A New Synthetic Route to Protected

几种4-取代-L-脯氨酸衍生物的合成陈策;王舟;毛宇鸿;马银辉;王伟【摘要】以Boc-(4R)-羟基-(2S)-脯氨酸为原料,在NaH作用下与苄位溴代试剂发生醚化反应,合成了几种4-取代L-脯氨酸类手性催化剂,即在(4R)-羟基-(2S)-脯氨酸的4-位上引入不同的苄氧基以期提高其催化活性和脂溶性,并通过1H NMR、13C NMR和HRMS对合成产物的结构进行表征,确定其为目标产物.实验结果还表明,当苯环上连有强的吸电子基团时反应很难进行,而当连有给电子基团时反应相对较容易进行且反应条件较温和.%In order to improve the liposolubility of chiral catalysts and increase their enantiose-lectivity, several chiral catalysts of 4-substituted-L-proline derivatives were designed and synthesized from Boc-(4R)-hydroxy-(2S)-proline, which was treated with NaH in anhydrous tet-rahydrofuran and followed by etherification with ArCH2 Br to form final products. The final products were then characterized by 1H NMR,13C NMR and HRMS and confirmed as the target product. The experiment results also showed that the reaction hardly proceeded as the benzene ring is linked with an electron-withdrawing group,whereas the reaction proceeded easily if the benzene ring is linked with an electron-donating group and the reaction conditions in this case can be more moderate.【期刊名称】《化学研究》【年(卷),期】2013(024)002【总页数】4页(P111-114)【关键词】4-取代-L-脯氨酸衍生物;Boc-(4R)-羟基-(2S)-脯氨酸;手性催化剂;合成【作者】陈策;王舟;毛宇鸿;马银辉;王伟【作者单位】陕西师范大学化学化工学院,陕西西安710062;陕西师范大学化学化工学院,陕西西安710062;陕西师范大学化学化工学院,陕西西安710062;陕西师范大学化学化工学院,陕西西安710062;陕西师范大学化学化工学院,陕西西安710062【正文语种】中文【中图分类】O621.4目前有机小分子催化剂在各领域的广泛应用，引起了越来越多的化学工作者的关注. 脯氨酸及其衍生物作为有机小分子催化剂的杰出代表，它具有酶催化剂和金属有机催化剂所不具备的多项优点：来源广泛、价格便宜、反应操作简单且选择性高等，它主要用于醛酮的直接Aldol反应[1-3]、不对称Mannich反应[4-5]和不对称Michael加成反应[6-7]等的不对称催化，并且大部分反应都可以得到比较理想的收率和立体选择性. 然而脯氨酸在催化反应时还存在较多不足之处，如催化剂的用量大(30%)、在有机溶剂中的溶解性较小、可回收性差等. 2000年LIST等人[8-9]在研究中发现，在脯氨酸的4-位上引入不同取代基时，不仅可以增加催化剂催化反应的立体选择性，而且还可以改善催化剂的溶解性，催化剂的用量也有明显降低. 为此作者设计在保留脯氨酸的催化活性中心的同时，在亲水性极强的脯氨酸分子的非催化部位引入不同的疏水性基团，增加其在有机溶剂中的溶解度，同时提高催化活性. 据此设计合成了几种4-取代-L-脯氨酸类手性催化剂，即在4-羟基-L-脯氨酸的4-位上引入不同的苄氧基实现了这一目标. 目前有关这方面工作的文献报道很少，且大多数报道都采用了高沸点的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂[10]，此溶剂很难除去，给反应的后处理带来了不便，而且不利于回收，也给环境带来了一定污染. 