广泛的歧义。

这些歧义主要基于胆固醇处理后，体外培养的SMCs下调了SMCmarkers 并活化了巨噬细胞markers 。

已知的损伤中含有的因子如凝血酶处理后，巨噬细胞会激活SMC的基因。

冠状动脉粥样硬化斑块形态及介入治疗与的关系摘要】目的探讨急性冠脉综合征（ACS）及稳定型心绞痛（SA）患者外周血基质金属蛋白酶）、巨噬细胞集落刺激因子、反应蛋白（CRP)的水平与斑块形态特征的关系以及介入治疗后的变化。

方法 62例患者分为ACS组35例，SA组27例。

分别采用速率散射光比浊法和酶联免疫吸附法检测所有患者介入治疗前后外周血、、CRP的浓度。

根据冠脉造影斑块形态特征将冠脉斑块分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。

根据超声特点将颈动脉斑块分为易损型和稳定型，比较ACS、SA患者斑块的型别及介入治疗前后MM、、CRP水平的变化。

结果① 介入治疗前ACS组患者、、CRP水平高于SA组（P＜0.05)；②ACS和SA患者介入治疗前后、、CRP水平差异有统计学意义（P＜0.05)；③ACS组患者冠脉斑块主要为Ⅱ型，颈动脉斑块主要为易损斑块，SA患者则冠脉斑块主要为Ⅰ、Ⅲ型，颈动脉斑块主要为稳定斑块；④不同斑块类型、、CRP浓度不同，冠脉斑块Ⅱ型较Ⅰ、Ⅲ型显著升高（P＜0.05)，颈动脉斑块中易损斑块较稳定斑块显著升高（P＜0.05)。

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结论外周血、、CRP的水平和斑块特征与斑块的稳定性有关，对于冠脉事件有一定的预示作用。

【关键词】基质金属蛋白酶血管成形术支架植入术动脉硬化 C反应蛋白巨噬细胞集落刺激因子and structural characteristics of plaques and percutaneous coronary interventionWANG Ying1,ZHANG Mei3, ZHANG Yun3,(1. Department of Cardiovascular, Second Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250001, China; 2. Department of Cardiovascular, JinanThird Hospital, Jinan 250101, China;3. Department of Cardiovascular, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250012, China)To explore the plasmpatients with ACS and SA before and after percutaneous coronary intervention, so as to quantify the relation between structuralMethods 35 patients with acute coronary syndrome and 27 patientsand CRP levels were determined by the speed diffused lightturbidimetric method and by enzyme association immunity adsorptionlaw before and after percutaneous coronary intervention. Based on coronary angiography plaque morphology, the patch was typed as Ⅰ, Ⅱ and Ⅲ and based on ultrasound for the carotid artery, plaque was typed as stable and unstable plaques. Results ①P levels weresignificantly higher in the ACS group than those in the SA group（P＜in the ACS and SA patients before and after intervention treatments（P＜0.05). ③ The majority of the coronary plaque of the ACS group was type Ⅱ and of the carotid artery plaque was vulnerable, which were significantly different from those of the SA group（P＜0.05).④ Conclusionplaque structural characteristics and plaque stability.Key words：transluminal coronary angioplasty; Stent implantation;factor伴随继发血栓形成的斑块破裂被认为是急性冠脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）的主要发病机制。

动脉粥样硬化斑块内新生血管与斑块稳定性的研究进展张金保;张艳军;崔广智;庄朋伟【摘要】Atherosclerosis( AS )is an important pathological basis that causes cardiovascular and cerebrovascular diseases. Traditionally, it is believed that arterial lumen stenosis caused by atherosclerotic plaque is the main factor that determines the severity of an ailment. New researches show that the stability of atherosclerotic plaque is closely related with neovascularization.Acute Coronary Syndrome caused by atherosclerotic plaque rupture is one main cause of major cardiovascular events. This paper reviews the relationship between angiogenesis in atherosclerotic plaque and plaque stability, as well as how to enhance plaque stability by promoting the maturation of neovascularization.%动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是引发心脑血管疾病的最重要的病理基础之一.传统观点认为AS斑块引起的动脉管腔狭窄是决定病情轻重的主要因素.最新研究表明,新生血管与AS斑块稳定性密切相关,AS斑块破裂而导致的急性冠脉综合征是引起重大心血管事件的主要原因之一.该文综述了AS斑块内血管新生与斑块稳定性的关联性,以及如何通过促进新生血管的成熟增强斑块稳定性.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2011(027)007【总页数】3页(P901-903)【关键词】动脉粥样硬化;斑块稳定性;新生血管;血管内皮生长因子;血管生成素;转化生长因子;血小板衍生生长因子【作者】张金保;张艳军;崔广智;庄朋伟【作者单位】天津中医药大学中药学院,天津市中药药理重点实验室,天津,300193;天津中医药大学中药学院,天津市中药药理重点实验室,天津,300193;天津中医药大学中药学院,天津市中药药理重点实验室,天津,300193;天津中医药大学中药学院,天津市中药药理重点实验室,天津,300193【正文语种】中文【中图分类】R-05;R341.35;R364.3;R543.502.2;R977.6新血管的形成至少有以下两种机制［1］:血管发生(vasculogenesis)和血管新生(angiogenesis)。

