基于网络药理学和分子对接探讨参苓白术散治疗肺结核的作用机制马月香吕磊吕晓曼王瑞鑫侯婧宸华北理工大学药学院河北唐山063210[摘要]目的通过网络药理学及分子对接技术,预测参苓白术散治疗肺结核的潜在作用机制㊂方法利用数据库(T C M S P)获取参苓白术散的活性成分及其对应靶点基因,通过G e n e c a r d s和OM I M数据库检索筛选肺结核疾病的相关靶点,取药物与疾病的共同靶点基因;采用S T R I N G数据库构建蛋白相互作用网络图(P P I);利用C y t o s c a p e3.8.0软件得到 疾病-靶点-有效成分 网络图;将有效作用靶点导入M e t a s c a p e数据库和微生信平台进行G O和K E G G富集可视化分析;运用M a e s t r o12.9软件将主要活性成分与关键基因进行分子对接㊂结果共筛选出189个活性成分㊁365个蛋白靶点,其中151个作用靶点可能与治疗肺结核有关㊂槲皮素㊁木犀草素㊁山柰酚㊁12-千里光酰基-8-反式白术三醇和菊黄素为D e g r e e值排名前5的活性成分;P T G S2㊁A R㊁N O S2㊁MA P K14和A D R B2为关键基因,并且活性成分与关键靶点基因结合能力较强㊂结论本研究初步预测了方剂参苓白术散可通过多靶点㊁多通路治疗肺结核,为今后进行深入的机制研究提供了依据㊂[关键词]参苓白术散肺结核分子对接作用靶点[中图分类号] R96[文献标识码] A [文章编号]2095-2694(2024)02-129-09[D O I]10.19539/j.c n k i.2095-2694.2024.02.008E x p l o r i n g t h em e c h a n i s mo f S h e n l i n g B a i z h uS a n i n t h e t r e a t m e n t o f t u b e r c u l o s i s b a s e do nn e t w o r k p h a r-m a c o l o g y a n dm o l e c u l a r d o c k i n g M aY u e x i a n g,L vL e i,L vX i a o m a n,e t a l(C o l l e g e o f P h a r m a c y, N o r t hC h i n aU n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y,T a n g s h a n063210,C h i n a)[A B S T R A C T]O b j e c t i v e T o p r e d i c t t h e p o t e n t i a lm e c h a n i s mo f t h e t r e a t m e n t o f p u l m o n a r y t u b e r c u-l o s i s b y S h e n l i n g B a i z h uS a n t h r o u g hn e t w o r k p h a r m a c o l o g y a n dm o l e c u l a r d o c k i n g t e c h n o l o g y.M e t h-o d s U s e t h eT C M S Pd a t a b a s e t o o b t a i n t h e a c t i v e c o m p o n e n t s o f S h e n l i n g B a i z h uS a n a n d t h e i r c o r r e-s p o n d i n g t a r g e t g e n e s.S c r e e n t h e r e l e v a n t t a r g e t s o f t u b e r c u l o s i s d i s e a s e b y G e n e c a r d s a n dOM I Md a-t a b a s e s,a n d s e l e c t t h ec o mm o nt a r g e t g e n e so fd r u g sa n dd i s e a s e s.T h e p r o t e i n i n t e r a c t i o nn e t w o r k m a p(P P I)w a sc o n s t r u c t e du s i n g t h eS T R I N G d a t a b a s e.T h e"d i s e a s e-t a r g e t-e f f e c t i v ec o m p o n e n t" n e t w o r km a p w a s o b t a i n e du s i n g C y t o s c a p e3.8.0s o f t w a r e.T h ee f f e c t i v e t a r g e t g e n e sw e r e i m p o r t e d i n t o t h eM e t a s c a p e d a t a b a s e a n dm i c r o b i