作者采用THF作为溶剂，很好地解决了这一问题，在合成的几种目标化合物中，(4R)-(4-甲氧基苄氧基)-(2S)-脯氨酸为新化合物，未见文献报道.1 实验部分1.1 仪器与试剂Bruker AM-300超导核磁共振仪(美国Bruke公司)；X-5型显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)；高分辨质谱仪(美国Bruke公司，ESI). Boc-4-羟基-L-脯氨酸(分析纯，上海求得生物化工有限公司)，氢化钠(60%)，苄基溴，4-甲基苄基溴，THF(严格无水处理后现蒸现用)，二氯甲烷，乙酸乙酯，正己烷均为市售分析纯试剂， 4-甲氧基苄基溴(实验室自制)，4-溴苄基溴(实验室自制).1.2 合成路线目标化合物的合成路线见图1.图1 4-取代-L-脯氨酸衍生物的合成路线Fig.1 The synthetic route of 4-substituted-L-proline derivatives1.3 4-取代-L-脯氨酸衍生物的合成[11-13]1.3.1 (4R)-(4-甲基苄氧基)-(2S)-脯氨酸(1a)的合成将2.81 g (12.1 mmol)化合物2溶于80 mL 无水THF中. 冰浴条件下，加入1.02 g (25.5 mmol) 60 % NaH，室温下搅拌3 h，然后将4.2 g (24.6 mmol) 4-甲基苄基溴溶于5 mL THF中再缓慢滴加到上述体系中，室温反应5 h，加入冰水淬灭反应. 用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，水相在0 ℃下用5 mol/L HCl调节pH至3～4，然后再用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得黄色油状物(3a) 3.33g，产率82.2%.Boc-(4R)-(4-甲基苄氧基)-(2S)-脯氨酸(3a)：1H NMR(CDCl3) δ:1.44(s,9H,(-CH3) 3C), 2.05～2.12 (m,2H,3-CH2), 2.33(s,3H,-CH3), 3.45～3.71(m,2H,5-CH2), 4.16(s,1H,2-CH), 4.44～4.50 (m,3H,4-CH,PhCH2), 7.13～7.18(dd,4H,ArH). 13C NMR(CDCl3) δ: 21.13, 25.60, 36.66, 52.03, 58.05, 68.85, 80.62, 81.59, 128.88, 128.60, 134.60, 137.62, 156.30, 178.47.称取1.34 g (4.16 mmol)化合物3a溶解在8 mL干燥的二氯甲烷中，然后将8 mL三氟乙酸溶解在8 mL二氯甲烷中，冰浴条件下逐滴加入到上述体系中，搅拌30 min后停止反应，减压除去三氟乙酸和二氯甲烷，得褐色黏稠状液体(4R)-苄氧基-(2S)-脯氨酸三氟乙酸盐. 加入1 mL 水溶解，然后用氨水调节pH至6.5左右，加入丙酮搅拌析出白色固体，抽滤，真空干燥，得白色固体(1a) 0.92 g，产率94.2%.(4R)-(4-甲基苄氧基)-(2S)-脯氨酸(1a)：1H NMR(D2O) δ: 1.89～2.05(m,2H,3-CH2), 2.32 (s,3H, Ph-CH3), 2.55～3.33(m,2H,5-CH2), 4.08～4.11(d,1H, 2-CH), 4.29(s,1H,4-CH ), 4.52(s,2H, PhCH2), 6.99～7.25(dd,4H,ArH). HRMS(ESI): [M+]=235.113 8.1.3.2 化合物1b，1c和3d的合成利用与合成1a相似的方法，分别合成出了1b，1c和3d.Boc-(4R)-(4-甲氧基苄氧基)-(2S)-脯氨酸(3b)：淡黄色固体1.04 g，产率 35.7%. 1H NMR(CD3SOCD3) δ: 1.39(s,9H,(-CH3)3C), 1.94～1.99(m,1H,3-CHH),2.31～2.39(m,1H,3-CHH),3.42～3.50(m,2H,5-CH2), 3.84(s,3H,-OCH3),4.01～4.12(m,2H,4-CH,2-CH), 4.40～4.46 (s,2H, PhCH2), 7.07～7.32(dd,4H,ArH). 13C NMR(CD3SOCD3) δ: 28.55, 36.23, 51.92, 56.73, 58.14, 69.27, 76.83, 79.47, 110.88，112.97, 128.97, 132.78,155.33,174.53.(4R)-(4-甲氧基苄氧基)-(2S)-脯氨酸(1b)：淡黄色固体0.38 g，产率51.3%. 