重组蛋白药物研究进展解析
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生物制药技术的最新进展报告近年来,生物制药技术在医药领域取得了许多重大突破。
生物制药是利用生物技术手段制造药物的过程,通过对生物体的遗传物质和生理活动的研究,实现了药物的高效生产和治疗的个体化。
下面将介绍生物制药技术的最新进展。
1. 基因工程与重组蛋白基因工程是生物制药技术的核心,通过重组DNA技术,将所需基因导入表达宿主,使其生产特定蛋白质。
近年来,基因工程在重组蛋白的生产方面得到了极大的发展。
重组蛋白是从非人类源获得,常用于治疗癌症、血液疾病、免疫系统疾病等。
通过基因工程,我们可以大规模生产这些蛋白质,为患者提供更好的治疗选择。
2. 基因编辑技术的应用基因编辑技术是指通过直接修改DNA序列来改变生物体的遗传信息。
其中,CRISPR-Cas9系统是最常用的基因编辑工具。
近年来,基因编辑技术在生物制药中的应用一直处于快速发展的阶段。
通过基因编辑技术,我们可以精确地修改疾病相关基因,实现个体化治疗。
例如,利用基因编辑技术,科学家们可以修复遗传病患者的突变基因,为患者带来病情改善的希望。
3. 细胞疗法的突破细胞疗法是一种利用活细胞作为治疗手段的技术,通过改变细胞的特性和功能来治疗疾病。
目前,细胞疗法已成为生物制药领域的重要研究方向之一。
干细胞疗法和CAR-T细胞疗法是细胞疗法的两个热点领域。
干细胞疗法可以通过向患者输注干细胞来修复受损器官或组织,为治疗退行性疾病提供新的方案。
CAR-T细胞疗法则是通过改造患者自身的T细胞,使其具有针对癌细胞的特异性杀伤能力,从而实现肿瘤的精准治疗。
4. 个体化药物研发在生物制药技术的最新进展中,个体化药物研发是一个重要的方向。
个体化药物指的是根据患者的基因组、表型等信息,开发适合特定患者的药物。
通过个体化治疗,药物的疗效和安全性可以得到更好的保证。
现代技术的发展,如基因测序和生物信息学分析,为个体化药物研发提供了强有力的支持。
个体化药物的研发将为患者提供更精准、有效的治疗方案。
蛋白质功能研究的最新进展蛋白质是构成细胞的基本成分之一,它们不仅在生物体内发挥着重要作用,还广泛应用于医学、生物技术、食品等领域。
随着科技的不断发展和人们对蛋白质功能的深入研究,蛋白质功能研究也取得了最新进展。
一、新一代测序技术加速蛋白质组学研究蛋白质组学是一门研究生物学中蛋白质组成和功能的学科。
传统的蛋白质组学研究方法多采用二维凝胶电泳技术,但这种方法不但耗时耗力,而且对于低表达的蛋白质识别能力有限。
随着新一代测序技术的发展,如质谱技术和高通量测序技术都加速了蛋白质组学研究的进展。
例如,质谱技术可以通过分析蛋白质荷质比,特异性碎片和丰度等特征确定蛋白质的序列和结构信息,并且可以定量分析蛋白质的表达水平。
高通量测序技术则可以通过对所有突变形态中蛋白质的全面检测,实现对蛋白质功能机制的研究。
这些新技术的发展加速了蛋白质功能研究的全面深入。
二、蛋白质重构技术促进蛋白质功能定位蛋白质结构决定其功能,而高质量、大量的蛋白质标本通常比较难获得。
重构蛋白质则是一种表达和纯化蛋白质的方法,作为一种研究方法,在蛋白质功能研究领域也得到受重视。
重构蛋白质是利用DNA重组技术,经过多种体外培养方法获得蛋白质标本。
这种方法可以大量生产相对纯净的蛋白质样品,使得蛋白质定位与功能分析更加容易。
例如,通过重构技术,可以合成大量的抗体,并用于分子诊断和医疗领域。
同时,重构蛋白质还可用于药物开发的研究中,其结果对于治疗疾病具有非常实际的意义。
三、新药物开发中的蛋白质研究随着生物技术的发展,越来越多的新药物研发过程中对蛋白质的研究得到了广泛应用。
例如,拟南芥的蛋白质用于开发新药物,此外还有重组蛋白质抑制剂和蛋白质激活剂等。
研究表明,新药物开发的成功评估需要全面地理解蛋白质的功能和结构,优化药物设计是研发新材料的重要前提。
因此,在新型药物开发的整个开发过程中,对蛋白质功能的深入研究至关重要。
总之,随着技术的不断发展和人们对蛋白质功能的深入研究,蛋白质功能研究的最新进展也越来越受重视。
广东化工2021年第8期ꞏ166ꞏ第48卷总第442期人工重组促红细胞生成素的药物治疗及免疫耐药的研究进展赵芪,刘艳姝*,刘红艳(佳木斯大学附属第一医院,黑龙江佳木斯154000)[摘要]重组促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是一种含165个氨基酸的糖蛋白,作为一种细胞因子和生长因子,可以影响多个器官。
除了促进红细胞生成外,对非红细胞也有细胞保护作用。
自重组人促红细胞生成素(rhEPO)的开发以来,肾性贫血的治疗发生了革命性的变化,但是关于应用促红细胞生成素不良反应的报道日益增多。
所以进一步研究促红细胞生成素的药物作用和免疫耐药及不良反应对肾性贫血的治疗有非常重要的意义。
