结肠癌术后辅助治疗的研究进展
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临床肿瘤学杂志 2016 年 4 月第 21 卷第 4 期 Chinese Clinical Oncology，Apr． 2016，Vol． 21，No． 4
结肠癌术后辅助治疗的研究进展
150081 哈尔滨 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院消化内科 梅宁卓 综述，韩 宇1 ，白玉贤 审校
【摘 要】 结肠癌是消化道最常见恶性肿瘤之一。在过去的 10 年里，结肠癌的辅助治疗取得了巨大进步。虽然外科手 术是治疗结肠癌的中流砥柱，但是辅助治疗也是增加结肠癌患者无病生存期和总生存期的一个重要方面。在接受根治性手 术后的结肠癌患者中，约 1 /3 的患者伴有区域淋巴结转移，1 /4 的患者虽不伴有区域淋巴结转移但存在高危复发因素。辅助 治疗的作用就是消除微转移肿瘤沉积物，这种微转移沉积物可以增加癌症复发的机会。本文将对辅助化疗疗程、不同临床分 期患者如何辅助化疗、老年患者的辅助化疗及国际上普遍存在的争议等方面的进展作一综述。
niversity，Harbin 150081，China Corresponding author： HAN Yu，E-mail： hanyuemail@ 163． com
【Abstract】 Colon cancer is one of the most common gastrointestinal malignancy． In the past decade，the adjuvant therapy of colon cancer has made great progress． Although surgery is the mainstay of treatment in colon cancer，adjuvant treatment is also an important aspect of increasing disease-free survival and overall survival in patients with colon cancer． In patients with colon cancer who suffer radical surgery，approximately one-third of patients are with regional lymph node metastasis，and one-quarter of patients are not associated with regional lymph node metastasis，but they have high risk factors for recurrence． The role of adjuvant therapy is to eliminate cancer micrometastasis sediments，which can increase the chance of cancer recurrence． In this article，the duration of chemotherapy，how do patients with different clinical stages start adjuvant therapy，adjuvant therapy of elderly patients and international prevailing disputes about adjuvant therapy are reviewed．
3 Ⅱ期患者辅助化疗的共识与争议
目前国际上 对 Ⅱ 期 患 者 辅 助 化 疗 的 标 准 仍 存 有 争 议。 QUASAＲ 研究［7］比较了Ⅱ期结肠癌根治术后 5-FU 辅助治疗 组与根治术后单独观察组的预后差异。中位随访 5. 5 年，结 果显示，与观察组相比，辅 助 化 疗 组 的 死 亡 风 险 降 低 20% （ ＲＲ = 0. 82，95% CI： 0. 70 ～ 0. 95，P = 0. 008） ，复发风险降 低 22% （ ＲＲ = 0. 78，95% CI： 0. 69 ～ 0. 91，P = 0. 001） ，但是 两组 5 年生存率的差异无统计学意义（ P ＞ 0. 05） ，仅有 1% ～ 5% 的患者有绝对生存获益。研究者认为虽然患者生存获 益小，但是辅助治疗能显著延长Ⅱ期患者的 DFS，识别具有 高复发风险的Ⅱ期患者并给予辅助治疗有非常重要的意义。