1H NMR(D2O) δ: 1.99～2.15(m,2H, 3-CH2), 2.45～3.03(m,2H,5-CH2),3.75(s,3H,Ph-OCH3),4.01～4.09 (d,1H, 2-CH), 4.33(s,1H,4-CH), 4.49(s,2H PhCH2), 7.01～7.29(dd,4H,ArH). HRMS(ESI): [M+]=251.109 7.Boc-(4R)-(4-溴苄氧基)-(2S)-脯氨酸(3c)：黏稠状黄色液体2.44 g，产率67.7%.1H NMR (CDCl3) δ: 1.46(s,9H,(-CH3)3C),2.13～2.15(m,1H,3-CHH), 2.33～2.43(m,1H,3-CHH), 3.48～3.73(m,2H,5-CH2), 4.17(s,1H,2-CH), 4.37～4.68(m,3H,4-CH,PhCH2), 7.17～7.48(dd,4H,ArH). 13C N MR(CDCl3) δ: 28.34, 37.25, 52.36, 58.25, 58.25, 70.45, 80.66, 81.70, 122.22, 129.22, 131.62, 137.61, 156.23, 178.23.(4R)-(4-溴苄氧基)-(2S)-脯氨酸(1c)：淡黄色固体1.56 g，产率90.5%.1HNMR(D2O) δ: 2.12～2.18(m, 1H,3-CHH), 2.24～2.32(m 1H,3-CHH), 3.50～3.69(m,2H,5-CH2), 4.14～4.16(d,1H,2-CH2),4.40(s,1H,4-CH), 4.72(s,2H, PhCH2), 7.21～7.56(dd,4H,ArH). HRMS(ESI): [M+]=299.010 2.Boc-(4R)-(4-硝基苄氧基)-(2S)-脯氨酸(3d)：淡黄色固体0.42 g，产率19.5%.1H NMR(CDCl3) δ: 1.36(s,9H,(-CH3) C), 1.88～1.95(m,1H,3-CHH), 2.18～2.24(m,1H,3-CHH),3.35～3.50 (m,2H,5-CH2),4.12(m,1H,2-CH), 4.38(s,1H,4-CH), 4.62～4.68(m,2H,PhCH2), 7.87～8.17(dd,4H,ArH). 13C NMR(CDCl3) δ: 27.89, 38.69, 54.13, 60.73, 69.33, 76.39, 81.70, 129.78, 123.90, 148.92,142.87, 158.76, 173.56.(4R)-(4-硝基苄氧基)-(2S)-脯氨酸(1d)：由于Boc-(4R)-(4-硝基苄氧基)-(2S)-脯氨酸产率较低，未进行下一步脱保护反应.2 结果与讨论2.1 结构表征目标产物的结构都通过1H NMR和13C NMR谱进行了表征，由以上1H NMR 和13C NMR数据可知，在苯环区均出现了相应的特征峰，而在脱Boc这一步由于较为简单，只做1H NMR谱表征，由核磁数据可知在化学位移1.4左右的Boc 的吸收峰已明显消失，证实确为合成的目标产物，最后还通过HRMS对产物结构进行了表征，更进一步证实了所得产物即为目标产物.2.2 苯环上不同取代基团对反应产率的影响实验结果显示，苯环上不同取代基对反应有很大的影响，当苯环上有给电子基团时反应在室温下就能够进行，而且反应时间较短，后处理较简单. 当苯环上有强的吸电子基团时反应很难发生，必须加热回流，而且还要加入催化剂KI和相转移催化剂PEG-400反应才能够发生，产率较低，反应时间也较长. 究其原因，可能是电子效应和位阻效应的双重影响造成的. 实验数据见表1.表1 3a-3d合成情况对比表Table 1 The comparison table of the synthesis of 3a-3d产物温度/℃KIPEG-400反应时间/h产率/%3a室温——582.23b66—催化量1035.73c66——1567.73d66催化量催化量2419.5在脱Boc保护这一步，TFA(三氟乙酸)的量对反应也有很大的影响,以(4R)-(4-甲基苄氧基)-(2S)-脯氨酸的合成为例，探讨了TFA与二氯甲烷体积比对反应的影响，发现三氟乙酸∶二氯甲烷=1∶2(体积比)时去保护效果最好. 结果见表2.