[关键词]药物治疗;免疫耐药;造血作用;非造血作用;不良反应[中图分类号]TQ[文献标识码]A[文章编号]1007-1865(2021)08-0166-02Research progress of Drug therapy and Immune resistance of ArtificialRecombinant ErythropoietinZhao Qi,Liu Yanshu*,Liu Hongyan(The First Affiliated Hospital of Jiamusi University,Jiamusi154000,China)Abstract:Erythropoietin(EPO)is a glycoprotein with165amino acids.As a cytokine and growth factor,it can affect many organs.In addition to promoting erythropoiesis,it also has cytoprotective effect on non erythrocytes.Since the development of recombinant human erythropoietin(rhEPO),revolutionary changes have taken place in the treatment of renal anemia,but,there are more and more reports about the adverse reactions of erythropoietin.Therefore,further study of erythropoietin drug effect and immune resistance and adverse reactions is of great significance for the treatment of renal anemiaKeywords:Drug therapy;Immune resistance;Hematopoiesis;Non hematopoiesis;Adverse reactions肾脏疾病(CKD)是一个全球性的健康问题,其发病率和流行率不断上升。
生物制药的新进展与创新随着科技的发展,生物制药这个产业也在不断地变革和创新。
目前,生物制药产业的市场规模已经超过了化学药物,成为全球医药市场的主导力量。
本文将介绍生物制药的新进展与创新,并展望未来的发展趋势。
1. 新一代蛋白质疗法蛋白质疗法是生物制药中最常用的治疗方法之一。
目前,大多数蛋白质药品是通过重组人源蛋白质技术来生产的。
但是这种方法存在一些问题,比如价格高,效果难以预测等。
新一代蛋白质疗法正在逐步开发中,相比之下,这些新的药物在结构、稳定性和生产成本方面都有了显著的改进。
关键技术包括:重构构造、多克隆抗体等。
2. 基因编辑技术CRISPR-Cas9是一种新型的基因编辑技术,它可以让科学家精准地对基因进行编辑。
这种技术最初是在基础科学研究中开发出来的,但是随后被应用于生物制药领域。
利用CRISPR-Cas9技术,制药公司可以通的研发基因编辑药物,这些药物可以针对遗传疾病进行治疗。
3. 病毒疗法相比于重组蛋白质和基因编辑技术,病毒疗法在生物制药领域算是一个比较新的技术。
这种技术利用特定的病毒来充当载体,将基因传递到特定的细胞中,从而触发治疗效果。
病毒疗法不仅可以用于治疗癌症,还可以用于治疗其他疾病。
4. 肿瘤免疫疗法肿瘤免疫疗法是一种进入快速发展的治疗方式。
这种疗法利用免疫系统来攻击癌细胞,从而达到治疗的效果。
当前已有多种免疫疗法被批准上市。
但是这种疗法也存在着一些问题,比如副作用、治疗效果不同等。
未来,研究人员还需要进一步研究和开发更有效的肿瘤免疫疗法。
5. 人造器官和组织当我们的身体发生受损时,人造器官和组织可以成为替代治疗的方法。
随着生物制药技术的进步,已经有许多人造器官和组织被制造出来,比如皮肤、血管、心脏瓣膜等。
这种技术的发展可以在未来为临床医学提供更好的治疗选择。
总结:随着生物制药的不断创新和进步,未来的发展前景也会更为广阔。
从新型蛋白质疗法到基因编辑技术、病毒疗法,再到肿瘤免疫疗法和人造器官和组织,这些技术可以在未来提供更好的治疗选择,帮助更多的病人重获健康。
重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述部分主要介绍本文的研究主题以及研究背景。
本文旨在探讨重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白的相关研究进展。
血小板生成素是一种重要的生物活性因子,对于血小板的产生和成熟起着关键作用。
然而,由于其天然来源有限且存在一定的局限性,研究人员开始利用生物技术手段进行重组血小板生成素的合成和改造,以满足临床需求。
近年来,拟肽-fc融合蛋白作为一种新型药物设计策略备受关注。
拟肽是一种具有生物活性的多肽序列,而Fc区域则是免疫球蛋白的结构域,可以增强融合蛋白的稳定性和药效。
将重组人血小板生成素与Fc区域融合,可以进一步提高其在体内的半衰期和药效,从而更好地发挥其临床应用的潜力。
本文将从背景介绍开始,系统地介绍重组人血小板生成素和拟肽-fc 融合蛋白的研究进展。
重点讨论重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白在临床治疗上的应用前景,并对其未来的研究方向进行展望。
总之,本文将通过对重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白的深入研究,为临床医学领域的治疗策略提供新的思路和方向。
通过对该领域的理论和实践研究进行梳理和总结,旨在促进相关领域的发展和应用。
1.2 文章结构本文主要以“重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白”为题,旨在对该融合蛋白的研究进行全面的介绍和归纳。