老年颈动脉粥样硬化患者斑块稳定性与血浆D-二聚体和血小板计数水平的关系穆斌;孟祥安;郝芳芳;黄淮;李娜;史连义【摘要】目的探讨老年颈动脉粥样硬化患者斑块稳定性与血浆D-二聚体(D-D)、血小板计数(PLT)的关系.方法抽取中国石油天然气集团公司中心医院2017年1月—2018年1月就诊的老年颈动脉粥样硬化100例为观察组,并根据斑块形成与否及稳定性分为斑块形成和斑块未形成,稳定性斑块和不稳定性斑块;同时选取同期健康体检者60例为对照组,比较2组间血浆D-D水平、PLT,并分析其与颈动脉斑块稳定性的相关性.结果观察组血浆D-D水平高于对照组、PLT计数低于对照组(P<0.05);斑块形成者血浆D-D水平高于斑块未形成者、PLT低于斑块未形成者(P<0.05),稳定斑块者血浆D-D低于不稳定斑块者、PLT高于不稳定斑块者(P<0.05);稳定斑块者与血浆D-D水平、PLT呈负相关(P<0.05);不稳定斑块者与血浆D-D正相关(P<0.05),与PLT无显著相关(P>0.05).结论老年颈动脉粥样硬化患者血浆D-D水平升高,PLT下降,二者与颈动脉硬化斑块形成具有相关性.【期刊名称】《解放军医药杂志》【年(卷),期】2018(030)008【总页数】4页(P45-48)【关键词】颈动脉疾病;斑块,动脉粥样硬化;D-二聚体;血小板计数【作者】穆斌;孟祥安;郝芳芳;黄淮;李娜;史连义【作者单位】065000 河北廊坊,中国石油天然气集团公司中心医院神经内科;065000 河北廊坊,中国石油天然气集团公司中心医院超声医学科;065000 河北廊坊,中国石油天然气集团公司中心医院神经内科;065000 河北廊坊,中国石油天然气集团公司中心医院神经内科;065000 河北廊坊,中国石油天然气集团公司中心医院检验科;065000 河北廊坊,中国石油天然气集团公司中心医院输血科【正文语种】中文【中图分类】R543.4据国家卫计委统计，脑血管病和心血管病分别居第二位、第三位，两者有共同的病理生理机制——动脉粥样硬化。

心血管病防治知识2019年第2期（中旬）作者简介：程新良，1971年生，男，本科学历，主治医师，主要从事心血管方面的研究。

论著／冠心病冠状动脉粥样硬化斑块稳定性与血清CTRP9、APN水平的关系程新良（岳阳县中医院，湖南岳阳414100）【摘要】目的分析冠状动脉粥样硬化斑块稳定性与血清脂肪细胞因子C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白（CTRP9）、脂联素（APN）水平的关系。

方法于2017年9月-2018年9月纳入笔者所在医院冠心病（CHD）患者56例，归为观察组，同期选取56例无冠脉病变的体检者为对照组。

对比两组血清CTRP9、APN水平；将观察组分为混合斑块组、硬斑块组和软斑块组，对比各组血清CTRP9及APN。

结果观察组患者血清CTRP9、APN水平均较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05）。

硬斑块组血清CTRP9较混合斑块组高，混合斑块组血清CTRP9、APN水平较软斑块组高，差异有统计学意义（P<0.05）。

结论CHD患者血清CTRP9、APN降低则冠状动脉周扬硬化斑块稳定性越差。

【关键词】冠心病；冠状动脉粥样硬化斑块；血清脂肪细胞因子C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白、脂联素冠心病（CHD）是我国中老年人群常见疾病，是多重心脑血管疾病的危险因数，其发病机制基本为：冠状动脉粥样硬化，斑块形成后斑块稳定性差，最后斑块破裂形成血栓，血栓导致动脉管腔狭窄和闭塞，导致血流明显减少并减缓，心肌供血不足而出现缺血缺氧心坏死。