2009 年 ACCENT 数据库［3］汇集了 1978 年至 1999 年 18 项Ⅲ期随机对照研究，包括Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者20 898例， 比较术后单药氟尿嘧啶（ 5-FU） 辅助化疗与单纯手术的疗效 差异，结果发现与单纯手术相比，单药 5-FU 辅助化疗将术后 1 ～ 2 年的复发风险降低了 39% ，将患者的 8 年生存率提高 了 7% ，其中Ⅱ期患者改善 5% ，Ⅲ期患者改善 10% 。
常规化疗，如需要化疗则给予 5-FU 单药。建议高危Ⅱ期患 者的辅助化疗考虑联合奥沙利铂。2012 年 Tournigand 等［9］ 通过 MOSAIC 试验研究筛选出高危Ⅱ期患者，与 FL 方案组 相比，联合奥沙利铂的辅助化疗组（ FOLFOX 4 组） 的 5 年无 病生存率改善了 7. 7% （ 82. 3% vs． 74. 6% ，P = 0. 63） 。
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受益，而对于Ⅱ期结肠癌患者进行辅助化疗的价值，既有共 识，亦存在争议。
2 辅助治疗的最佳时机和疗程
在 2011 年的一项荟萃分析中，Biagi 等［5］研究结直肠癌 患者生存期与辅助治疗开始时机之间的关系，结果显示，辅 助治疗开始的时间每推迟 4 周，患者的总生存时间（ OS） 和 无病生存时间（ DFS） 会明显缩短。辅助治疗开始时间距离 手术切除的时间越长，结直肠癌患者的 OS 越短。辅助治疗 开始的最佳时机应为根治术后的 4 ～ 6 周。目前，6 个月辅助 化疗是广泛推荐的标准疗程，但是辅助治疗的最佳持续时间 依然在积极探讨中。近期，关于辅助化疗持续时间评价（ IDEA） 的一项大型临床研究正在进行，该研究收集了 6 项国 际、多中心随机研究，超过 8500 例患者，探讨对于Ⅲ期结肠 癌根治术后的患者，疗程为 3 个月或 6 个月以奥沙利铂为基 础（ FOLFOX 4 / 改良 FOLFOX 6 / XELOX） 的辅助治疗的疗效 是否相同，3 年无病生存率为主要观察终点。此项临床研究 的结果预计在 2016 年至 2017 年公布［6］。显然，缩短疗程的 辅助化疗对于患者而言意义重大，将会提高患者的依从性、 减少治疗相关毒性、尽快地恢复患者体力和生活质量，并能 显著降低患者的心理和经济负担。
其次，在分子病理因素方面。随着分子生物学在肿瘤临 床研究中的应用，分子标记物在Ⅱ期结肠癌辅助化疗中起着 越来越重要的作用，如微卫星不稳定性、染色体 18q 杂合性 缺失、基 因 表 达 分 析、胸 苷 酸 合 成 酶 等。研 究 者 发 现 在 Ⅱ 期 结肠癌患者中，基因检测为甲氧西林敏感葡萄球菌（ MSS） 和 微卫星低度不稳定（ MSI-L） / 错配修复通路正常（ pMMＲ） 者 可以从 5-FU 为基础的辅助化疗中获益，而基因检测为微卫 星高度不稳定（ MSI-H） / 错配修复通路缺失（ dMMＲ） 者则不 能获益［10］。Sargent 等［11］的研究表明，在基因检测为 dMMＲ 的Ⅱ期结肠癌患者中，与单纯手术组相比，5-FU 为基础的辅 助化疗组 5 年无病生存率下降了 15% （ 87% vs． 72% ，P = 0. 05） 。由此提示Ⅱ期结肠癌的 dMMＲ 患者不能从 5-FU 为 基础的辅助化疗中获益。基因检测为 pMMＲ 的Ⅱ期结肠癌 患者中，与单纯手术组相比，5-FU 为基础的辅助化疗组 5 年 无病生存率提高了 5% （ 72% vs． 77% ，P = 0. 84） 。提示 dMMＲ 可预测以 5-FU 为基础的辅助化疗的疗效，dMMＲ 的患者 不能从 5-FU 单药化疗中获益，若给予辅助化疗，Ⅱ期结肠癌 患者的 DFS 会更差。因此专家建议对于拟行 FL 方案或卡培 他滨单药化疗的Ⅱ期结肠癌患者，均应检测人类错配修复基 因（ MMＲ） ，如属于 dMMＲ，则不应给予上述治疗。
目前，国际上对 Ⅰ期和Ⅲ期患者的辅助治疗已达成共 识，即： Ⅰ期患者不需要辅助化疗，Ⅲ期患者可从辅助化疗中
