口服抗肿瘤药的研究现状

．综述．　

口服抗肿瘤药的研究现状　

浙江大学医学院药理研究所　陈亚红综述耿宝琴雍定国审校　

搐■　在肿瘤化疗中　静脉给药是主要的给药方式　Ｅｌ服制剂困受到生物利用度的限制发展缓慢。近年来．随着一　批新的Ｅｌ服抗肿瘤药物（如氟尿嘧啶类、金属铂类、拓扑异构酶抑制剂等）的研制与开发．口服给药以其安全、有效、经　济、便利的特点，为越来越多的患者和医务工作者所接受　美键词肿瘤化疗口服给药生物利用度　

陈亚虹女，出生于１９＂１６．￣－，在读硕士，从事　途径ｃ个体差异是另一个重要的影响因素。如口服　莲学绮蜘晓　小剂量甲氨蝶呤后个体问　Ｌ　的差异性竟可达５倍以　

段宝晕女　：　ｌｌ９ａｏ年，教挺，长期从事　上。个体差异可表现在吸收、分布、消除三个代谢环　聆稿瓣　嘲唾。　节中。理想的化疗药物不仅药物吸收和Ａ　ＵＣ的个体　章震霹蔫，ｊ　辛，教授，长期从事　问差异小，更重要的是连续给药后个体内变异也小。　ｌ薅骧辩教　柞　

１　１３服化疗的优点　烷亿剂　白消安．苯丁酸燕芥，美法仑．环磷酰胺，洛莫　

－　司汀　抗代谢剂甲氨蝉呤．羟基脲，巯曛呤．硫鸟嘌呤，六甲蜜胺　虽然目前口服化疗仍存有一定缺点，但它的ｌ临床　激素娄　三苯氧胺．雌激素，雄激素，皮质激素．黄体酮，比　尊值曼　。　达　竺　苎　其它　善盖　，　．米翘，　疗效

，如依托泊昔、伊达比星、环磷酰胺等（目前已　～　：　，　眉．　培　曩．。　ａｌ『　ｌ　ｎｌ　

用于肿瘤治疗的口服化疗药见表１　Ｉ　），且避免了静ｈｙｄ　ｒｏｍｅｔｈｙｌａｃｙｌｕｌｖｅｎｅ，替莫唑胺．１　达比星，拓　注可能带来的感染、血栓形成及药物外渗造成组织坏　仆　碌　

死的危险。提高了给药的灵活性。有些化疗方案需早　

晚、隔日或长期用药，口服方式避免了静注的不便，又　２．２肠道内细胞色素３Ａ４和Ｐ一糖蛋白　

能与药物动力学特点相适应而增进疗效，同时可提高　肠道代谢系统对口服药也存在首过清除作用。　病人生活质量。生活质量是目前肿瘤治疗需考虑的主　细胞色素３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）是细胞色素Ｐ４５０的主要亚型，　

要因素之一。口服化疗不仅使病人在舒适安静愉快的　负责约２５％的药物１期代谢。在人类肠道内它有４种　

环境中继续治疗，而且病人家属也可恢复正常的工作　亚型（ＣＹＰ３Ａ３、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ７）。　

与生活。另外，减少了治疗费用。因而无论在经济欠　其中ＣＹＰ３Ａ４在威人尤为重要，主要分布在肝脏微粒　发达地区或是正在实行医改的发达地区，口服化疗不　体及空肠微绒毛下　ＣＹＰ３Ａ４的抑制剂（红霉素、奎　

失为一种经济有效的给药方式Ｉ　。　尼丁、酮康唑）和激动剂（利福平、苯巴比妥、地塞　

＇’……Ｊ’…、　…一　。一　…。……　…Ｉ　２影响口服化疗的因素　剂改善口服生物利用度。如环孢素Ａ与ＣＹＰ３Ａ４抑制　

剂酮康唑合用后它的生物利用度由２２％提高到５６％　

２．１生物利用度的限制　Ｉ　由于测定肝脏ｃＹＰ３Ａ４活性的红霉素呼吸实验　

口服生物利用度与药物在胃肠道吸收、癌灶处循　（ＥＲＭＢＴ）无法用来测定肠道ＣＹＰ３Ａ４的活性．故关　环、肝脏代谢系统及个体差异等因素有关。药物吸收　于ＣＹＰ３Ａ４个体差异性及活性特征的深入报道较少。　