表2 TFA与二氯甲烷体积比对脱Boc保护的影响Table 2 The influence of the volume ratio of TFA and dichloromethane on de-Boc protected体积比1∶51∶41∶31∶21∶1产率/%—36.469.394.289.53 结论实验以Boc-(4R)-羟基-(2S)-脯氨酸为原料，在NaH作用下与苄位溴代试剂发生醚化反应，合成了几种4-取代-L-脯氨酸类手性催化剂,并通过1H NMR、13C NMR和HRMS对产物的结构进行了表征，确定为所合成的目标化合物. 实验结果还表明，当苯环上连有强的吸电子基团时反应很难进行且产率较低，而当连有给电子基团时反应相对较容易进行且反应条件较温和，产率较高. 我们还探讨了TFA与二氯甲烷体积比对脱Boc保护的影响，发现三氟乙酸∶二氯甲烷=1∶2时去保护效果最好. 有关催化剂的应用还在进一步研究中.参考文献：[1] MACHAJEWSKI T D, WONG C H. The catalytic asymmetric aldol reaction[J]. Angew Chem Int Ed, 2000, 39(8): 1352-1374.[2] ALCAIDE B, ALMENDROS P. The direct catalytic asymmetric aldol reaction[J]. Eur J Org Chem, 2002, 10: 1595-1601.[3] MESTRES R. A green look at the aldol reaction[J]. Green Chem, 2004,6(12): 583-603.[4] AHRENDT K A, BORTHS C J, MACMILLAN D W C. New strategies for organic catalysis: The fist highly enantioselective organocatalytic diels-alder reaction[J]. J Am Chem Soc, 2000, 122: 4243-4244.[5] LIST B. The direct catalytic asymmetric three-component Mannich reaction[J]. J Am Chem Soc, 2000, 122: 9336-9337.[6] MOZIKOWSKI A P, MUGRAGE B B. Synthesis of optically active thiadecalins and thiahy-drindans by a proline-catalyzed intramolecular Michael reaction[J]. J Org Chem, 1989, 54： 2274-2275.[7] LRAI Y, TAKASHI T, YAMAZAKI T, et al. Heterocyeles in asymmetrie synthesis. Part 1. Construction of the chiral building blocks for enantioslective alkaloid synthesis via an asymmetric intramolecular Miehcel reaction[J]. J Chem Soc Perkin Trans, 1992, 1: 509-516.[8] LIST B, POJARLIEV P, MARTIN H. Efficient proline-catalyzed Michael additions of unmodified ketones to nitro olefins[J]. Org Lett, 2001, 3: 2423-2425.[9] LIST B, LEMER R A, BARBAS C F. Proline-catalyzed direct asymmetric aldol reactions[J]. J Am Chem Soc, 2000, 122: 2395-2396.[10] DAVID C T, AGNES V, ARNAB K C, et al. Discovery of inhibitors of the channel-activating protease prostasin(CAP1/PRSS8) utilizing structure-based design[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18: 5895-5899.