为了达到这一目的,本文将分为引言、正文和结论三个部分。
在引言部分,我们将首先对整篇文章进行概述,简要介绍重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白的相关背景和研究现状。
接着,我们将详细说明本文的文章结构,以便读者能够清晰地了解每个章节的内容。
最后,我们将明确本文的目的,即通过综合分析和总结已有的研究成果,提供对重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白研究的新的视角和思考。
在正文部分,我们将依次展开讲述背景介绍、重组人血小板生成素、拟肽-fc融合蛋白以及重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白的研究进展。
在背景介绍中,我们将介绍与本课题相关的基本概念和研究背景,以便读者对该课题有一个全面的了解。
减数分裂同源重组关键蛋白1.引言1.1 概述减数分裂同源重组是一种重要的遗传修复机制,它在生物进化和维持基因组的完整性中起着至关重要的作用。
减数分裂同源重组的过程涉及一系列的关键蛋白,它们协同作用,完成基因组间的重组和修复。
减数分裂同源重组是指在有丝分裂的第一次分裂前,进行的一种特殊的染色体重组过程。
在减数分裂同源重组过程中,父本和母本的染色体进行有序的交换和重组,从而实现了染色体间的相互组合和基因的重新分配。
在减数分裂同源重组的过程中,起关键作用的蛋白主要有REC8蛋白、DMC1蛋白和RAD51蛋白。
REC8蛋白是一种同源染色体联会的关键蛋白,在染色体重组和染色体的连续性维护中起着重要作用。
DMC1蛋白和RAD51蛋白则在同源重组的DNA修复过程中发挥重要的催化作用,它们能够介导DNA链的侵入和切换,从而实现异源染色体间的相互重组。
减数分裂同源重组的研究不仅对于解析细胞分裂和基因组稳定性的机制具有重要意义,还有助于深入了解遗传变异和遗传性疾病的发生机制。
通过研究减数分裂同源重组的关键蛋白,我们可以更好地理解这一过程的调控机制,为人类健康和遗传疾病的防治提供理论基础。
本文将重点介绍减数分裂同源重组的关键蛋白,包括其结构特点、功能机制以及调控途径。
通过系统性的分析和综述,旨在为相关领域的研究者提供最新的科学进展和思路,推动减数分裂同源重组领域的研究和应用。
1.2文章结构文章结构部分的内容可以写为以下内容:2. 文章结构本文将按照以下顺序展开对减数分裂同源重组关键蛋白的介绍和讨论:2.1 第一个要点在第一个要点中,我们将详细解释减数分裂的概念和过程,并介绍减数分裂同源重组的意义和作用。
我们将探讨减数分裂同源重组关键蛋白在基因组稳定性和进化中的重要性,并分析其在遗传变异和疾病发生中的潜在作用。
此外,我们还将讨论减数分裂同源重组关键蛋白的研究进展和相关技术。
2.2 第二个要点在第二个要点中,我们将深入探讨减数分裂同源重组关键蛋白的结构、功能和调控机制。
Red同源重组技术研究进展Red 同源重组技术研究进展韩聪1,2张惟材1*游松2(1军事医学科学院⽣物⼯程研究所北京 100071 2沈阳药科⼤学沈阳 110016)摘要伴随着分⼦⽣物学的发展,⼀种基于噬菌体Red 重组酶的同源重组系统已应⽤于⼤肠杆菌基因⼯程研究。
Red 重组系统由三种蛋⽩组成:E xo 蛋⽩是⼀种核酸外切酶,结合在双链DNA 的末端,从5 端向3 端降解DNA,产⽣3 突出端;Beta 蛋⽩结合在单链DNA 上,介导互补单链DNA 退⽕;Gam 蛋⽩可与RecBC D 酶结合,抑制其降解外源DNA 的活性。
Red 同源重组技术具有同源序列短(40~60bp)、重组效率⾼的特点。
这种技术可在DNA 靶标分⼦的任意位点进⾏基因敲除、敲⼊、点突变等操作,⽆需使⽤限制性内切酶和连接酶。
此外,这种新型重组技术可直接将⽬的基因克隆于载体上,⽬的基因既可来源于细菌⼈⼯染⾊体也可是基因组DNA 。
Red 同源重组技术使难度较⼤的基因⼯程实验顺利进⾏,⼤⼤推动功能基因组研究的发展。
关键词 Red 同源重组基因打靶基因⼯程收稿⽇期:2003 08 05 修回⽇期:2003 11 03*通讯作者,电⼦信箱zhangweicai@/doc/c711836424.html同源重组是基因⼯程实验中常⽤的技术⼿段,在基因打靶和基因克隆⽅⾯具有重要作⽤。
常规的基因打靶技术是以Rec A 同源重组为基础,通常需要数百碱基甚⾄更长的同源序列,并且重组效率较低,更由于真核基因组中⼤量重复序列的存在,⽽导致意外重排现象的发⽣。
B AC 、PAC 、YAC 等克隆载体的构建为基因克隆提供了有⼒⼯具,但常规的克隆操作依赖于限制性酶切位点的存在,还需繁琐的连接、纯化步骤,⼤⼤限制了对⼤⽚段基因功能的研究。
近⼏年来,⼀种基于噬菌体Red 重组酶作⽤的同源重组技术逐渐成为基因⼯程研究的热点之⼀,并取得了⼀系列重要进展。
Red 同源重组技术的原理是将⼀段携带与靶基因两翼各有40~60bp 同源序列的PCR ⽚段导⼊宿主菌细胞,利⽤噬菌体Red 重组酶的作⽤,使导⼊细胞的线性DNA ⽚段与染⾊体(或载体)的特定靶序列进⾏同源重组,靶基因被标记基因置换下来(如图1所⽰)。
蛋白质工程的主要研究方法和进展李 强 施碧红* 罗晓蕾 左祖祯 邢佩佩 刘 璐(福建师范大学生命科学学院,福建福州 350108)摘 要:蛋白质工程是用分子生物学手段对蛋白质进行分子改造的技术。
介绍了蛋白质工程的几种常用方法及其基本原理和研究进展。