a l i n f o r m a t i o n p l a t f o r mf o rG Oa n dK E G Ge n r i c h m e n t v i s u a l-i z a t i o n a n a l y s i s.T h em a i n a c t i v e c o m p o n e n t sw e r e d o c k e dw i t hk e y g e n e s u s i n g M a e s t r o12.9s o f t w a r e. R e s u l t s At o t a l o f189a c t i v e c o m p o n e n t s a n d365p r o t e i n t a r g e t sw e r e s c r e e n e d,o fw h i c h151t a r g e t g e n e sm a y b e r e l a t e d t o t h e t r e a t m e n t o f p u l m o n a r y t u b e r c u l o s i s.Q u e r c e t i n,l u t e o l i n,k a e m p f e r o l,12-s e n e c i o y l-2E,8E,10E-a t r a c t y l e n t r i o l a n dC h r y s a n t h e m i n w e r e t h e t o p5a c t i v ec o m p o n e n t s i nD e g r e e v a l u e r a n k i n g.P T G S2,A R,N O S2,MA P K14a n dA D R B2w e r e k e y g e n e s,a n d t h e a c t i v e c o m p o n e n t s h a d s t r o n g b i n d i n g a b i l i t i e sw i t hk e y t a r g e t g e n e s.C o n c l u s i o n T h i ss t u d yp r e l i m i n a r i l yp r e d i c t s t h a t 921华北理工大学学报(医学版)2024年3月第26卷第2期J o u r n a l o fN o r t hC h i n aU n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y(H e a l t hS c i e n c e sE d i t i o n),M a r.2024,V o l.26,N o.2ʌ作者简介ɔ马月香(1997-),女,硕士研究生㊂研究方向:药物分析㊂t h e p r e s c r i p t i o nS h e n l i n g B a i z h uS a nc a nt r e a t p u l m o n a r y t u b e r c u l o s i st h r o u g h m u l t i p l et a r g e t sa n d m u l t i p l e p a t h w a y s,p r o v i d i n g ab a s i s f o r f u r t h e rm e c h a n i s mr e s e a r c h i n t h e f u t u r e.[K E Y W O R D S]S h e n l i n g B a i z h uS a n.P u l m o n a r y t u b e r c u l o s i s.M o l e c u l a r d o c k i n g.T a r g e t g e n e s肺结核在中医学中属于 肺痨 ,治疗方法主要是采用抗结核药物杀死结核分枝杆菌(中医称 杀虫 )[1]㊂最新的世界卫生组织(W o r l d H e a l t hO r g a n i z a t i o n,WH O)报告[2]显示,结核病是传染性较强的疾病,其发病率仅次于新冠肺炎,严重威胁人类健康[3]㊂过去的40年内仅有3种抗结核药物上市,导致了耐多药结核病的出现,疾病治愈率低,被WH O称为结核病控制的三大挑战之一[4]㊂研究表明,中医药辅助治疗肺结核能够有效提高患者痰菌转阴率,减少抗结核药物的不良反应,显著提高临床治疗效果[5-7]㊂因此,探究中药及中药复方治疗耐多药结核病的作用,给中医药治疗肺结核带来了新的机遇与挑战㊂参苓白术散源自‘太平惠民和剂局方“,该方具有润肺补气的作用,可用于治疗脾胃虚弱㊁咳嗽㊁消化不良等[8]㊂采用网络药理学方法探索参苓白术散方剂治疗肺结核的作用机制尚未见报道,因此本研究通过网络药理学方法筛选参苓白术散与疾病的重要靶点进行功能富集分析,并采用分子对接技术预测其活性成分治疗肺结核的可能性,为临床应用提供参考㊂1资料与方法1.1药物活性成分的筛选利用中药系统药理学分析平台(t r a d i t i o n a lc h i n e s e m e d i c i n e s y s t e m s p h a r m a c o l o g y d a t