1 通讯作者，E-mail： hanyuemail@ 163． com
临床肿瘤学杂志 2016 年 4 月第 21 卷第 4 期 Chinese Clinical Oncology，Apr． 2016，Vol． 21，No． 4
【关键词】 结肠癌； 辅助治疗 中图分类号： Ｒ735. 3 文献标识码： A 文章编号： 1009 － 0460（ 2016） 04 － 0376 － 05
Progress of postoperative adjuvant therapy for colon cancer MEI Ningzhuo，HAN Yu，BAI Yuxian． Department of Medical Digestion，Cancer Hospital，Harncer； Adjuvant therapy
结肠癌是严重危害人类健康的常 见 恶 性 肿 瘤 之 一。 2012 年全球结直肠癌患者大约有 140 万新发病例和 69 万死 亡病例［1］。手术仍是治疗的主要方式，根治性手术后的复发 和转移是影响患者生存的主要因素，而辅助治疗能够降低复 发和转移的风险。
1 结肠癌辅助治疗的意义
美国 1992 年至 2004 年130 762例结肠癌根治术后患者 的统计资料显示，不同临床分期患者的 5 年生存率分别为： Ⅰ期 97. 1% ，ⅡA 期 87. 5% ，ⅡB 期 79. 6% ，ⅡC 期 58. 4% ， ⅢA 期 87. 2% ，ⅢB 期 64. 9% ，ⅢC 期 32. 9%［2］。ⅢA 期患 者的 5 年生存率明显高于ⅡC 期，且与ⅡA 期相似，可见分期 较晚的患者生存获益并不劣于分期较早的患者，其原因与Ⅲ 期患者接受术后辅助化疗的获益有关。
MOSAIC 研究［4］ 对比 FOLFOX 4 方案与 FL（ 5-FU 联合 亚叶酸钙） 方案辅助化疗对Ⅱ、Ⅲ期结肠癌的生存获益，结果 显示，与 FL 方案组比较，FOLFOX 4 方案组的 5 年无病生存 率改善 5. 9% ，其中Ⅲ期改善 7. 5% ，Ⅱ期改善 3. 8% ； 6 年生 存率提高了 2. 5% ，其中Ⅲ期改善 4. 2% ，Ⅱ期未获改善，高 危Ⅱ期改善 1. 7% 。
临床肿瘤学杂志 2016 年 4 月第 21 卷第 4 期 Chinese Clinical Oncology，Apr． 2016，Vol． 21，No． 4
结肠癌术后辅助治疗的研究进展
150081 哈尔滨 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院消化内科 梅宁卓 综述，韩 宇1 ，白玉贤 审校
【摘 要】 结肠癌是消化道最常见恶性肿瘤之一。在过去的 10 年里，结肠癌的辅助治疗取得了巨大进步。虽然外科手 术是治疗结肠癌的中流砥柱，但是辅助治疗也是增加结肠癌患者无病生存期和总生存期的一个重要方面。在接受根治性手 术后的结肠癌患者中，约 1 /3 的患者伴有区域淋巴结转移，1 /4 的患者虽不伴有区域淋巴结转移但存在高危复发因素。辅助 治疗的作用就是消除微转移肿瘤沉积物，这种微转移沉积物可以增加癌症复发的机会。本文将对辅助化疗疗程、不同临床分 期患者如何辅助化疗、老年患者的辅助化疗及国际上普遍存在的争议等方面的进展作一综述。
niversity，Harbin 150081，China Corresponding author： HAN Yu，E-mail： hanyuemail@ 163． com
【Abstract】 Colon cancer is one of the most common gastrointestinal malignancy． In the past decade，the adjuvant therapy of colon cancer has made great progress． Although surgery is the mainstay of treatment in colon cancer，adjuvant treatment is also an important aspect of increasing disease-free survival and overall survival in patients with colon cancer． In