饱和性及结构稳定性是影响胃肠道吸收的两个主要因Ｐ一糖尿白（ｐ－ｇＰ）是由ｍｄ　ｒ一１基因编码的位于细胞膜　

素。以依托泊苷为例．口服１００及４００ｒａｇ后生物利用　上的药物泵，是肿瘤多药耐药性产生的主要原因。　度分别为７６％及４８％．药动学研究表明剂量小于　利用Ｐ—ｇＰ抑　剂或单克隆抗体可以明显减少药物外　

２００ｒａｇ时生物利用度呈线性增长。因此设计合理的药　流．提高细胞内药物浓度。如合用Ｐ—ｇ　Ｐ阻断剂　

物规格及用量是保证有效生物利用度的前提　另外确　ＳＤＺＰＳＣ８３３后紫杉醇进人体循环的相对量增加了近　保药物在胃肠道ｐＨ环境中稳定，也是提高口服疗效的　１　０倍，生物利用度也大大提高。目前ＳＤＺＰＳＣ８３３　

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　维普资讯 http://www.cqvip.com ■囊獬｜一台成药．生弛药影耐分册２。ｏ２　２３｛｛｝　＇　●　

作为口服化疗药的调节剂倍受关注Ｉ　。可以作　

ＣＹＰ３Ａ４和Ｐ—ｇｐ底物的口服化疗药见表２ｉ　。　

｝　２．３顺应性　限制口服化疗发展的另一个主要因素是病人顺应　

性差。特别是儿科病人、经济文化水平低下及社区　医疗保障体系不完善地区的病人，非顺应性发生率墼　

为５０％。但顺应性差的问题通过对病人进行教育捧　

导、服药训练和家庭心理支持等方法来解决可获得至　

著效果。Ｌｅｅ等Ｉｅ）还发明了一种药丸电子监测器．并Ｉ　

用这种装置不仅能显著提高病人顺应性，还可作为　

群顺应性的研究工具。　

Ｅ　棚＿姚Ｉ蜘Ｈ１　，　Ｉ衄・１．Ｊ用　：口Ｉ曼－；ｌ　：　¨　■　ｊ　自　■目自＊　自■■■ｔ瞄Ｈ∞　＆∞■　目目目ｇｇ《　鞴　＊■ｉｄ　繇　’　嘲墨∞目田碍霸曩霸霸曩暖霸蔫　瞬鼬氍皤暖日疆曩嚣目释＃＋制疑霹疆静　＿辨ｇ　●　环磷酰胺依托泊苷　×伊选比星　紫杉醇　×　×　

＿　拓扑替康×长春瑞澳　ｘ　ｘ　

雪　。×　表示该药不是ＣＹＰ３Ａ４或Ｐ—ｇｐ的底物　Ｊ　３新型口臌抗肿瘤药物　

Ｉ　３．氟尿嘧啶类药物及其调节剂　３　１　１卡培他滨｛ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ，Ｘｅｌｏｄａ）该药轰　