关键词:蛋白质工程;定点诱变;定向进化中图分类号 Q816 文献标识码 A 文章编号 1007-7731(2009)05-47-02Advances in The Techni q ues of P rotein EngineeringL i Q iang et al (Co llege o f L ife Sc iences,Fu jian N or m a lU n i versity,Fuzhou350108,Chi na)Ab strac t:P ro tein eng ineer i ng is a techn i que used to i m prove prote i n m o l ecular In th i s paper,seve ra l m ethods and t he ir pr i nci p les and their advantag es f o r m olecu lar m odifica ti on have been rev ie w edK ey words:P rote i n eng i neer i ng;site-d i rected m utag enesis;d irected evoluti on20世纪70年代以来,对蛋白质的分子改造渐渐进入研究领域,通过对蛋白质分子进行突变,得到具有新的表型和功能或者得到比原始蛋白相对活力更高的突变体,对蛋白质的分子改造技术逐渐纯熟。
蛋白质工程的主要技术分为理性进化和非理性进化,已经在农业、工业、医药等领域取得了较大的进展。
1 理性进化理性进化主要是利用定点诱变技术,通过在已知D NA序列中取代、插入或缺失一定长度的核苷酸片段达到定点突变氨基酸残基的目的。
重组人分泌型磷蛋白1与呼吸系统疾病相关性研究进展薛婷1杜伟勤2(1.国家卫健委尘肺病重点实验室,煤炭环境致病与防治教育部重点实验室,呼吸疾病防治与基础研究山西省重点实验室,山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科,太原 030001;2.吕梁市人民医院医学检验科,吕梁 033000)中图分类号R392.9 文献标志码 A 文章编号1000-484X(2024)02-0433-07[摘要]重组人分泌型磷蛋白1[SPP-1,又称骨桥蛋白(OPN)]是一种重要的分泌型糖基化磷蛋白,参与机体的多种生理和病理过程如骨形成、炎症和免疫反应、肿瘤生长与转移等,近年来的相关研究表明,SPP-1可通过调节固有和适应性免疫反应在呼吸系统疾病的发生发展过程中发挥关键作用,本文就SPP-1与呼吸系统疾病相关性进行综述,以期进一步提高和加深人们对呼吸系统疾病发病机制及其治疗的了解。
[关键词]重组人分泌型磷蛋白1;骨桥蛋白;呼吸系统疾病;研究进展Progress on correlation between SPP-1 and pulmonary diseasesXUE Ting1, DU Weiqin2. 1. NHC Key Laboratory of Pneumoconiosis, MOE Key Laboratory of Coal Environmental Pathogenicity and Prevention, Department of Respiratory and Critical Medicine, Key Laboratory of Prophylaxis and Treatment and Basic Research for Respiratory Diseases of Shanxi Province, the First Hospital of Shanxi Medical Uni⁃versity, Taiyuan 030001, China; 2. Department of Clinical Inspection, the People's Hospital of Lyuliang, Lyuliang 033000, China[Abstract]Secreted phosphoprotein 1[SPP-1,also known as osteopontin (OPN)]is a secretory protein and glycosylation phosphoprotein. SPP-1 is involved in a variety of biological functions in the physiological and pathological processes with the ability to exert the process of bone formation, modulate the inflammatory and immune responses, regulate tumor growth and metastasis. Recently,correlational studies indicate that SPP-1 plays a crucial role in the development and progression of pulmonary diseases. In this study,the association of SPP-1 with pulmonary diseases was reviewed to further improve and deepen the awareness of the pathogenesis and therapy of pulmonary diseases.