patients with colon cancer who suffer radical surgery，approximately one-third of patients are with regional lymph node metastasis，and one-quarter of patients are not associated with regional lymph node metastasis，but they have high risk factors for recurrence． The role of adjuvant therapy is to eliminate cancer micrometastasis sediments，which can increase the chance of cancer recurrence． In this article，the duration of chemotherapy，how do patients with different clinical stages start adjuvant therapy，adjuvant therapy of elderly patients and international prevailing disputes about adjuvant therapy are reviewed．
3 Ⅱ期患者辅助化疗的共识与争议
目前国际上 对 Ⅱ 期 患 者 辅 助 化 疗 的 标 准 仍 存 有 争 议。 QUASAＲ 研究［7］比较了Ⅱ期结肠癌根治术后 5-FU 辅助治疗 组与根治术后单独观察组的预后差异。中位随访 5. 5 年，结 果显示，与观察组相比，辅 助 化 疗 组 的 死 亡 风 险 降 低 20% （ ＲＲ = 0. 82，95% CI： 0. 70 ～ 0. 95，P = 0. 008） ，复发风险降 低 22% （ ＲＲ = 0. 78，95% CI： 0. 69 ～ 0. 91，P = 0. 001） ，但是 两组 5 年生存率的差异无统计学意义（ P ＞ 0. 05） ，仅有 1% ～ 5% 的患者有绝对生存获益。研究者认为虽然患者生存获 益小，但是辅助治疗能显著延长Ⅱ期患者的 DFS，识别具有 高复发风险的Ⅱ期患者并给予辅助治疗有非常重要的意义。
2009 年 ACCENT 数据库［3］汇集了 1978 年至 1999 年 18 项Ⅲ期随机对照研究，包括Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者20 898例， 比较术后单药氟尿嘧啶（ 5-FU） 辅助化疗与单纯手术的疗效 差异，结果发现与单纯手术相比，单药 5-FU 辅助化疗将术后 1 ～ 2 年的复发风险降低了 39% ，将患者的 8 年生存率提高 了 7% ，其中Ⅱ期患者改善 5% ，Ⅲ期患者改善 10% 。
常规化疗，如需要化疗则给予 5-FU 单药。建议高危Ⅱ期患 者的辅助化疗考虑联合奥沙利铂。2012 年 Tournigand 等［9］ 通过 MOSAIC 试验研究筛选出高危Ⅱ期患者，与 FL 方案组 相比，联合奥沙利铂的辅助化疗组（ FOLFOX 4 组） 的 5 年无 病生存率改善了 7. 7% （ 82. 3% vs． 74. 6% ，P = 0. 63） 。
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受益，而对于Ⅱ期结肠癌患者进行辅助化疗的价值，既有共 识，亦存在争议。
2 辅助治疗的最佳时机和疗程
在 2011 年的一项荟萃分析中，Biagi 等［5］研究结直肠癌 患者生存期与辅助治疗开始时机之间的关系，结果显示，辅 助治疗开始的时间每推迟 4 周，患者的总生存时间（ OS） 和 无病生存时间（ DFS） 会明显缩短。辅助治疗开始时间距离 手术切除的时间越长，结直肠癌患者的 OS 越短。辅助治疗 开始的最佳时机应为根治术后的 4 ～ 6 周。目前，6 个月辅助 化疗是广泛推荐的标准疗程，但是辅助治疗的最佳持续时间 依然在积极探讨中。近期，关于辅助化疗持续时间评价（ IDEA） 的一项大型临床研究正在进行，该研究收集了 6 项国 际、多中心随机研究，超过 8500 例患者，探讨对于Ⅲ期结肠 癌根治术后的患者，疗程为 3 个月或 6 个月以奥沙利铂为基 础（ FOLFOX 4 / 改良 FOLFOX 6 / XELOX） 的辅助治疗的疗效 是否相同，3 年无病生存率为主要观察终点。此项临床研究 的结果预计在 2016 年至 2017 年公布［6］。显然，缩短疗程的 辅助化疗对于患者而言意义重大，将会提高患者的依从性、 减少治疗相关毒性、尽快地恢复患者体力和生活质量，并能 显著降低患者的心理和经济负担。