现有研究指出斑块发展与CHD发病密切相关，而炎症反应则是斑块出现、不稳定、破裂的主要因素，在不稳定斑块中检出大量炎症物质；此外脂肪细胞因子是影响机体能力平衡的又一因素，通过调节血压、纤溶活性和胰岛素敏感性参与炎症反应的过程[1]。

APN是近年来重点关注的脂肪细胞因子，现有研究普遍指出APN对血管平滑肌细胞增殖和迁移有影响，并调节内皮细胞功能，从而保护动脉粥样硬化，可能是观察动脉粥样硬化程度的重要指标[2]。

血管平滑肌细胞表型对动脉粥样硬化斑块稳定性的影响崔源源,赵福海摘要血管平滑肌细胞(SMCs)是血管管壁的主要组成部分㊂SMCs表型与动脉粥样硬化斑块的稳定性密切相关,SMCs是构成斑块纤维帽的主要成分,较厚的纤维帽有利于增加斑块稳定性;相反,SMCs表型若转换为巨噬细胞样表型,可诱导纤维帽变薄,核心坏死增大,从而增加斑块不稳定性㊂SMCs表型转换机制与衰老㊁DNA损伤和凋亡有关㊂综述SMCs表型转化机制,通过调控SMCs表型以增加斑块稳定性,减少斑块破裂风险,降低不良心血管事件发生率㊂关键词动脉粥样硬化;血管平滑肌表型;稳定性;斑块;综述d o i:10.12102/j.i s s n.1672-1349.2023.04.015Effects of Vascular Smooth Muscle Cells on Atherosclerotic Plaque StabilityCUI Yuanyuan,ZHAO FuhaiNational Clinical Center for Chinese Medicine Cardiology,Institute of Cardiovascular Diseases,China Academy of Chinese Medical Sciences,Center of Cardiovascular Diseases,Xiyuan Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Center of Cardiovascular Diseases,Beijing100091,ChinaCorresponding Author ZHAO Fuhai,E-mail:139****************Abstract Vascular smooth muscle cells(SMCs)were a major component of the vascular wall.SMCs phenotype was closely related to the stability of atherosclerotic plaque.SMCs were the main component of plaque fibrous cap,and thicker fibrous cap was beneficial to plaque stability.Conversely,phenotypic conversion of SMCs to a macrophage-like phenotype induce a thin fibrous cap and an enlarged necrotic core,thereby increasing plaque instability.Mechanism of phenotypic transition in SMCs was related to aging,DNA injury,and apoptosis.Regluation of the mechanisms of phenotypic transformation of SMCs could reduce the incidence of adverse cardiovascular events by modulating the phenotype of SMCs to increase plaque stability and reduce the risk of plaque rupture. Keywords atherosclerosis;vascular smooth muscle phenotype;stability;plaque;overview不稳定斑块破裂及血栓形成是发生不良心血管事件的关键因素,因此,增加斑块稳定性是防治心血管事件的主要靶点㊂血管平滑肌细胞(smooth muscle cells,SMCs)是构成斑块纤维帽的主要成分,与斑块的稳定性密切相关,一方面,SMCs通过迁移增殖包围坏死核心,形成纤维帽以稳定斑块;另一方面,在斑块进展过程中,SMCs表型发生异常转化,正常SMCs数量减少,使纤维帽变薄,增加斑块破裂风险㊂随着对SMCs病理生理的深入研究,SMCs参与斑块纤维帽和坏死核心的发生发展,在斑块稳定性方面发挥了重要作用㊂综述SMCs表型转化机制,通过调控SMCs 表型以增加斑块稳定性,减少斑块破裂风险,降低不良心血管事件发生率㊂基金项目国家自然科学青年基金项目(No.82104668);中国中医科学院基本科研业务费优秀青年科技人才(创新类)培养专项(No.ZZ14-YQ-009);中国中医科学院博士研究生创新人才培养基金项目资助(No.CX201701)作者单位国家中医心血管病临床医学研究中心,中国中医科学院心血管病研究所,中国中医科学院西苑医院心血管病中心(北京100091)通讯作者赵福海,E-mail:139****************引用信息崔源源,赵福海.