2003年批准临床研究的热点化学药

2003年批准临床研究的热点化学药（上） 2003年共发布临床研究批件3615个，申报单位3423家。

现就获得临床研究批件数量前十位的品种，分上下两期进行分析。

一、替米沙坦二、盐酸托烷司琼三、盐酸洛美利嗪四、塞克硝唑五、利福昔明表格内容包括表1. 获得临床批件批件前十名品种列表表2. 替米沙坦批准临床剂型、类别统计表3. AngⅡ受体拮抗剂＋氢氯噻嗪复方制剂国内品种列表表4. 盐酸托烷司琼批准剂型、类别统计表5. 盐酸洛美利嗪批准剂型类别统计表6. 塞克硝唑批准剂型、类别统计表7. 利福昔明批准剂型、类别统计表8. 2003年7月11日前、后批准利福昔明临床研究数据统计摘要目的：通过对2003年批准临床研究的热点化学药品分析，透析当时的药品批准情况。

内容：分析了2003年批准临床研究的化学药品情况，并分别针对药品的不同的类别，不同剂型和适应症做出了总结。

结果：为医药企业和单位的新品种遴选，注册申报，生产和销售提供了有效信息。

表1. 获得临床批件批件前十名品种列表排序 品种名称 数量 适应症1 替米沙坦 143 高血压2 盐酸托烷司琼 105 用于预防和治疗放疗、化疗引起的恶心、呕吐3 盐酸洛美利嗪 76 偏头痛4 利福昔明 72 抗感染5 塞克硝唑 65 滴虫病，阿米巴病，贾第虫病6 盐酸二甲双胍 65 糖尿病7 非那雄胺 64 男性脱发8 甲钴胺 61 周围神经病治疗药物9 依达拉奉 54 脑保护剂10 阿德福韦酯 21 慢性乙型肝炎2003年获得临床批件的品种主要集中在原化药二类（现化药三类）、四类（现化药五类）、化药三类这几个类别上。

适应症主要集中在心脑血管、内分泌、消化系统及抗感染药物上，这与近年这类疾病的发病率，及市场状况有着紧密的关系。

一、替米沙坦本品系德国Boehringer Ingelheim公司开发，1999年2月首次在美国上市，2000年2月在英国上市。

截止到2003年12月31日获得临床批件剂型为片剂、胶囊和复方制剂。

1.替米沙坦批准剂型、类别统计表2．替米沙坦批准临床剂型、类别统计表剂型 类别 首家批准日期 临床批件数量原料 原化药四类 公告品种 55片剂 原化药二、四类 公告品种 53胶囊剂 原化药二、四类 公告品种 33 复方制剂（片剂） 化药3.2 2003.7.22 2其中，复方替米沙坦是由替米沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂。

2.作用机制：选择性拮抗血管紧张素Ⅱ受体。

3.该类药品临床应用状况目前，随着我国步入老龄化社会，以及人们生活方式的改变，心脑血管的发病率越来越高。

我国约有1.2亿人患高血压。

治疗高血压的药物已先后开发了噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂a-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等。

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）日益得到广泛应用。

ACEI具有明显的靶器官保护作用，但由于ACE的作用底物很多，ACEI受到抑制后，缓激肽的代谢亦受到影响，因此导致持续、刺激性干咳等症状。

替米沙坦为血管紧张素II型受体1亚型受体（AT1）阻断剂，它为非前体药，吸收至体内后无需转化直接发挥作用，它对AT1的抑制为高选择性、非可逆性的强力抑制，由于它对缓激肽的代谢无影响，因此不会产生干咳等症状。

