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慢 性治 疗可 使 BDN F及 其受 体 trkB 的 表达 上 调并 延长 表 达 , 加强海马神经元生成 , 促进神经元分枝并阻止萎缩 。 提 示 , 抗抑郁药或其中某些抗抑郁药物对特殊脑区神经元起到 保护作用 , 并通过神经保护作用达到治疗抑郁症的目的 。 现 在这一理论已被越来越多的实验所证实 。 抗抑郁药长期作用 ( 2 ～ 4 周 ) 可导致海 马神经元增加 。 大鼠经长期抗抑郁药处理后 , 由于溴脱氧尿苷 ( BrdU ) 可标 记 增 殖 和新 生 成的 神 经 元 , 海马 中 的 神经 分 化 可以 通 过 BrdU 掺入实验进行观察 。测试了几种长期抗抑郁药物 , 如氟 西 汀 ( fluo xe tine, Pro zac ) 和 电 击治 疗 ( elec troco nv ulsiv e seizure, ECS ) 等 。 所有的药物都能显著增加海马中 BrdU 阳 性细胞的比例 , ECS 大约 50 % , 化学药物大约 20% ～ 40% , 并且与抗抑郁药作用的时程一致 。 神经分化可分几个阶段加 以调控 , 包括细胞增殖 、 分化和成活 。 研究者证明 , 长期抗 抑郁 药物处 理增 加 BrdU 阳性 细胞比 例是 通过促 进细 胞增 殖实现的 , 对细胞分化和成活没有任何影响 。 M olberg 等进 一步发现 , 新形成的细胞是神经细胞 , 而不是 神经胶质细胞 。 因 此 , 抗 抑 郁 药物 的 长期 作 用可 导 致 海马 内 神 经元 的 增 加 [ 5]。 在动物实验中研究发现 , 喹奈普汀 ( tianeptine ) , 一种 三环类抗抑郁药 , 能够阻止 , 甚至逆转应激诱导脑形态学的 改变 , 其慢性治疗可阻止应激诱导的海马细胞增殖的抑制及 海马容量的改变 , 尽管这种变化是在动物模型的海马容量降 低不明显的基础上实现的 。 不过 , 它不能降低应激引起的可 的松水平升高 [ 6]。 有研究 者模拟 GC 升高的抑郁症 , 即 采用经高浓度 G C 处 理 过的 大 鼠抑 郁症 模 型研 究 ECS 的 作用 , 增 殖 细胞 用 BrdU 标记 , 神经元用其特异核蛋白 ( neuro nspecific nuclea r pro tein , N euN ) 标记 , 3 周后定量分析 BrdU 和 N euN 阳性 细胞数 。 结果表明 , 即使在 G C 升高的情况下 , ECS 仍可促 进海马神经元生成 。 这就进一步支持了抗抑郁药可能是通过 诱导神经元生成发挥其治疗作用这一假 说 。
。 采 用磁 共振 技术
( M RI) 发现 , 抑郁症患者双侧海马的体积明显小于对照 , 总 脑容量不变 , 并且海马体积的萎缩程度与抑郁症的病程成正 比 。 这种萎缩是一持久的过 程 , 即使患者病情缓解以后 , 萎 缩仍持续十几年 , 并且不因病情缓解的时间延长而使其萎缩 减轻 。
[2]
这种 长期萎 缩的细 胞学基 础在于 持久的 应激引起 的中 枢神经 系统的一系列改变 , 包括 海马 CA3 锥体神经 元树突 回缩 、 成年海马神经生成受抑和原有的海马神经元丢失 (如 神经中毒 ) 。 引起海马容量 降低最可能的原因是 糖皮质激素 ( gluco cor ticoid, GC) 的过多释放 。 抑郁和应激时 , 下丘脑 垂体 肾上腺 ( HP A) 轴失调 , GC 分泌增加 , 而长期接触高 浓度的 GC 对中枢神经系统造成危害 , 这些危害包括神经元 [收稿日期 ] 2003-0912 [基金项目 ] 国家自然科学基金资助课题 ( 39970165)
抗抑郁药的神经保护作用及其机制
Neuroprotection of antidepressant drugs and its mechanism
王珍琦 , 刘光伟 , 龚守良 * ( 吉林大学公共卫生学院 卫生部放射生物学重点 实验室 , 吉林 长春 130021)