a b a s ea n d a n a l y s i s p l a t f o r m,T C M S P),以参苓白术散中的10味中药为关键词,对其全部活性成分进行初步筛选㊂按照口服生物利用度(o r a l b i o a v a i l a b i l i t y, O Bȡ30%)和类药性(d r u g-l i k e n e s,D Lȡ0.18)作为筛选标准,对方剂中活性较高的活性成分进行筛选汇总㊂1.2药物化学成分靶点的预测分析对筛选出的活性成分查找其相对应的潜在作用靶点,通过U n i p r o t(u n i v e r s a l p r o t e i n)数据库(h t-t p s://w w w.u n i p r o t.o r g/)获取作用靶点的基因名㊂1.3疾病靶点的确定通过G e n e c a r d s数据库(h t t p s://w w w.g e n e c a r d s.o r g/)和OM I M 数据库(h t t p s://w w w.o m i m.o r g/)以 p u l m o-n a r y t u b e r c u l o s i s 为检索词分别搜集疾病相关的全部基因,去重后得到肺结核疾病的相关基因㊂1.4参苓白术散对肺结核靶点的预测利用V e n n y2.1.0(h t t p s://b i o i n f o g p.c n b.c s i c.e s/ t o o l s/v e n n y/i n d e x.h t m l)将筛选得到的药物活性成分的靶点基因与疾病的相关基因进行分析,绘制韦恩图,获取药物和疾病的共同靶点;将共同靶点输入到S T R I N G数据库,蛋白类型设置为 H u m a n ,设置置信度为0.9;将结果导入C y t o s c a p e3.8.0软件进行可视化及网络拓扑学分析,构建蛋白相互作用网络(p r o t e i n-p r o t e i n i n t e r a c t i o n,P P I),并筛选核心作用靶点㊂1.5参苓白术散对肺结核靶点的功能注释分析利用M e t a s c a p e数据库,选择人类作为研究对象,设定筛选包含靶蛋白>3,P<0.01的结果进行G O(g e n eo n t o l o g y)和K E G G(k y o t o e n c y c l o p e d i a o f g e n e sa n d g e n o m e s)通路富集分析,获得药物在疾病中的主要作用通路,并通过微生信平台(h t t p s://w w w.b i o i n f o r m a t i c s.c o m.c n/)分别对前20个作用通路绘制柱状图㊂1.6分子对接采用C h e m D r a w14.0软件设计活性成分的结构;在P D B数据库中,检索关键靶点的晶体结构,下载蛋白质晶体的三维X 射线衍射结构㊂利用M a e s t r o12.9软件进行分子对接,分析D o c k i n g s c o r e值,该数值为负,数值越小表示结合越好㊂主要操作如流程图所示,见图1㊂031华北理工大学学报(医学版)2024年3月第26卷第2期J o u r n a l o fN o r t hC h i n aU n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y(H e a l t hS c i e n c e sE d i t i o n),M a r.2024,V o l.26,N o.2图1 探究参苓白术散治疗肺结核机制流程图2 结果2.1 活性化合物的筛选 依据O Bȡ30%和D L ȡ0.18的筛选标准,初步筛选出189种活性成分,党参㊁白术㊁茯苓㊁山药㊁莲子心㊁白扁豆㊁薏苡仁㊁砂仁㊁桔梗和甘草,分别贡献21㊁7㊁15㊁16㊁11㊁1㊁9㊁10㊁7㊁92个活性成分,部分中药间成分存在重叠㊂2.2 参苓白术散化学成分靶点的预测 利用T C M S P 数据库检索删去不相关靶点,共获得作用靶点3704个,在U n i P r o t 数据库中进行检索,去重后共得到相关靶点基因名称365个㊂2.3 参苓白术散对肺结核靶点的预测及相互作用分析 采用G e n e c a r d s 和OM I M 数据库检索,去掉重复基因共得到疾病相关基因1415个㊂再将药物中筛选出的365个靶点基因与肺结核对应的1415个靶点用韦恩图进行分析㊂进行可视化处理,二者的交集部分为151,即为交集靶点㊂见图2㊂图2 药物-疾病靶点韦恩图2.4 P P I 和疾病-靶点-有效成分网络的构建 潜在的靶点P P I 网络中以相互阈值>0.9作为条件,共得到相互作用的靶点蛋白节点138个㊁相互作用的边数目1288条,构建P P I 网络,见图3㊂通过C y t o s c a p e 3.8.0软件,构建疾病-靶点-有效成分网络图,见图4㊂131华北理工大学学报(医学版) 2024年3月第26卷第2期J o u r n a l o fN o r t hC h i n aU n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y(H e a l t hS c i e n c e sE d i t i o n ),M a r .2024,V o l .26,N o .2图3 P P I 网络图图4 疾病-靶点-有效成分网络图 筛选出189种活性成分的D e g r e e 值平均值为7.7,大于平均值的节点有44个,见图4㊂D e g r e e 值排序居前5位的活性成分为槲皮素(L Z X ㊁G C )㊁木犀草素(D S ㊁L Z X ㊁J G )㊁山柰酚(G C 10)㊁12-千里光酰基-8-反式白术三醇(G C 14)㊁菊黄素(D S 16),对应的D e g r e e 值分别为168㊁103㊁30㊁22㊁22,故认为上述5个成分为核心药效成分㊂D e g r e e 值最高的前10位活性成分见表1㊂138个靶点蛋白D e gr e e 值平均数为8.9,大于平均值的节点有34个,D e g r e e 值排序居前5位的靶点是环氧合酶2(P T G S 2)㊁雄激素受体(A R )㊁一氧化氮合酶(N O S 2)㊁丝裂原活化蛋白激酶14(MA P K 14)㊁β2肾上腺素能受体(A D R B 2),D e g r e e 值分别为115㊁100㊁71㊁71㊁50㊂认为这些靶点处于P P I 网络中的核心位置,存在较多的互作关系㊂231华北理工大学学报(医学版) 2024年3月第26卷第2期J o u r n a l o fN o r t hC h i n aU n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y(H e a l t hS c i e n c e sE d i t i o n ),M a r .2024,V o l .26,N o .2表1 参苓白术散组方主要活性成分D e gr e e 值序列表序号T C M S P 数据库识别码化合物名称O BD L来源D e g r e e 值1MO L 000098qu e r c e t i n 46.430.28甘草㊁莲子心1682MO L 000006l u t e o l i n36.160.25党参㊁莲子心㊁桔梗1033MO L 000422k a e m pf e r o l 41.880.24甘草304MO L 00002012-s e n e c i o y l -2E ,8E ,10E -a t r a c t yl e n t r i o l 62.400.22白术225MO L 004492C h r ys a n t h e m a x a n t h i n 38.720.58党参226MO L 00002114-a c e t y l -12-s e n e c i o y l -2E ,8E ,10E -a t r a c t yl e n t r i o l 60.310.31白术217MO L 004985i c o s -5-e n o i c a c i d30.70.2甘草218MO L 0049053,22-D i h y d r o x y -11-o x o -d e l t a (12)-o l e a n e n e -27-a l p h a -m e t h o x y c a r b o n yl -29-o i c a c i d 34.320.55甘草219MO L 000449S t i g m a s t e r o l 43.830.76党参㊁薏苡仁㊁山药㊁砂仁2010MO L 004328n a r i n ge n i n 59.290.21甘草202.5 G O 和K E G G 功能分析 G O 富集共分为三部分,分别为生物过程(b i o l o g i c a l p r o c e s s ,B P )㊁细胞(c e l l u l a r c o m po n e n t s ,C C )和分子功能(m o l e c u l a rf u n c t i o n ,M F ),其中,B P 共计1926条,主要包括对脂多糖的反应㊁对肽的反应㊁对生长因子的反应等㊂C C 共计90条,主要包括膜筏㊁囊泡腔㊁细胞外基质等㊂M F 共计170条,主要包括细胞因子受体结合㊁蛋白质激酶活性㊁核受体活性㊁抑制转录因子结合等㊂选取靶点基因占比居前20位的条目进行可视化,见图5㊂图5 G O 分析功能图K E G G 功能分析得出重要靶点富集到192条信号通路,选取靶点占比居前20的条目进行可视化,见图6㊂主要涉及糖尿病并发症中的A G E -R A G E 信号通路㊁乙型肝炎㊁白细胞介素(I L -17)信号通路㊁肿瘤坏死因子(T N F )信号通路㊁流体剪切应力与动脉粥样硬化㊁T h 17细胞分化等信号通路以及多种病毒㊁细菌相关疾病的信号㊂因此,推测出参苓白术散治疗肺结核的潜在作用机制图,见图7㊂331华北理工大学学报(医学版) 2024年3月第26卷第2期J o u r n a l o fN o r t hC h i n aU n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y(H e a l t hS c i e n c e sE d i t i o n ),M a r .2024,V o l .26,N o .2图6 K E G G 通路富集分析结果图7 参苓白术散治疗肺结核潜在作用机制图2.6 分子对接结果 将2.4获得的参苓白术散组方中的有效成分槲皮素㊁木犀草素㊁山柰酚㊁12-千里光酰基-8-反式白术三醇㊁菊黄素与自由D