[Key words]Secreted phosphoprotein 1;Osteopontin;Pulmonary diseases;Research progress重组人分泌型磷蛋白1(secreted phosphoprotein 1,SPP-1),又称骨桥蛋白(osteopontin,OPN),是一种多功能分泌型细胞外基质糖基化磷蛋白,广泛分布于骨、肾、肝、肺等多种组织以及成骨细胞、破骨细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、心肌细胞等细胞中,参与机体的多种生理和病理过程:如在骨组织中促进破骨细胞分化、骨形成和骨重建;在机体炎症反应中发挥促进或抑制炎症的重要生物学功能;SPP-1可作为一种趋化因子招募炎症细胞并诱导其分泌细胞因子参与机体免疫调节机制;此外,SPP-1在多种癌症中高表达,与肿瘤生长和转移密切相关;近年来的相关研究表明,SPP-1在呼吸系统疾病中表达丰富,可通过调节固有和适应性免疫反应在该类疾病的发生发展中发挥关键作用。
现代检验医学杂志第z4卷第6期2009年11月JModLabMcd,VoI.24,No.6,No".2009
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[2][3][4]顾志芬,金之瑾.宁波地区l297例遗传咨询者外周血染色体分析口].中国优生与遗传杂志,2008,16(1):49—50.贺爱军.Y染色体异常与生育的关系D].中华医学遗传学杂志,2003,20(6):467—468.TrabalzaN,FurbettaM,RosiG,甜“.Karyotype46,xY,22p+inamalepatientD].‘,Ge础fH“m,1978,26(2):177一184.[5]刘淑敏,高春生,胡原,等.一个22p+家系的临床及分子细胞遗传学研究[J].遗传学报,1993,20(1):7一11.收稿日期:Z009—01.04修回日期:2009一03—06
基因重组人血红蛋白研究进展王舰1,张献清2(1.第四军医大学口腔医学系五队,西安710032;
2.第四军医大学西京医院输血科,西安710032)
中图分类号:Q784文献标志码:A文章编号:1671—7414(2009)06—127一02doi:10.3969/j.jssn.167l一7414.2009.06.055目前,由于人们对安全血液以及自然灾害、战争等特殊题,在氧合或氧离状态下的a亚基N末端的Val与另一a环境下对血液的大量需求,加上血液常规保存及来源有限亚基C末端的Arg之间有O.2~O.6nm的问晾,而此间隙
等条件的限制,使得血液代用品的研究成为研究热点。基因正好一个氨基酸加人而不影响其氧合性质,据此,他们选择工程重组技术为此提供了一种有效的方法。由于基因工程了甘氨酸作为插入氨其酸,连接两个a亚基,构建了Ps一产品性能稳定、可大量生产、不易被污染以及易于保存等特gel.1一E4表达质粒,实现了双a亚基与p亚基的共表达,并点,使得与其相关的研究成为人们关注的焦点,本文将综述对(p108)Asn—Lys实行定点突变以降低氧亲和力,从而得基因工程重组人血红蛋白的研究进展.到了最接近于天然血红蛋白的rhHbl.1Ⅲ。
药物生物技术Pharmaceutical Biotechnology2014,21(2):162 165·综述·无血清培养基中蛋白类补充因子重组生产研究进展宗超,黄磊,蔡谨,徐志南*(浙江大学化学工程与生物工程学系,浙江杭州310027)摘要鉴于用于动物细胞培养的血清培养基存在诸多缺陷,无血清培养基已成为动物细胞培养的主要培养基。
无血清培养基主要由基本培养基和补充因子组成,补充因子包括结合蛋白、贴壁因子、生长激素、生长因子和微量元素等。
尽管无血清培养基已经在动物细胞培养和蛋白类药物生产中广泛使用,但其中最重要的蛋白类补充因子的研究进展并没有得到很好总结。
文章系统总结了各类蛋白补充因子在无血清培养基中的生理功能和相关的重组生产方面的最新研究进展,对蛋白类补充因子高效生产和高质量无血清培养基的规模化制备具有借鉴意义。
关键词无血清培养基;动物细胞培养;补充因子;基因表达;重组蛋白质;生长因子中图分类号R329.2+6文献标志码A文章编号1005-8915(2014)02-0162-041976年,Sato等首次发现在不加入血清的培养基中加入少量生长因子能够维持GH3细胞株的生长,自此无血清培养技术越来越得到人们的重视。
随着研究的需要,传统的动物血清培养基已无法满足不同类型细胞株鉴定、克隆、高效表达蛋白质类药物的要求。
针对普通和特定类型细胞株设计的一系列化学组成明确的无血清培养基不断被开发出来,而且在动物细胞培养时,优先使用无血清培养基而非以胎牛血清为代表的动物血清培养基的策略已被广泛认可。
无血清培养基体现出以下几方面的优势:(1)培养基化学组成明确可控;(2)培养基性能受原料批次影响小;(3)培养基被病原微生物污染的潜在风险大大降低;(4)简单、明晰的组分有利于下游生产工艺(如细胞表达产物的分离和纯化);(5)无需面对大量使用胎牛血清所造成的道德风险[1]。
在无血清培养基组成中,蛋白类补充因子起到重要的功能作用,本文综述了这些重要蛋白类补充因子重组生产研究进展。