而且替米沙坦半衰期长，是该类药物中第一个真正的“一日一次”治疗药。

SFDA批准了由替米沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂。

50%的高血压患者需要联合用药。

由于复方抗高血压药物组方通常遵循不同作用机制药物进行配比的原则，因此表现为增加疗效或者降低副作用的优点，同时可增加患者的依从性，因而发展较快。

WHO于1999年将亚治疗剂量（复方中单药剂量低于被批准的最小剂量）的复方抗高血压药物列为高血压的一线用药。

该复方中氢氯噻嗪和替米沙坦合用，有相加的降压作用。

但是有一些缺点，比如无法根据个体化用药原则调整药物。

表3. AngⅡ受体拮抗剂＋氢氯噻嗪复方制剂国内品种列表申报品种 规格 原研单位 规格 国内上市情况氯沙坦钾/氢氯噻嗪片 50mg/12.5mg100mg/25mgMerck50mg/12.5mg100mg/25mg已上市坎地沙坦西酯/氢氯噻嗪 8mg/12.5mg16mg/12.5mgAstra16mg/12.5mg32mg/12.5mg—替米沙坦/氢氯噻嗪片 40mg/12.5mg80mg/12.5mgBoehringer40mg/12.5mg80mg/12.5mg—厄贝沙坦/氢氯噻嗪 40mg/12.5mg B-M-Squibb 150mg/12.5mg 已上市80mg/12.5mg300mg/12.5mg缬沙坦/氢氯噻嗪片 80mg/12.5mg160mg/25mg诺华80mg/12.5mg160mg/25mg—4.该类品种市场前景国内自1998年杭州默沙东和北京诺华的进口分装产品的科素亚(洛沙坦)和代文(缬沙坦)两个品种上市后，2000年下半年又有浙江华海药业、海南普利制药、江苏扬子江药业。

沙坦类抗高血压新药自问世以来销售势头一直呈上升趋势，以洛沙坦钾为例，1996年全世界销售额为3.39亿美元，1998年达10亿美元,1999年更达13.85亿美元。

据Datamonitor 公司预测，到2005年洛沙坦钾销售额将达16.8亿美元；整个沙坦类的销售额为30亿美元，21世纪初抗高血压药物市场将由ARB主导。

5.研究提示5.1替米沙坦原料、胶囊及片剂属于2002年5月8日前SFDA批准临床研究的公告品种。

SFDA规定自公告之日起不在受理同品种的新药申请。

5.2有关物质的检测复方替米沙坦两种主药替米沙坦、氢氯噻嗪中都可能产生杂质，注意选择适当的分离、检测方法。

5.3复方抗高血压药物临床研究要求5.3.1 CDE对不同类别复方抗高血压药的临床要求已有国家标准的复方制剂因已有同品种复方在中国上市，有中国人临床研究资料及临床应用经验，同品种的安全、有效性已经临床证实，临床研究的目的是验证制剂的质量，按照《药品注册管理办法》（试行）的规定，应以已上市同品种为参比制剂进行人体生物利用度比较试验，评价的重点内容为申报制剂与已上市制剂在健康志愿者生物利用度是否相同，并以此结果为依据过渡到判断在特定患者的安全性和有效性。

创新的复方制剂因复方配比、给药方案均未确定，安全性、有效性缺乏国内外研究数据支持，所以临床研究的目的为： 1)确定复方中各成分的最佳比例； 2)探索给药方案；3)确定适用人群；4)明确其安全性、有效性。

基于上述目的，必须按照析因分析设计方案 进行临床研究，比较不同配比的疗效、安全性。

应根据析因研究结果，选择合理配比制成复方。

另外，尚需进行药代动力学研究，以明确复方中各组分间是否存在药动学相互影响。

国外已有同品种上市的复方制剂基于国外研究结果，初步承认复方的配比、给药方案和适应人群，但缺乏复方制剂用于国人的安全性、有效性等研究资料。

所以临床研究的目的为考察所申报的复方制剂对中国特定高血压人群的安全性和有效性，并进行药代动力学研究以明确申报制剂各成分的吸收程度和速度、复方中各组分间是否存在药动学相互影响。