一种有选择性的氟尿嘧啶氨甲酸酯。体内，通过三　

个连锁酶促反应在癌灶处转化为５一ＦＵ。由于最后　化其形成５－ＦＵ的胸苷磷酸化酶．在瘤组织中的浓唐　

是正常组织的４倍．所以口服后瘤组织中的５一ＦＵ　

度是静脉给予相同剂量的１　２７倍。卡培他滨对晚期　腺癌及转移性结肠直肠癌…有较好的效果．对卵算　

癌、胃癌、肺癌及其它实体瘤亦有一定疗效。由二ｊ　肝脏正常组织与瘤组织内胸苷磷酸化酶活性相近，月　

以此药对肝癌的疗效较差。卡培他滨是目前唯一　

ＦＤＡ批准用于治疗紫杉醇化疗失败的晚期乳腺癌的　

物．有效率较紫杉醇高１　０％。目前认为卡培他滨　

论单用还是两者合用治疗乳腺癌和结肠直肠癌的效身　

至少与静注５一ＦＵ或其与亚叶酸（ｃＦ）联用疗效相当　

剂量限制性毒副反应为腹泻、腹痛、胃炎及手足努　合征ｌ　９ｌ。　

３　１　２　Ｓ一１该药由替加氟（ｔｅｇａｆｕｒ）、５一氯一２．４－　

二氢嘧啶（ＣＤＨＰ）、５一氮杂尿嘧啶一６一羧酸（ｏｘｏｎｉ（　

■■■－ｄ　ａｃｉｄ）三种物质以摩尔比１：０　４　１混合而成。替加　

氟通过细胞色素Ｐ４５０转化为５－ＦＵ：ＣＤＨＰ是ＤＰＤ可　

逆性的竞争抑制剂．可使５一ＦＵ的＾　延长到２－７小　

时：ｏｘｏｎｉｃ　ａｃｉｄ是嘧啶磷酸核糖基转移酶抑制剂．口　服后胃肠道浓度高，可抑制此处５一ＦＵ磷酸化．减　

少胃肠道毒性。多项ＩＩ期临床研究资料表明Ｓ一１对胃　癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、结肠直肠癌等多种实体　

瘤疗效较好．有效率在３５％～７８％之间。主要毒副　

反应：骨髓抑制为剂量限制性毒性，但在ＩＩ期临床试　

验中发生率不高｛　１Ｏ％）。其它不良反应还包括：胃　

肠道毒性｛厌食、呕吐　腹泻、胃炎）和皮疹。　３　１　３优福定（ＵＦＴ）它是由替加氟及ＤＰＤ抑制剂尿　

嘧啶以摩尔比１：４组成的药物，此比例使得癌灶内　

５一ＦＵ充分达到最佳浓度。药动学特点：『１Ｉ　为６～１　４　

小时，Ｆ为１　００％，转化成５一ＦＵ后使其，　延长至　

７小时．并且组织内５一ＦＵ浓度较血清中明显升高。　

曾对每日口服ＵＦＴ　３７０ｍｇ／ｍ　与静注５一ＦＵ　２５０ｍｇ／　ｍ　相比较，虽然两者５－ＦＵ药时曲线下面积相近．但　

５一ＦＵ的峰值浓度在ｕ［Ｔ组（３０４ｎｇ／ｍ１）远远高于５一　

Ｆｕ组（７５ｎｇ／ｍＩ）。ＵＦＴ临床适用于治疗￣ｌｕＪ，细胞肺　

癌、结肠直肠癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、泌尿生殖　

系统肿瘤及胃癌等多种肿瘤．有效率为１　７％一３０％。　

现在关于ＵＦＴ与ＣＦ合用治疗晚期结肠直肠癌的临床　

研究开展较多，采用每日口服ＵＦＴ　３００ｍｇ／ｍ　及ＣＦ　１　５０ｍｇ／ｍ　，连用２８天，休息１周后再用的方案．　

有效率达４２％．伴有３级胃肠道毒性反应（腹泻、呕　吐、腹痛）和疲劳。研究者还将此方案与传统的静注　

５一ＦＵ与ＣＦ治疗转移性结肠直肠癌比较．结果两者　

疗效相当．但是口服方案中性粒细胞减少症的发生率　

（１％）远低于静注给药（５６％）Ｉ”｝。另外，ｕＦＴ在日本　

还作为胃癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌术后的辅　助化疗药物。ＵＦＴ作为救疗增敏剂与其他化疗药物　