长效蛋白及多肽药物的研究进展王韬生物学基地班随着生物技术的迅猛发展、生物制品的大面积研发和应用,以蛋白和多肽为主的生物技术药物已广泛应用于临床。
这些药物主要应用于癌症、传染性疾病、艾滋病在内等多种疾病的治疗,与同传统的化学合成药物相比,该类药物由于是通过基因工程制备的,其结构与天然来源蛋白结构相同,与体内正常生理物质十分接近,药理活性高。
但由于这种药物为异原性蛋白,在机体内具有很强的免疫原性,容易被机体免疫系统识别并清除,导致药物在血浆中半衰期缩短。
为了维持药物的疗效需要大剂量反复用药,长期的频繁注射给患者带来了不便和经济上的巨大负担。
因此临床上需要研制长效的蛋白药物,长效蛋白质和多肽药物的研究不但能解决上述现有药物所存在的给药问题,而且能推动新的蛋白质和多肽药物的应用开发,使一些由于半衰期短、副作用大而无法进入实际应用的药物获得理想的临床效果(如抗肿瘤药等),从而为人民身体健康带来福音。
本文主要对影响蛋白酶长效性的主要因素以及目前国内外关于研究长效药物的主要方法进行综述。
1.影响蛋白质和多肽药物长效性的主要因素1.1蛋白酶因素的影响当药物进入系统时,由各种酶引起的代谢,尤其是多种形式的蛋白水解酶的作用,可导致药物降解为小分子肽或者氨基酸。
这类酶广泛存在于胃、肠道、肝脏和肾脏等器官中,其分布具有细胞组织的特异性。
1.2蛋白质物理或化学上的性质变化物理变化包括聚合、沉淀;化学变化包括氨基酸残基的修饰,主要有氧化作用、还原作用、脱酰胺反应、水解反应、β消除、二硫化物交换等几种反应,并且蛋白质在构建中的稳定性和免疫原性以及导致蛋白质化学结构错误变化的环境条件也被认为是影响蛋白质代谢稳定性的主要因素。
1.3受体介导的清除较大的多肽常通过受体介导的方式来清除,有不少例子显示,受体介导的清除可能是一种主要的清除机制。
例如胰岛素,若减少与受体的亲和力就会显著提高其血浆半衰期。
受体介导清除的限速步骤是药物与细胞表面受体形成非共价物的过程。
蛋白质类药物的研发现状【摘要】蛋白质药物可分为激素、生长因子/细胞因子、蛋日酶、受体分子、单克隆抗体及抗体相关分子、部分蛋白或多肽疫苗等等;与之前出现的以小分子为主要成分的药物相比,蛋白质药物具有高活性、低毒性、特异性强、生物功能明确、有利于临床应用的特点。
随着药物技术的不断发展,蛋白质药物已经成为一种新型的生物技术候选药物。
由于它具有高效抗肿瘤、抗病毒的功能,因此可用于治疗多种恶性肿瘤和病毒感染性疾病,现已成为医药产品中重要的组成部分。
【关键词】蛋白质类药物;多肽;单抗;重组疫苗1.多肽应用天然和人工合成的肽是具有多种生物学作用的化合物。
它们充当激素、酶底物和抑制剂、抗生素、生物调节剂等。
因此,肽作为治疗和诊断试剂在生物技术应用中发挥着重要作用,它们具有生物相容性、低成本、可调节的生物活性、化学多样性和特异性靶向性等优势。
研究者们考虑通过改变原始肽的序列这一途径来改善其代谢不稳定性。
例如,考虑引入特定编码或未编码的氨基酸分子和D-型结构类似物,以及环化、DNA重组技术。
这些创新性改造方法被证明在多肽类药物递送、纳米医学智能应用方面取得了重大进展。
[1]最新的科学研究表明,天然蛋白质中的生物活性肽参与了这些生理功能的调节。
正是因为这些生物活性肽可以发挥有益人体健康的功能特性,在过去的几十年中,人们从未停止以此类多肽作为先导化合物开发功能食品或营养药物的努力。
[2]在食品工业中,这种生物活性肽可以用作防腐剂或抗氧化剂,以防止食品变质。
此外,肽含有多种功能性质,可作为改变食品成分溶解度、保水性和脂肪结合能力以及凝胶形成的工具。
在制药工业中,肽可以用作抗氧化剂,但也可以用作抗高血压、抗凝血剂和免疫调节化合物,以及其他功能。
基于其性质,肽可用于开发功能性食品和营养食品。
[3]截至20世纪60年代,人们所发现的具有重要生理及药理活性的化合物已达2000多种,如鱼类肽、海绵肽、海藻肽等等。
以鱼类肽为例,许多生物活性分子,如存在于鱼肌肉蛋白、鱼皮胶原蛋白和鱼骨、内脏等富含蛋白质的部位的鱼蛋白水解物和生物活性肽,可从海洋侧流中分离出来,提取分离方法也多种多样。
临床药学中药药物多靶点研究进展临床药学是研究药物在医学临床实践中应用的学科,药物的治疗效果是通过与特定的靶点相互作用来实现的。
然而,单一的药物靶点往往无法满足复杂的疾病机制及临床需求,因此,研究人员开始关注药物多靶点的研究,旨在提高药物的治疗效果和安全性。
本文将从多个角度综述临床药学中药药物多靶点研究的进展。
一、药物多靶点的意义和优势药物多靶点研究是指一个药物同时针对多个靶点进行作用,与传统的单一靶点药物相比,具有以下几个优势。
首先,药物多靶点可以更好地适应复杂的疾病机制。
许多疾病的发生发展过程是由多个靶点相互作用而形成的,单一的靶点药物往往无法达到理想的治疗效果。
而药物多靶点则可以在不同的层面同时干预疾病的发生发展,提高治疗效果。
其次,药物多靶点可以减少药物耐药性的发生。
药物耐药性是目前临床药物治疗面临的重要问题之一,而药物多靶点的策略可以通过同时作用于多个靶点,降低耐药性的发生率,延长药物的临床使用寿命。
最后,药物多靶点可以提高药物的安全性。
由于药物通过多靶点作用,可以减少对单一靶点的过度激活,减轻可能的副作用。
同时,不同靶点间的协同效应也可以优化药物的药效/毒性比。
二、常见的临床药物多靶点研究策略在临床药学领域,常见的药物多靶点研究策略包括以下几个方面。
1. 重组蛋白靶点策略这种策略是通过使用重组蛋白作为药物的靶点,来实现药物的多靶点效应。
重组蛋白靶点策略可以通过基因工程技术获得多个相关的蛋白靶点,进而用于药物研究。