5.3.2复方抗高血压药物临床研究中需注意的问题复方抗高血压药只适用于单一药物治疗无效的患者。

需进行临床研究证明复方制剂的安全性和有效性。

目前，国内已完成及正在进行的复方抗高血压药物的临床试验均直接以轻－中度原发性高血压患者为试验对象，即用于高血压的初始治疗。

根据临床试验结果，在评价试验药物疗效、确定适应症方面存在问题。

对于复方制剂的研究，我们应保持清醒的头脑，有所选择地进行研究开发，需根据已有的国内临床应用情况选择适合中国人的组方。

例如使用ACEI时中国人咳嗽的发生率明显高于白种人；中国人对β受体阻滞剂较敏感，需降低使用剂量；中国人对钙拮抗剂的反应性较好。

所以提倡通过析因设计的临床研究确定最佳的剂量配比，尤其是创新组方的剂量配比。

二、盐酸托烷司琼1.盐酸托烷司琼批准剂型、类别统计表4.盐酸托烷司琼批准剂型、类别统计剂型 类别 首家批准日期 批件数量原料 原化药品四类 2003.3.7 26胶囊 原化药品四类 公告品种 24片剂 化药5 2003.1.30 13颗粒剂 化药5 2003.7.1 1口服液 化药3.3 2003.4.17 1注射液 原化药四类 公告品种 28氯化钠注射液 化药5 2003.3.20 8葡萄糖注射液 化药5 2003.7.1 12.作用机制：高选择性拮抗5—HT3受体3.该类药物临床应用现状盐酸托烷司琼是强效、选择性5—HT3受体拮抗剂，由诺华公司研制开发，1992年在英国上市，商品名：Navoban，用于预防和治疗放疗、化疗引起的恶心、呕吐。

该药已在全球数十个国家上市。

目前该药适应证还扩大到预防和治疗儿童放化疗恶心、呕吐，预防和治疗成人术后恶心呕吐。

5-HT受体是近年来研究热点，该类受体广泛分布于周围神经和中枢神经系统，主要有5-HT1,5-HT2,5-HT3,5-HT4等亚型，其中5-HT3, 5-HT4受体在胃肠道广泛分布，调节胃肠运动和感觉，影响恶心、呕吐反射。

外科手术或是某些化学物质，如化疗药物会激发5-HT受体分泌，诱发恶心、呕吐，近年来针对这一机理，开发出了一系列的预防和治疗药物。

4. 该类品种市场前景盐酸托烷司琼目前已由诺华公司进口，商品名：欧必亭，有胶囊（5mg/粒）和水针剂（5mg/2mg）两种剂型。

由于确切的疗效，该药在大中型医院已得到广泛的运用。

目前，我国昂丹司琼和格拉司琼已国产化，托烷司琼专利已经到期，带来巨大的商机。

面对全国每年近60万进行放化疗的癌症病人，盐酸托烷司琼的国产化将会带来广阔的市场前景。

5.研究提示盐酸托烷司琼原料、胶囊及注射液属于临床公告品种。

SFDA规定自公告之日起不在受理同品种的新药申请。

三、盐酸洛美利嗪本品由日本钟纺株式会社研发，1999年日本上市。

1. 盐酸洛美利嗪批准剂型、类别统计表5. 盐酸洛美利嗪批准剂型类别统计剂型 类别 首家批准日期 批件数量原料 原化药二类 公告品种 31片剂 原化药二类 公告品种 23胶囊 原化药二类 公告品种 222.作用机制：新一代钙离子拮抗剂3.该类药品临床应用情况目前，治疗偏头痛的药物主要有：非甾体抗炎药，β-阻断剂，钙通道拮抗剂，5-HTlB ／1D受体激动剂等几类。

钙通道拮抗剂作为偏头痛治疗剂是基于其血管扩张效应和神经保护作用，以及其对脑皮层扩散性抑制具有抑制作用的机理。

洛美利嗪为具有双苯哌嗪结构的新型钙通道拮抗剂，对脑血管有选择性的血管扩张作用，能抑制神经元炎症和扩散性抑制(SD)，并且对缺血／缺氧性脑机能障碍具有神经保护作用。

4. 该类品种市场前景粗略估计我国至少有一亿偏头痛患者，这是一个数量庞大的患者群。