｛顺铂、卡铂、紫杉醇、长春地辛等）台用的临床研　

究也有报道。　３．２萁他类型的口服抗肿瘤药物　

３　２　１　ｓａｔ　ｒａｐｌａｔｉｎ（ＪＭ２１６）这是第一个可以１３服的　

铂类药物．亲脂性与稳定性较好．在体内可转化为　

６种具有抗瘤活性的代谢片段．其中与卡铂、顺铂结　构相近的ＪＭ　１　１８是主要的细胞毒性片段并能与蛋白质　

结合。ＪＭ２１６体内半衰期为６　０～７　７小时，剂量为　６０～１　２０ｍｇ／ｍ　时药动学曲线呈线性．超过２００ｍｇ／　

ｍ　表现出饱和吸收现象。目前推荐的【ｌ

期临床给药　维普资讯 http://www.cqvip.com 方案为：每日１　００ｍｇｔｍ。，连续１３服５天或每日　

１　２０ｍｇ／ｍ　，连用５天，每隔３～４周一个疗程。分　别用于治疗经过化疗和未经过化疗的患者。体内研究　

表明，ＪＭ２１　６抗瘤活性与卡铂、顺铂相似，但对于　

顺铂耐受或对顺铂先天不敏感的细胞株，ＪＭ２１　６也　具有良好的抗瘤活性，表明ＪＭ２１　６可用于治疗顺铂　

无效的肿瘤Ｉ　】。临床可用于小细胞肺癌、复发性卵　

巢癌、激素不敏感的前列腺癌及头颈部肿瘤．其中　

对小细胞肺癌的早期有效率达４３％。ＪＭ２１　６的主要　剂量限制性毒性为中性粒细胞减少症和血小板减少　

症，其肾脏和神经系统毒性均未见报道。关于　ＪＭ２　１　６作为放疗增敏剂和与其它化疗药物（依托泊　

苷、紫杉酵、优福定）合用的研究也正在进行。　

３　２　２拓扑替康（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）为抑制拓扑异构酶Ｉ　（ｔｏｐｏ　１）的喜榭碱类化台物。喜树碱类药物需长期用　

药，并有良好的水溶性，故拓扑替康有成为口服药　

物的潜力。口服药物动学研究显示：＾　为３．９±１　０　

小时（较静脉给药长２　７±０　４小时）。Ｆ为　３２％～４４％．ＡＵＣ较低但与剂量密切相关，生物变　

异度为３０％±７　７％，有２２％的药物从肾脏排泄。　合用高脂食物可延长到达　的时间＿１５】。推荐的ｌｌ期　

临床给药方案有两种：（１｝每日分两次口服０　５ｍｇｔｍ２。　

连续２１天．（２）每日２　３ｍｇｔｍ　．连服５天，停药１６　

天后再用。剂量限制性毒性因给药方案不同而有差　异．分别为腹泻、２～３级中性粒细胞减少症＿１６】。两　

者皆不严重，血液系统毒性无累积性．并可控制。　

ＩＩ期临床试验表明对卵巢癌、小细胞肺癌疗效与静脉　

给药相当。此外，拓扑替康连续１３服５天与顺铂　（７５ｍｇ／ｍ　第１或第５天静注）台用的ｌ期临床试验表明　

其对非小细胞肺癌、肾癌等多种肿瘤疗效较好。而　

且拓扑替康口服剂量随两药给药次序不同而异。其中　

ｃＴ为每日１　２５ｍｇ／ｍ　，ＴＣ为每日２　０ｍｇ／ｍ。．前者　

对骨髓的抑制程度明显比后者严重ｍ１。　

３　２　３伊达比星（ｉｄａ　ｒｕｂｉｃｉｎ）它是第一个口服蒽环　

类抗生素，为拓扑异构酶ｌｌ（ｔｏｐｏ　ｌ１）抑制剂。与其　它ＤＮＡ嵌人型的多柔比星衍生物相比，伊达比星不