e gr e e 值排名前五的关键靶基因P T G S 2(5F 19)㊁A R (1E 3G )㊁N O S 2(4C X 7)㊁MA P K 14(1W B W )㊁A D R B 2(2R H 1)做分子对接㊂D o c -k i n g s c o r e 值越小说明结合能力越强,见表2㊂与前5个关键靶点结合能力最强的有效成分是槲皮素㊁山柰酚㊁木犀草素㊁山柰酚和木犀草素,见图8㊂表2 参苓白术散组方有效成分与关键靶点分子对接D o c k i n g sc o r e 值列表化合物P T G S 2A RN O S 2MA P K 14A D R B 2槲皮素-5.401-9.467-5.396-7.826-7.514木犀草素-4.945-9.652-5.599-7.802-7.864山柰酚-4.925-9.773-5.652-7.862-7.66512-千里光酰基-8-反式白术三醇-2.660--4.723-5.869-5.899菊黄素-4.947--4.062--7.538431华北理工大学学报(医学版) 2024年3月第26卷第2期J o u r n a l o fN o r t hC h i n aU n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y(H e a l t hS c i e n c e sE d i t i o n ),M a r .2024,V o l .26,N o .2图8 分子对接示意图3 讨论本研究采用网络药理学和分子对接技术,筛选出189个有效成分,365个核心靶点,药物与疾病的交集靶点基因151个,192条K E G G 通路,主要涉及脂多糖的反应㊁膜筏㊁细胞外基质㊁核受体活性㊁抑制转录因子结合等生物过程,通过调节H I F -1㊁T N F 等信号通路发挥治疗肺结核的作用,初步揭示了参苓白术散治疗肺结核的作用特点㊂本研究筛选出参苓白术散治疗肺结核的关键基因,分别为P T G S 2㊁A R ㊁N O S 2㊁MA P K 14㊁A D RB 2㊂P T G S 2能够抑制细胞生长㊁迁移,在炎症及各种癌症等治疗中发挥着重要的作用[9]㊂A R 是预防雄激素相关代谢紊乱的一个潜在靶点,可以调节脂联素的产生,维持或破坏能量代谢和葡萄糖稳态[10]㊂在免疫系统中,N O S 2协助巨噬细胞对抗病原体,N O S 2的表达在胞内能够抑制病毒合成[11]㊂研究表明N O S 2可能是人类体内巨噬细胞抵抗结核分枝杆菌的关键基因[12]㊂MA P K 14的异常表达会使人类机体功能紊乱,免疫力失衡,严重时可导致许多疾病的发生,如炎症反应等[13]㊂A D R B 2可诱导细胞分泌I L -10,达到抗炎作用[14]㊂ 通过G O 富集分析可知,参苓白术散治疗肺结核的靶点主要富集在脂多糖的反应㊁膜筏㊁细胞外基质㊁肿瘤坏死因子受体超家族结合㊁内肽酶活性等生物过程,表明了这些生物过程在治疗疾病中起到了主要作用㊂在K E G G 通路富集分析中涉及I L -17信号通路㊁T N F 信号通路㊁H I F -1等多条信号转录通路㊂实验研究证明,这些信号转录通路均与肺结核关系密切㊂其中,在I L -17信号通路中,T h 17细胞可以保护细胞免于细菌㊁真菌感染,起到增强免疫力的作用㊂T h 17细胞亚群和免疫调节抑制剂有望成为耐多药结核病治疗的一个新靶点[15]㊂T N F -α可显著抑制结核分枝杆菌的增殖,促进巨噬细胞的抗原呈递作用,使周围的T 淋巴细胞致敏,激活N F -κB 信号通路,释放I L -6㊁I L -1β和IF N -γ等炎症细胞因子,在结核介导的炎症反应中起关键作用[16]㊂H I F -1α是巨噬细胞中宿主防御的重要介质,对体外和体内控制结核分枝杆菌感染起着至关重要的作用[17]㊂ 参苓白术散是由党参㊁茯苓㊁白术㊁山药㊁莲子㊁薏苡仁㊁桔梗㊁砂仁㊁白扁豆㊁甘草10味方药组成㊂此方剂中,党参㊁白术㊁茯苓益气健脾,为531华北理工大学学报(医学版) 2024年3月第26卷第2期J o u r n a l o fN o r t hC h i n aU n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y(H e a l t hS c i e n c e sE d i t i o n ),M a r .2024,V o l .26,N o .2君药㊂党参中的槲皮素具有抗炎症的药理作用[18-19],可以抑制T L R的负调节,降低I L-1㊁I L-1β㊁I L-6㊁I L-10等炎症因子的表达[20-22],从而达到抗炎作用㊂茯苓中的三萜类化合物常春藤皂苷元具有抗炎作用,茯苓多糖可以提高免疫力[23]㊂山药中的薯蓣皂甙元具有平喘㊁抗炎的功效,人称 医药黄金 [24]㊂莲子心中的木犀草素是天然黄酮类化合物,临床主要用于化痰止咳㊁消炎等[25],可以抑制促炎性细胞因子的分泌,并且具有一定的抗病毒作用[26]㊂白扁豆中的β-胡萝卜素能够抑制活性氧介导的炎症信号,减少I L-8的表达[27]㊂佐以砂仁补脾胃,桔梗宣肺利气㊂砂仁中的β-谷固醇通过G蛋白偶联受体参与腺苷酸环化酶信号通路发挥止咳㊁平喘的功效㊂桔梗中的金合欢素能减弱气道高反应和减少肺组织杯状细胞增生[28]㊂甘草用于化痰平咳,解毒消炎,其有效成分山奈酚不仅能明显的抑制炎症及其炎性细胞浸润[29],还可以减轻脂多糖导致的小鼠急性肺损伤[30]㊂以上表明,参苓白术散具有抗炎活性,可以提高肺通气功能,化痰平咳㊁增强免疫力㊂综上所述,中药具有多靶点㊁多通路㊁协同作用发挥治疗作用的优势㊂本文利用网络药理学对参苓白术散治疗肺结核的靶点㊁通路构建网络模型,识别其潜在的有效成分,分析了参苓白术散治疗肺结核的作用机制;但具有局限性,需要开展深入研究,明晰参苓白术散的内在作用机制,为临床研究提供理论依据㊂参考文献[1]成茂源,刘天宝,叶品良.