其次，在分子病理因素方面。随着分子生物学在肿瘤临 床研究中的应用，分子标记物在Ⅱ期结肠癌辅助化疗中起着 越来越重要的作用，如微卫星不稳定性、染色体 18q 杂合性 缺失、基 因 表 达 分 析、胸 苷 酸 合 成 酶 等。研 究 者 发 现 在 Ⅱ 期 结肠癌患者中，基因检测为甲氧西林敏感葡萄球菌（ MSS） 和 微卫星低度不稳定（ MSI-L） / 错配修复通路正常（ pMMＲ） 者 可以从 5-FU 为基础的辅助化疗中获益，而基因检测为微卫 星高度不稳定（ MSI-H） / 错配修复通路缺失（ dMMＲ） 者则不 能获益［10］。Sargent 等［11］的研究表明，在基因检测为 dMMＲ 的Ⅱ期结肠癌患者中，与单纯手术组相比，5-FU 为基础的辅 助化疗组 5 年无病生存率下降了 15% （ 87% vs． 72% ，P = 0. 05） 。由此提示Ⅱ期结肠癌的 dMMＲ 患者不能从 5-FU 为 基础的辅助化疗中获益。基因检测为 pMMＲ 的Ⅱ期结肠癌 患者中，与单纯手术组相比，5-FU 为基础的辅助化疗组 5 年 无病生存率提高了 5% （ 72% vs． 77% ，P = 0. 84） 。提示 dMMＲ 可预测以 5-FU 为基础的辅助化疗的疗效，dMMＲ 的患者 不能从 5-FU 单药化疗中获益，若给予辅助化疗，Ⅱ期结肠癌 患者的 DFS 会更差。因此专家建议对于拟行 FL 方案或卡培 他滨单药化疗的Ⅱ期结肠癌患者，均应检测人类错配修复基 因（ MMＲ） ，如属于 dMMＲ，则不应给予上述治疗。
目前，国际上对 Ⅰ期和Ⅲ期患者的辅助治疗已达成共 识，即： Ⅰ期患者不需要辅助化疗，Ⅲ期患者可从辅助化疗中
1 通讯作者，E-mail： hanyuemail@ 163． com
临床肿瘤学杂志 2016 年 4 月第 21 卷第 4 期 Chinese Clinical Oncology，Apr． 2016，Vol． 21，No． 4
【关键词】 结肠癌； 辅助治疗 中图分类号： Ｒ735. 3 文献标识码： A 文章编号： 1009 － 0460（ 2016） 04 － 0376 － 05
Progress of postoperative adjuvant therapy for colon cancer MEI Ningzhuo，HAN Yu，BAI Yuxian． Department of Medical Digestion，Cancer Hospital，Harncer； Adjuvant therapy
结肠癌是严重危害人类健康的常 见 恶 性 肿 瘤 之 一。 2012 年全球结直肠癌患者大约有 140 万新发病例和 69 万死 亡病例［1］。手术仍是治疗的主要方式，根治性手术后的复发 和转移是影响患者生存的主要因素，而辅助治疗能够降低复 发和转移的风险。
1 结肠癌辅助治疗的意义
美国 1992 年至 2004 年130 762例结肠癌根治术后患者 的统计资料显示，不同临床分期患者的 5 年生存率分别为： Ⅰ期 97. 1% ，ⅡA 期 87. 5% ，ⅡB 期 79. 6% ，ⅡC 期 58. 4% ， ⅢA 期 87. 2% ，ⅢB 期 64. 9% ，ⅢC 期 32. 9%［2］。ⅢA 期患 者的 5 年生存率明显高于ⅡC 期，且与ⅡA 期相似，可见分期 较晚的患者生存获益并不劣于分期较早的患者，其原因与Ⅲ 期患者接受术后辅助化疗的获益有关。
MOSAIC 研究［4］ 对比 FOLFOX 4 方案与 FL（ 5-FU 联合 亚叶酸钙） 方案辅助化疗对Ⅱ、Ⅲ期结肠癌的生存获益，结果 显示，与 FL 方案组比较，FOLFOX 4 方案组的 5 年无病生存 率改善 5. 9% ，其中Ⅲ期改善 7. 5% ，Ⅱ期改善 3. 8% ； 6 年生 存率提高了 2. 5% ，其中Ⅲ期改善 4. 2% ，Ⅱ期未获改善，高 危Ⅱ期改善 1. 7% 。