血管平滑肌细胞表型对动脉粥样硬化斑块稳定性的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(4):670-672.1SMCs表型对斑块性质的影响斑块的组成成分在血栓介导的急性冠状动脉事件中较血管狭窄严重程度更明显㊂易损斑块含有较高的脂质水平㊁较多的巨噬细胞数量及较薄的纤维帽㊂稳定斑块向不稳定斑块发展可能与SMCs标志物数量减少和以巨噬细胞标记的细胞数量增加有关[1]㊂在SMCs向内膜层迁移之前,SMCs需要从收缩表型转换为合成表型,这个过程称为表型转换㊂在动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)背景下,SMCs表型转向促炎/巨噬细胞样表型,增加了斑块的不稳定性,因此, SMCs在斑块易损性中发挥着重要的作用㊂功能性SMCs对维持纤维帽厚度和斑块稳定性至关重要[1]㊂Watson等[2]建立了一种多期模型以探讨SMCs在AS斑块的影响,结果显示,SMCs聚集在内皮和纤维帽附近,从而影响纤维帽厚度改变;纤维帽厚度对SMCs凋亡与招募之间的平衡及SMCs扩散与SMCs趋化之间的平衡尤为敏感㊂为了进一步了解不同斑块中SMCs招募的区别,Jacobsen等[3]在增强绿色荧光蛋白(eGFP)+载脂蛋白E(ApoE)-/-和ApoE-/-小鼠血管中膜层中以马赛克方式标记SMCs表达,结果显示,在纤维帽中,SMCs表型标记为平滑肌α-肌动㊃076㊃C H I N E S EJ O U R N A L O FI N T E G R A T I V E M E D I C I N E O N C A R D I O-C E R E B R O V A S C U L A R D I S E A S E F e b r u a r y2023 V o l.21 N o.4蛋白(α-actin)(ACTA2+);在斑块中,SMCs表型表现为多样的ACTA2-型,包括软骨细胞样细胞㊁含有脂质和晶体物质样细胞,提示在空间上内皮细胞附近的SMCs表型为ACTA2+,斑块内SMCs表现为泡沫状样和软骨细胞样㊂细胞外基质(extracellular matrix,EMC)主要由SMCs产生,是构成纤维帽的重要成分之一㊂EMC由不同类型的弹性蛋白纤维和胶原组成,其中Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达水平较高[4-5]㊂胶原蛋白为纤维帽提供了抗拉强度,Ⅷ胶原蛋白是一种短链胶原蛋白,参与斑块稳定性㊂Lopes等[6]在Ⅷ型胶原敲除ApoE小鼠(Col8-/-小鼠;ApoE-/-)中发现,在损伤的动脉血管中, SMCs迁移增殖降低,Ⅰ型胶原纤维积累减少,斑块纤维帽较薄,且斑块内富含大量的脂质坏死核心;相反,巨噬细胞积累不受影响㊂Gomez等[7]通过白细胞介素1β(IL-1β)抗体观察ApoE-/-小鼠晚期AS斑块中SMCs变化,结果显示,斑块稳定性指数下降,包括SMCs含量下降40%,ACTA2+覆盖率下降超过50%,胶原含量下降30%,相反,纤维帽内巨噬细胞含量增加50%㊂在进展斑块中,死亡的巨噬细胞和SMCs释放脂质,脂质积聚在斑块中心形成坏死核心,可增加斑块不稳定性㊂泡沫细胞的形成取决于细胞释放过量胆固醇能力,其成分是由膜脂转运蛋白A TP结合盒转运蛋白A1 (ABCA1)相关㊂Pan等[8]利用小鼠和人类AS斑块的SMCs图谱和单细胞RNA测序观察SMCs表型转化过程,结果表明,SMCs可分化为巨噬细胞样和纤维软骨细胞样细胞㊂人类冠状动脉切片中,采用细胞特异性标志物鉴别细胞类型,结果显示,在泡沫细胞丰富的病变中,50%的泡沫细胞来自SMCs;同时标志巨噬细胞标志物CD68和SMC标志物SMα-actin表明,晚期AS病人中,40%的CD68阳性细胞起源于SMCs[9]㊂这项研究提示,在AS斑块中,被鉴定为单核细胞来源的巨噬细胞实际来源于SMCs㊂SMCs来源的泡沫细胞介导的受体涉及氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)摄取和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)反向转运㊂体外研究表明,利用ox-LDL干预SMCs可诱导典型的泡沫细胞形成,这个过程与SMCs向合成表型SMCs转变有关[10]㊂在早期和晚期AS病变中,SMCs胆固醇代谢降低,ABCA1表达特异性下降,而在髓系细胞系中尚未观察到这一现象㊂Zhao等[11]在高脂喂养的ApoE 小鼠中发现,泡沫细胞的形成是通过激活SMCs中的ABCA1表达而形成,与巨噬细胞无关㊂因此,SMCs 