[摘 要 ] 应激和抑郁引起以海马为主的中枢神经系统萎缩 、 海马容量降低 。 抗抑郁药的慢性治疗通过促进海马 细胞增殖和神经元数目增加 , 抵抗或克服应激诱导的海马神经元萎缩和丢失 , 实现其神经保护作用 。 其机制在于 抗抑郁药可能作用于调节神经元的生成和存 活的特殊的转录因子和靶基因 。 深入地理解应激和抗抑郁药治疗的细 胞和分子机制 , 对于指导临床用药具有重要的意义 。 [关键词 ] 抗抑郁药 /药理学 ; 神经保护药 /药理学 ; 海马 /药物作用 [中图分类号 ] R971. 43 [文献标识码 ] A 抑郁症是危害全人类身心健康的常 见病 , 甚至可危及生 命 。 近年来 , 由 于对抑郁症病理生理改变的深入认识 , 同时 随着 神经生物学 的发展 以及抗 抑郁药 的作用 机制逐步 被阐 明 , 发现简单的神经递质理论已经不能解释抗抑郁药的作用 机制 , 而其慢性治疗却能引起与神经元存活 、 修复相关的蛋 白磷酸化和基因表达的改变 , 从而促进海马细胞增殖 、 成熟 及其数目增加 。 这些发现使人们逐渐从神经递质的释放和代 谢进 而转向抗抑 郁药潜 在的神 经保护 作用及 其细胞和 分子 机制方面的研究 。 本文作者将重点围绕这两方面的内容作以 简要综述 。 1 抑郁症的神经病理学改变及其细胞学基础 Czeh 等的 研究表明 , 长期 抑郁引起以 海马为主 的中枢 神 经 系统 萎缩 、 海马 容量 降低
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树突回缩 、 神经元生 成受抑 、 神经中毒 、 神经突触可塑性遭 破坏和神经元死亡 。 在中枢神经系统中 , 海马是与认知行为 密切相关的重要 脑区 , 由于富含糖皮质激素受体 ( G R) , 所 以受 到的危 害更加 严重 , 累积 的损伤 最终导 致海马 容量降 低 。 GC 引起海马细胞死亡的机制在于其加强 了兴奋性氨基 酸的神经毒性 。 除了 G C诱导的神经 毒之外 , 海马容量降低 还在于促肾上腺皮质激素 释放激素 ( CRF) 的神经毒性以及 脑 源 性 神 经 营 养因 子 ( brain-de riv ed neuro tro phic fac to r , BDN F )的表达下调 。抑郁时 , 具有神经毒性的 CRF升高 , 具 有神经保护作用的 BDN F表达下调 。 G C 、 C RF的神经毒性 及 BDN F的表达下调 , 三者可能共同参与了抑郁时海马神经 元的萎缩和死亡过程 [ 3] 。 这些观点为进一步研究抗抑郁药的 作用机制提供了重要线索 。 近 年来 , 死后的 脑研究 发现 c AM P反 应元件 结合 蛋白 ( c AM P response element binding pro tein , CREB ) 表达下降 及腺 苷酸环 化酶的 活性减 弱 , 提示应 激和 抑郁导 致神 经元 萎缩 和死亡的机 制还可能 涉及 c AM P通路和 神经营 养因子 的信号转导级联反应 , 这还有待于今后进一步的研究 [ 4]。 2 抗抑郁药的神经保护作用 抑郁症的神经病理学的最新研 究结果表明 , 其病因与应 激引起的海马神经元萎缩和死亡有 关 。这种损伤作用逐渐累 积并导致抑郁症患者常见的行为和 内分泌反应 (如认知学习 障碍 、 HP A轴上调 )。 抗抑郁药很可能是通过生长和存活促 进因子 (如 BDN F) 的表达加强而阻止或逆转海马神经元的 萎缩和损伤来实现其治疗 作用 。 事实已经证明 , 抗抑郁药的
第 30 卷 第 5 期 2004 年 9 月
吉 林 大 学 学 报(医 学 版 ) Jo urnal o f Jilin U niv e rsity ( M edicine Editio n)
V ol. 30 N o. 5 Sept. 2004
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[文章编号 ] 1671-587Ⅹ ( 2004) 05-0827-04
[作者简介 ] 王珍琦 ( 1974- ) , 女 , 吉林省长春市人 , 助教 , 在读医学硕士 , 主要从事抗抑郁药神经保护作用的研究 。 * 通讯作者 ( T el: 0431-5619443; Email: g o ng sl @ 163. com )