中药复方治疗耐药肺结核的研究近况[J].云南中医中药杂志,2015,36(3):78-80.[2]W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n.G l o b a l t u b e r c u l o-s i s r e p o r t2020[R].G e n e v a:WHO,2020.[3]K o e e l l eEK,M a r t i nM A,A n t i aR,e t a l.T h ec h a n g i n g e p ide m i o l o g y of S A R S-C o V-2[J].S c i-e n c e,2022,375(6585):1116-1121.[4]周文强,初乃惠.耐药结核病治疗的进展[J].中国临床医生杂志,2020,48(12):1396-1399.[5]贝承丽,傅满姣,刘艳科,等.纯中药治疗对难治性广泛耐药肺结核患者细胞免疫状态的改善作用研究[J].广州中医药大学学报,2021,38(6):1107-1112.[6]周建民,王胜圣,田洋,等.中药联合化疗治疗初治继发性肺结核701例临床观察[J].中医杂志,2013,54(12):1017-1020.[7]周婷,尹良胜,马晓卿,等.参苓白术散辅助治疗初治肺结核患者的效果观察[J].中国现代医生,2020,58(14):92-95.[8]韩志娟,郑玉兰.参苓白术散加减联合抗结核药物治疗肺结核疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2017,26(21):2351-2353.[9]刘向芳,王璐,陈洁,等.基于网络药理学探讨猫爪草治疗肺结核的作用机制[J].大理大学学报,2021,6(2):39-45.[10]S a k k i a hS,W a n g T,Z o u W,e t a l.E n d o c r i n ed i s r u p t i n g c he m i c a l sm e d i a t e dt h r o u g hb i n d i n ga n d r o g e nr e c e p t o ra r ea s s o c i a t e d w i t hd i ab e t e sm e l l i t u s[J].I n t e r n a t i o n a l J o u r n a lo fE n v i r o n-m e n t a lR e s e a r c ha n dP u b l i c H e a l t h,2018,15(1):25.[11]刘德,李选,王秀芳,等.基于网络药理学和分子对接技术探讨升阳益胃汤治疗新型冠状病毒肺炎作用机制[J].辽宁中医药大学学报,2021,23(07):49-53+221.[12]N i c h o l s o nS,B o n e c i n i-A l m e i d a M G,L a p aeS i l v a JR,e t a l.I n d u c i b l en i t r i c o x i d e s y n t h a s e i n p u l m o n a r y a l v e o l a r m a c r o p h a g e sf r o m p a-t i e n t sw i t h t u b e r c u l o s i s[J].T h e J o u r n a l o f e x-p e r i m e n t a l m e d i c i n e,1996,183(5):2293-2302.[13]邢译文,刘鑫,周林林,等.m i R-638慢病毒载体的构建及其对MA P K14的靶向调控作用[J].免疫学杂志,2014,30(9):782-786. [14]A g a cD,E s t r a d aL D,M a p l e sR,e ta l.T h eβ2-a d r e n e r g i c r e c e p t o r c o n t r o l s i n f l a mm a t i o nb y d r i v i n g r a p i d I L-10s ec r e t i o n[J].B r a i n,b e-h a v i o r,a n d i mm u n i t y,2018,74:176-185.[15]付洪义.耐多药肺结核患者血清T G F-β㊁T N F-α㊁I L-17及I L-22含量动态变化分析[D].石家庄:河北医科大学,2018.[16]王洁茹.肺结核病新型诊断标识的筛选及两种重要分子调控巨噬细胞炎性反应机制研究[D].武汉:华中农业大学,2018.