作为胆固醇过量积累的场所,可转化为巨噬细胞[9]㊂上述研究提示,SMCs表型可转化为巨噬细胞样表型,参与斑块坏死核心的发生发展㊂2SMCs表型转化的相关机制巨噬细胞凋亡㊁坏死㊁衰老和自噬有助于扩大坏死核心,导致斑块不稳定或易破裂[12]㊂Su等[13]利用机械牵拉诱导小型猪动脉血管SMCs凋亡,证明SMCs 表达较高水平的Bcl-2-asscociated死亡因子(BAD)和明显的细胞丢失;同时显示,在牵拉过程中,不同表型的SMCs中BAD增高,相反,通过过表达Bcl-2,BAD 促凋亡作用被抑制,表明在机械牵张作用下分化的SMCs高凋亡水平取决于其内在的BAD水平㊂衰老对斑块的发展和形态有多重影响㊂Wang 等[14]研究SMCs特异性表达端粒重复序列结合因子2 (TRF2)功能突变体的转基因小鼠,结果显示,TRF2下调可增加体内AS进展和斑块坏死核心形成,过表达TRF2可增加纤维帽厚度,减少坏死核心,表明TRF2过表达可避免SMCs衰老,减少DNA损伤,提示AS 斑块中SMCs的衰老与TRF2的丢失有关㊂自噬降解在维持正常的细胞稳态和能量平衡中发挥作用,也是调节血管功能必需的㊂在SMCs中自噬活性缺陷导致新内膜形成㊂肿瘤坏死因子(TNF)-α通过调节自噬诱导SMCs表型转换,其机制与增加微管相关蛋白轻链3α(LC3)-Ⅱ和降低p62水平有关;相反,抑制自噬可抑制TNF-α诱导的SMCs表型改变[15]㊂采用血小板衍生生长因子(PDGF)干预SMCs 导致SMCs收缩表型标记表达减少,合成表型标记表达上调;抑制自噬可稳定收缩表型,防止肌动蛋白丝紊乱,表明自噬对血管病变中SMCs转化为合成表型至关重要[16]㊂基于SMCs表型调控对AS斑块转归的重要作用,进一步研究SMCs表型相关基因㊂转录因子21 (TCF21)是一个基本的螺旋-环-螺旋转录因子,是位于冠状动脉粥样硬化性心脏病相关位点6p23.2的致病基因㊂TCF21在前体心外膜细胞中表达,这些细胞可产生心肌成纤维细胞和SMCs[17]㊂在AS中,TCF21通过调控细胞向成纤维细胞基因表达程序调控相关作用㊂Wirka等[17]研究发现,在表型调节过程中,SMCs 上调TCF21并转化为成纤维细胞样表型,而TCF21缺失抑制这种表型转变㊂基于TCF21缺失导致病变和保护性纤维帽的纤维肌细胞减少,TCF21可能通过促进SMCs转化为成纤维细胞发挥保护作用㊂Nagao 等[18]进一步研究表明,TCF21通过直接与TCF21-心肌相互作用,拮抗心肌素(YMOCD)和血清反应因子(SRF)的关联,从而促进SMCs中成纤维细胞表型㊂㊃176㊃中西医结合心脑血管病杂志2023年2月第21卷第4期Chen等[19]研究显示,半胱氨酸蛋白2(Csrp2)有助于调节SMCs表型,Csrp2启动子活化和SM-αactin在新生内膜细胞中表达,表明Csrp2可能有助于斑块稳定性㊂Aherrahrou等[20]量化了12种AS相关表型,这些表型涉及钙化㊁增殖和迁移,结果显示,高黑色素瘤抑制活性蛋白3(MIA3)表达可能促进AS中SMCs表型转变(包括提高增殖),这对形成或维持保护性纤维帽至关重要㊂3治疗纤维帽远比预期更具可塑性,识别SMCs表型,防治SMCs转化为不利斑块稳定性的表型对减缓AS斑块进展具有重要作用㊂由于SMCs是构成纤维帽厚度和结构完整性的重要部分,SMCs在斑块稳定性中有部分保护作用㊂因此,斑块的含量和斑块SMCs的表型特征认为是斑块的重要决定因素[21]㊂胰岛素样生长因子(IGF)-1作为动脉粥样硬化的一个潜在重要因子受到了广泛关注㊂在ApoE-/-小鼠中使用稳定IGF-1的模拟物Long R3IGF-1干预,可减少血管狭窄和斑块坏死核心,并使早期AS的纤维帽/坏死核心比值增加1倍㊁在晚期斑块中,Long R3IGF-1通过调节SMCs转换和改变SMCs表型,使斑块中SMCs含量增加2倍以上,并显著降低了斑块内出血发生率[21]㊂Sukhanov等[22]在ApoE-/-小鼠SMCs和成纤维细胞中敲除IGF-1受体(IGF1R),结果显示,AS斑块中胶原蛋白减少,斑块纤维帽变薄,斑块坏死核心增大㊂在AS斑块中证实了不同表型标记的SMCs衍生细胞,开启了SMCs来源的细胞根据环境在不同表型状态之间相互转化,通过调节SMCs表型可增加斑块稳定性,减少不良心血管事件发生㊂参考文献:[1]BASATEMUR G L,JØRGENSEN H F,CLARKE M C H,et al.Vascular smooth muscle cells in atherosclerosis[J].NatureReviews Cardiology,2019,16(12):727-744.[2]WATSON M G,BYRNE H M,MACASKILL 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斑块厚度评估标准全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：斑块是指动脉血管内的一种沉积物，主要由胆固醇、钙盐、纤维蛋白等物质组成。