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吉林大学学报 (医学版 ) 第 30 卷 第 5 期 2004 年 9 月 或克服应激诱导的神经元萎缩和丢 失实现的 。这些研究不但 为进一步研究提供了重要的资料 , 而且有助于临床合理应用 抗抑郁药物 。 3 抗抑郁药可能的细胞和分子机制 在临床的抑郁症患者中 , 应激和抗抑郁药对神经系统产 生相反作用的机制仍不十分清楚 , 其潜在的机制可能包括以 下几个方面 。 3. 1 cA M P 调节通路 的调控 ① c AM P 调节通 路 : 临床上 应用的抗抑郁药多数作用于 5羟色胺 ( 5-HT ) 能和 ( 或 ) 去 甲肾上腺素 ( N E) 能系统 。 由于抗抑郁药至少需几周才能起 效 , 现在注意力主要集中在这些神经通路特异的靶受体 , 如 其信号转导通路及与之相伴的转录 因子和靶基因 。研究最多 的 是 c AM P调 节通 路的信 息转 导物 质 , 如 G T P结合 蛋白 ( G-pr oteins,与受体作用影响效应酶 ) 、腺苷酸环化酶 、 cA M P 依赖的蛋白激酶 ( c AM P-depende nt pro tein kinase, PK A) 和 C REB 及其磷酸化 。 主要的几类抗抑郁药 (如三环 类 、 5-HT 再摄取抑制剂和单氨氧化酶抑制剂 ) 都被证明具有调节这一 通路 中许多步 骤的作 用 [ 10]。 长期抗抑 郁药治 疗上调 cA M P 信号转导级联反应 、 增加腺苷酸环化酶活性和 c AM P依赖的 磷酸化以及转录因子 CREB表达和功能 [ 11]。② 转录因子 : 长 期应用 抗抑郁药增加 CREB m RN A 在大鼠海 马 C A1 、 C A3 区和齿状回的表达 ,并使 CR EB 免疫反应性和 c AM P反应元 件 ( c AM P r espo nse element, CRE) 结合活性增强 。 这一结 果 , 在多种 不同类别 的抗抑 郁药中 都已被 发现 , 其中 包括 5-HT 和 N E 能再摄取抑制剂 ; 而几种非抗抑郁的精神药物却 不能产生同样的结果 [ 10]。提示这可能是抗抑郁药特有的药理 作用 ; CR EB 的表达上调可 能是 5-HT 和 N E 系统共 同作用 的靶分子 , 二者都参与了抑郁症的病理生理过程 ; 可能是抗 抑郁药 治疗的一个共同 作用 , 长期应用 ECS 治疗同 样增加 这就进一步支持了 CREB表达水平在 C REB m RN A 的表达 。 抑郁症 治疗中存在潜 在的变化 。 CREB通 过结合 CRE 调节 基因 转录 , 后者 是在各 种基因 调节区 域中的 顺式增 强子成 分 。 CREB的功能很大程度上取决于它在 133 位丝氨酸上的 磷酸化状态 , CREB 的磷酸化导致基因转录激活 , CREB在 133 位丝氨酸上的 磷酸化通过 c AM P级联反应和 P K A的激 活 , 也通过 Ca2+ 依赖的蛋白激酶的激活调节 。证明 CREB可 能 是作用于 5-HT 和 ( 或 ) N E 的抗抑郁药共同 作用的靶分 子 。近来 , 为了直接研究抗抑郁药对 CRE 介导的基因转录的 调节 , 把具有 CR ElacZ受体基因的转基 因鼠作为实验对象 , 慢 性应用 了几种 抗抑郁 药 , 包括 N E 选择 性再摄 取抑 制剂 ( desipra mine)、 5-HT再摄取抑 制剂 ( fluox etine) 及单氨氧 化酶抑制剂 ( tra nylcy pro mine)。 结果发现 , 在大 脑皮层 、 海 马 、 纹状体和下丘脑等几个脑区 , CRE 介导的基因转录以及 C REB 的 磷酸化 明显 增加 。 表 明抗抑 郁药 的慢性 治疗 诱导 C RE 介导的基因转录 及 C REB 的磷 酸化 , 从而进一 步阐明 了抗抑郁药物治疗作用的分子机制 [ 11]。③ 靶基因 : 转录因子 C REB 是 联系信 号分子的 短期 变化与 基因 表达的 长期 改变