2. 多组学数据整合策略多组学数据整合策略是指将多组学数据整合到一起,从而获得药物的多靶点信息。
通过整合基因组学、转录组学、蛋白质组学等多组学数据,可以全面了解药物与不同靶点之间的相互作用,为药物设计和开发提供更全面的信息。
3. 虚拟筛选和分子对接策略虚拟筛选和分子对接是指使用计算机模拟的方法,预测药物与多个靶点的相互作用情况。
通过计算机模拟,可以筛选出与多个靶点具有较高亲和力的化合物,并进一步进行实验验证。
转自 重组蛋白药物也称rDNA药物,不包括重组疫苗、单克隆抗体药物(抗体药物的市场和研发趋势另有文章详述[1]、检测用重组蛋白和生化提取的天然蛋白,也不包括仿制药物。重组蛋白药物虽然仅占全球处方药市场的7-8%左右,但是发展非常迅速,尤其到了21世纪其发展更是进入黄金时节,1989年的销售额为47亿美元,2001年为285亿美元,2004年达到347亿美元[2],2005年约410亿美元,是1989年的9倍。
相对小分子药物,重组蛋白药物生产条件苛刻、服用复杂和价格昂贵,但对于有些疾病的治疗是不可替代的。绝大部分重组蛋白药物是人体蛋白或其突变体,以弥补某些体内功能蛋白的缺陷或增加人体内蛋白功能为主要作用机理,其安全性显著大于小分子药物,因而具有较高的批准率,同时,重组蛋白药物的临床试验期要短于小分子药物,专利保护相对延长,给制药公司更长的独家销售时间[3]。这些特点成为重组蛋白药物研发的重要动力。从重组蛋白药物市场的地理分布角度,美国和欧洲占有全球市场的81% [4]。重组蛋白药物研发公司6强(Amgen, Biogen IDEC, Johnson & Johnson,Eli Lily,Novo Nordisk和Roche全部来自美国或欧洲,占有75%市场份额[2]。从新药上市的数量和速度看,美国居首位,这与美国拥有较自由的药物价格环境以及医生接受新药的需求和高速度有明显关系。欧洲近几年发展也较快,率先批准上市了转基因动物(羊生产的重组人抗凝血酶(美国GTC生物治疗公司[5],以及第一个重组蛋白药物的仿制药物(Biosimilar,通用名生物药,下通称重组药物仿制药[6,7],后者结束了多年来重组蛋白药物是否能有仿制药的争论。鉴于美国和欧洲实际上主导着全球市场,分析其市场和研发趋势,也就能准确把握重组蛋白药物整体发展的脉搏。专家们对“新”重组蛋白药物的定义不尽相同,所以,不同文献中的新重组蛋白药物统计数量可能存在较大的差别。
本文以在美国和/或欧洲新上市的重组蛋白药物注册品名为准(以下通称重组药物,计有82个,包括15个“重磅炸弹”,后者2005年销售额即达278亿美元,占销售总额的66%。目前的研发重点在于解决生产能力不足、更加合理的改变重组药物结构和给药途径多样化。尽管重组药物发展面临着种种挑战,但是我们认为该市场会持续发展,并在2020年前后到达峰值,那时将可能有新的替代治疗大量获准上市。剩下短短的十几年也许是我们发展重组药物的最后和最佳机会。
一、上市重组药物的销售情况分析 本文借用经济学“市场细分”的方法,从重组药物种类的销售入手,比分析适应症的市场规模能更直观地反映市场发展趋势。根据功能和性质,重组药物可分8类16种。促红细胞生成素Procrit最为畅销,近5年销售额近180亿美元;融合蛋白Enbrel销售增长最快,2005年的销售额是2001年的4.3倍,达36.5亿美元。(注:下文中括号:制药公司及与药物商品名对应的重组蛋白化学名称
1、多肽类激素药:(1人胰岛素,适应症是糖尿病。1982年第一个重组人胰岛素Humulin (Eli Lilly上市,目前共有12种制剂(Novo Nordisk的8个速效、中效和长效重组胰岛素突变体在此仅计为1个,包括3个“重磅炸弹”,Humulin(野生型胰岛素、Humalog (Eli Lilly,胰岛素突变体、Lantus (Anvents,胰岛素突变体,2005年重组人胰岛素的销售额至少达75亿美元[14,16,18]。(2人生长激素,适应症是生长激素缺陷、发育障碍和AIDS相关耗竭病。1985年第一个重组人生长激素Protropin(Genetech 上市,现有8个品种。重组人生长激素的
主要产品Nutropin/Protropin等在2005年的销售总额约为13亿美元[10,18,23]。(3卵泡刺激激素(3个和其他激素(7个,适应症是是不育症、调节排卵、更年期骨质酥松等,尚未形成很大的市场。
2、人造血因子:(1重组人促红细胞生成素,适应症是贫血。1989年上市第一个重组人促红细胞生成素Epogen(Amgen,现有的5个产品中4 个是“重磅炸弹”,Aranesp(Amgen, Epoeti n α突变体、Neorecormon(Roche,野生型Epoetin β、Procrit(Johnson & Johnson,野生型Epoetin α和Epogen(野生型Epoetin α,2005年销售合计为91.5亿美元。(2粒细胞/单核细胞集落刺激因子GM-CSF,适应症是癌症或癌症化疗引发的感染预防和治疗。仅有的3个产品2个是“重磅炸弹”,Neulasta(Amgen,PEG化的GM-CSF和Neupogen(Amgen, GM-CSF突变体,2005年销售总额为35亿美元。(3其他造血相关因子(5个,适应症主要是儿童发育不良以及恶性血液病或糖尿病的并发症。