斑块的形成与动脉粥样硬化密切相关，是心血管疾病的重要病理基础之一。

斑块的形成不仅会影响血管的通畅，还可能破裂导致血栓形成、心梗、卒中等危险情况。

为了评估斑块的危险程度，医学界制定了一系列的斑块厚度评估标准。

这些标准针对不同的医学检查方法和临床情况，为医生提供了重要的参考依据，帮助在早期发现、及时干预斑块，预防心脑血管疾病的发生。

一、基本概念1. 斑块厚度：斑块在动脉壁内的厚度，通常用毫米（mm）或者微米（μm）来表示。

2. 斑块性质：包括斑块的成分、堆积程度、稳定性等。

3. 评估方法：主要有超声检查、CT血管成像、MRI等。

二、斑块厚度评估标准1. 超声检查：超声是一种无创检查方法，可以直观地观察血管内的情况。

对于斑块的评估，主要是测量斑块的最大厚度和平均厚度。

通常来说，斑块厚度超过1.5mm就被认为是高危斑块，需要引起医生的重视。

2. CT血管成像：CT技术可以提供高分辨率的血管图像，对于斑块的定性和定量评估有着重要价值。

通过CT技术可以测量斑块的密度、钙化程度等，判断其稳定性。

一般来说，斑块密度超过130Hu，钙化程度高于50%都属于高危斑块。

3. MRI：磁共振成像是一种准确度很高的检查方法，对于斑块的组织成分、斑块的形态等提供了重要信息。

通过MRI可以清晰地观察到斑块的内部结构，评估斑块的稳定性和是否容易破裂。

三、临床意义1. 早期筛查：通过斑块厚度评估，可以及早发现患者的血管病变，进行早期干预。

2. 制定治疗方案：根据斑块的厚度和性质，医生可以为患者制定个性化的治疗方案，包括药物治疗、手术治疗等。

3. 预防并发症：对于高危斑块，医生可以及时干预，预防其破裂导致严重并发症的发生。

四、注意事项1. 评估斑块厚度并不是一个孤立的指标，需要结合患者的临床病史、其他检查结果等综合考虑。