[17]K n i g h t M,B r a v e r m a nJ,A s k f a h a K,e ta l.L i p i dd r o p l e t f o r m a t i o ni n M y c o b a c t e r i u m t u-b e rc u l o s i s i n f e c t ed m a c r o p h a ge sr e q u i r e sI F N-γ/H I F-1αs i g n a l i n g a n ds u p p o r t sh o s td e f e n s e631华北理工大学学报(医学版)2024年3月第26卷第2期J o u r n a l o fN o r t hC h i n aU n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y(H e a l t hS c i e n c e sE d i t i o n),M a r.2024,V o l.26,N o.2[J].P L o SP a t h o g,2018,14(1):1006874.[18]M a JQ,L i Z,X i e W R,e t a l.Q u e r c e t i n p r o-t e c t sm o u s e l i v e ra g a i n s tC C l4-i n d u c e d i n f l a m-m a t i o n b y t h e T L R2/4a n d MA P K/N F-κBp a t h w a y[J].I n t e r n a t i o n a l i mm u n o p h a r m a c o l o-g y,2015,28(1):531-539.[19]V i e r a lE K,B o n aS,N a s o f cD,e t a l.Q u e r c e-t i n t r e a t m e n t a m e l i o r a t e s s y s t e m i c o x i d a t i v es t r e s s i nc i r r h o t i c r a t s[J].I S R N G a s t r o e n t e r o l, 2015,11(1):604.[20]周霄楠,韩超,宋鹏琰,等.木犀草素和槲皮素体外抗炎作用研究[J].动物医学进展,2017, 38(10):56-61.[21]B y u nEB,Y a n g M S,C h o iH G,e t a l.Q u e r-c e t i nn e g a t i v e l y r e g u l a t e s T L R4s i g n a l i n g i n-d u ce db y l i p o p o l y s a c c h a r i d e t h r o u g hT o l l i p e x-p r e s s i o n[J].B i o c h e m i c a la n d b i o p h y s i c a lr e-s e a r c hc o mm u n i c a t i o n s,2013,431(4):698-705.[22]陈振宇,缪利娅,朱银超.槲皮素对实验性肺结核病小鼠T L R4㊁T R A F6㊁I L-1β表达影响的研究[J].新中医,2019,51(10):8-13. [23]魏科,宁毅,胡珏,等.茯苓多糖联合长春瑞滨和顺铂对肺癌小鼠模型肿瘤生长及E G F R,K-r a s基因表达的影响[J].数字中医药(英文), 2018,1(4):310-315.[24]李辉,倪晋仁.薯蓣皂甙元的研究进展[J].精细化工,2010,27(1):60-65.[25]Y eS,L i uH,C h e nY,e t a l.A N o v e l I mm u n o-s u p p r e s s a n t,L u t e o l i n,M o d u l a t e s A l l o i mm u-n i t y a n dS u p p r e s s e sM u r i n eA l l o g r a f tR e j e c t i o n[J].I mm u n o l,2019,203(12):3436-3446.[26]陈芳,程美华,冯秀丽,等.木犀草素的抗病毒效应及机制[J].国际流行病学传染病学杂志, 2019(6):537-540.[27]左珊珊,李阳,马露,等.β-胡萝卜素的生物活性研究进展[J].食品安全质量检测学报,2020, 11(21):7694-7699.[28]马纳,李亚静,范吉平.金合欢素药理研究进展[J].中国现代应用药学,2018,35(10):1591-1595.[29]O hH a,H a nN R,K i m MJ,e t a l.E v a l u a t i o no f t h e e f f e c t o f k a e m p f e r o l i nam u r i n ea l l e r g i cr h i n i t i sm o d e l[J].E u r J P h a r m a c o l,2013,718(13):48-56.[30]赵妍.山奈酚对脂多糖诱导小鼠急性肺损伤的保护作用[D].哈尔滨:东北农业大学,2013.