3、人细胞因子:(1α干扰素,适应症为慢性病毒性肝炎和某些癌症。1986年第一个重组人α干扰素Roferon(Huffman-La Roche上市,现有5个同类产品,其中2个(组为“重磅炸弹”,一是Pegasys(Roche,PEG化的重组人α干扰素-2a,另一组是Schering Plough的PEG-Intron A/Intron A,2005年销售额合计约21.6亿美元。(2β干扰素,适应症为多发性硬化症(MS。3个产品都是重磅***,Rebif(Serono,野生型β干扰素1a、Avonex(Biogen, 野生型β干扰素1a和Betaferon/Betaseron (Schering AG, β干扰素1a突变体,销售额合计40亿美元[19]。(3其他细胞因子(4个,包括白细胞介素1、2和11的突变体,适应症为肿瘤化疗引起的血小板减少症、肾细胞癌和慢性肉芽肿疾病等[20]。
4、人血浆蛋白因子:(1重组人凝血因子VIII,适应症是血友病A。最早上市的为Recombinate (Baxter和Genetics,野生型,现有5个同类产品,最畅销的是Kogenate(Bayer,野生型及Advate(Baxter,野生型,2005年销售分别为8亿[21]和6亿美元[22]。(2重组人凝血因子VII,仅上市NovoSeven(Novo Nordisk,适应症是血友病和止血,2005年的销售额近10亿美元,2006年上半年销售增长19%。(3重组人凝血因子IX,仅Renefix (Genetics1个,适应症是血友病B。(4组织血浆酶原激活物tPA,最早上市的为Activase(Genetech, 现有4个品种,适应症是急性心肌梗死,2005年市场规模为6-8亿美元[23]。(5C反应蛋白,适应症是严重败血症,仅Xigris(Eli Lilly1个。(6重组人抗凝血酶(ATryn是2006年批准的、第一个由转基因动物(羊生产的重组药物。
5、人骨形成蛋白(2个:是最年轻的一组,第一个产品2001年批准上市。Wyeth的成骨蛋白2005年销售额达2.4亿美元[17],适应症为急性胫骨骨折、脊椎愈合和促进骨愈合等。 6、重组酶:适应症为先天性酶缺陷的替代治疗。1993年第一个重组酶Pulmozyme(Genetech上市,适应症是肺纤维化,2005年的销售6亿美元[23],共有8个不同重组酶产品。
7、融合蛋白:是为数很少的以抑制为作用机理的重组药物,仅有3个。1998年批准的Enbrel(Amgen是TNF受体和IgG的Fc片段的融合蛋白,含934个氨基酸,适应症为风湿性关节炎,为“重磅炸弹”,近5年的销售额约100亿美元。1999年上市的免疫毒素Ontak (Ligand[24],适应症是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL,是缺失细胞结合域的白喉毒素与IL-2的N端133个氨基酸的融合蛋白。2003年上市的Amevive(Biogen Idec[25]是LEF-3的CD2与IgG的Fc片段的融合蛋白,适应症是牛皮癣。
8、外源重组蛋白:外源蛋白能够用于人的疾病治疗,这在单克隆抗体药物发展过程中已经得到了验证。但是,至今批准上市的只有1个重组水蛭素(hirudin[20],适应症为血栓性疾病。
重组药物最大的一类是重组人促红细胞生成素,近5年销售总额近430亿美元;以后依次是重组胰岛素(除“重磅炸弹”外,总销售额用Novo Nordisk的相应产品销售额进行调整,因为该公司占有胰岛素市场的近50%份额、β干扰素、GM-CSF、融合蛋白Enbrel以及α干扰素。由于重组血浆蛋白中没有单一“重磅炸弹”,所以没有列入“重磅炸弹”中进行比较,但其在2005年的总销售额已达到30亿美元[18,21-23]。
时隔5年,占市场前3位的重组药物名次没有发生变化,只是由于Enbrel的快速增长导致各自的份额有所下降,Enbrel在2005年已上升至与GM- CSF并列第四名,α干扰素降至第六位。重组人促红细胞生成素的适应症已经从肾衰性贫血扩大至癌症或癌症化疗引起的贫血,并已有大量临床证据说明重组人促红细胞生成素能够促进癌症病人的生活质量[26],其领头羊位置在未来5年将更加稳固。重组胰岛素占市场份额下降,但今年上市的肺吸入型胰岛素以及长效胰岛素和基础胰岛素等会支持市场不会下滑。β干扰素治疗MS将受到抗体药物和小分子药物的挑战,发展可能会受到抑制。GM-CSF在临床使用中能够有效降低癌症化疗导致的中性粒细胞下降引发的感染,长效GM-CSF Neulasta一个化疗疗程使用一次,医生和患者接受程度很高,市场份额增长将一步加快。Enbrel近5年增长幅度较大,但会受到抗体药物的有力挑战。α干扰素与利巴韦林联合治疗慢性病毒性肝炎疗效显著[10,12],在获得肝炎大国日本批准后,其必会有更大的增长空间。明年,NovoSeven可望成为“重磅炸弹”,会带领重组血浆蛋白使整体市场份额格局有较大调整。其他类重组药物近5年内不会形成很大市场。
二、研发趋势 重组药物的迅速发展有着必然性,但要持续发展,有几个问题必须解决或优化,包括生产载体与产量、基因工程改造和翻译后修饰以及用药途径。
1、生产载体与产量 生产能力不足已经成为重组药物发展的瓶颈。以Enbrel为例,在1998年上市6个月内仅美国销售就超过对全球整年需求的预计[27],生产规模缺口很大。又如,HIV蛋白微球(microbicides在局部使用可以防止HIV传播,但至今未进入临床研究,原因也是生产量不够[28]。还有很多药物不仅发展中国家用不上,即便是发达国家也难以使用,估计有80%的血友病患者无药可用,主要是生产能力不足。生产能力不足也导致其价格不菲。