(上接128页)[19]L iX,W a n g J,G o n g X,e t a l.U p r e g u l a t i o no fB C L-2b y a c r i d o n e d e r i v a t i v e t h r o u g h g e n e p r o-m o t e ri-m o t i ff o ra l l e v i a t i n g l i v e r d a m a g e o fN A F L D/N A S H[J].N u c l e i c A c i d sR e s,2020,48(15):8255-8268.[20]L iY N,N i n g N,S o n g L,e t a l.D e r i v a t i v e so fD e o x y p o d o p h y l l o t o x i n I n d u c e A p o p t o s i st h r o u g hB c l-2/B a xP r o t e i n sE x p r e s s i o n[J].A n-t i c a n c e rA g e n t s M e d C h e m,2021,21(5):611-620.[21]L uS,W e iX,Z h a n g H,e t a l.P r o t e c t i v e e f f e c to f2-d o d e c y l-6-m e t h o x y c y c l o h e x a-2,5-d i e n e-1,4-d i o n e,i s o l a t e d f r o m A v e r r h o a c a r a m b o l aL.,a g a i n s t Ab e t a1-42-i n d uc ed a p o p t o s i s i n S H-S Y5Y c e l l sb y r e v e r s i n g B c l-2/B a xr a t i o[J].P s y c h o p h a r m a c o l o g y(B e r l),2021,238(1):193-200.[22]张学亚,郭熙哲,吴诗馨,等.2-甲氧基雌二醇上调B a x/B C L-2比例诱导淋巴瘤R a j i细胞凋亡的研究[J].中国实验血液学杂志,2021,29(2):489-493.[23]H N,G h H,M VJ.T h eE f f e c to fV i t a m i nCo n A p o p t o s i sa n dB a x/B c l-2P r o t e i n sR a t i oi nP e r i p h e r a l B l o o dL y m p h o c y t e so fP a t i e n t sd u r-i n g C a r d i a c I n t e r v e n t i o n a lP r o c e d u r e s[J].JB i-o m e dP h y sE n g,2020,10(4):421-432.[24]李光曙,寇继光,钟碧波,等.m i R-93通过调节B a x/B c l-2的表达活性对胃癌细胞增殖㊁迁移及凋亡的影响[J].现代消化及介入诊疗,2021,26(6):718-722.[25]A g h d a e iH A,K a d i j a n iA A,S o r r e n t i n o D,e ta l.A ni n c r e a s e dB a x/B c l-2r a t i oi nc i r c u l a t i n g i n f l a mm a t o r y c e l l s p r e d i c t s p r i m a r y r e s p o n s e t o i n f l i x i m a bi ni n f l a mm a t o r yb o w e ld i s e a s e p a-t i e n t s[J].U n i t e d E u r o p e a n G a s t r o e n t e r o lJ, 2018,6(7):1074-1081.[26]R a h iM S,I s l a m M S,J e r i n I,e t a l.D i f f e r e n t i a le x p r e s s i o no fB a x-B c l-2a n d P A R P-1c o nf i r m sa p o p t o s i s o fE A Cc e l l s i nS w i s sa lb i n o m ic eb yM o r u s l a e v i g a t a[J].JF o o dB i o c h e m,2020,44(8):e13342.731华北理工大学学报(医学版)2024年3月第26卷第2期J o u r n a l o fN o r t hC h i n aU n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y(H e a l t hS c i e n c e sE d i t i o n),M a r.2024,V o l.26,N o.2。