[11] ELIZABETH M S, GERALD F S, BERNARD R N, et al. Synthesis and pharmacological activity of angiotensin converting enzyme inhibitors:N-(mercaptoacyl)-4-substituted-(S)-proines [J]. J Med Chem, 1988, 31: 875-885.[12] 沈宗旋，丁一，李明，等. 4(R)-(2,4,6-三甲基苄氧基)-(S)-脯氨酸促进的直接不对称羟醛反应[J]. 有机化学，2005, 25(9)：1113-1115.[13] 韩玉峰，沈宗旋，蒋虹，等. 手性催化剂4(R)-苄氧基-(S)-脯氨酸的合成及其对不对称羟醛反应的催化活性[J]. 应用化学，2004,21(6)：641-643.。

碳酸酯共聚物的合成与性能齐君;周丽;张桥;邹头君;鄢国平;喻湘华;李亮;郭庆中;杜飞鹏;刘凡【摘要】A series of carbonate copolymers were synthesized by the ring - opening polymerization of 2 -phenyl - 5,5 - bis(oxymethyl) trimethylene carbonate (PTC) and poly (ethyl glycol) (PEG, Mn = 4 000) using Sn(Oct)2 as a catalyst. These copolymers were further reduced by the Pd/C catalyst (10%) to produce the partly deprotected copolymers. These two type copolymers were characterized by 1H NMR, FT-IR, UV, gel permeation chromatography (GPC), and automatic contact angle meter. In vitro release profiles of 5 - Fluorouracil of copolymers were also evaluated.%用聚乙二醇(PEG,Mn=4000)引发9-苯基-2,4,8,10-四氧螺[5,5]十一烷-3-酮(PTC)进行本体开环聚合反应,合成一系列侧链含有苄氧基团的脂肪族聚碳酸酯.然后用10% Pd/C催化剂对聚合物进行氧化还原反应,从而制得部分侧链含羟基的聚合物.并对所得聚合物进行GPC、1 H NMR、FT-IR、UV等结构表征,进一步研究了聚合物的体外释药性能.【期刊名称】《武汉工程大学学报》【年(卷),期】2011(033)007【总页数】4页(P45-48)【关键词】聚碳酸酯;聚乙二醇;开环聚合;药物控制释放【作者】齐君;周丽;张桥;邹头君;鄢国平;喻湘华;李亮;郭庆中;杜飞鹏;刘凡【作者单位】绿色化工过程省部共建教育部重点实验室,武汉工程大学材料与工程学院,湖北武汉430074;绿色化工过程省部共建教育部重点实验室,武汉工程大学材料与工程学院,湖北武汉430074;绿色化工过程省部共建教育部重点实验室,武汉工程大学材料与工程学院,湖北武汉430074;绿色化工过程省部共建教育部重点实验室,武汉工程大学材料与工程学院,湖北武汉430074;绿色化工过程省部共建教育部重点实验室,武汉工程大学材料与工程学院,湖北武汉430074;绿色化工过程省部共建教育部重点实验室,武汉工程大学材料与工程学院,湖北武汉430074;绿色化工过程省部共建教育部重点实验室,武汉工程大学材料与工程学院,湖北武汉430074;绿色化工过程省部共建教育部重点实验室,武汉工程大学材料与工程学院,湖北武汉430074;绿色化工过程省部共建教育部重点实验室,武汉工程大学材料与工程学院,湖北武汉430074;绿色化工过程省部共建教育部重点实验室,武汉工程大学材料与工程学院,湖北武汉430074【正文语种】中文【中图分类】O6330 引言聚乙二醇(PEG)具有良好亲水性、溶解性、低毒性，以及无抗原性和免疫原性等优越的性能，已在生物医学领域得到广泛的应用[1-2].将PEG引入聚合物中可得PEG改性的共聚物，不仅可以提高聚合物的亲水性，而且还可以通过改变PEG含量来调节共聚物的各种性能[3-5].脂肪族聚碳酸酯有低毒性、良好的生物相容性、表面溶蚀性与生物降解性，目前已被广泛的用作为一类理想的生物医用材料.聚碳酸酯一般可以由缩聚、环氧化合物与二氧化碳加聚，以及环状碳酸酯开环聚合三种方法合成[6-9].与缩聚反应相比，开环聚合反应没有副产物(如小分子)生成，可制备窄分散度、高分子量聚合物，是合成可生物降解聚碳酸酯、聚酯等的常用方法[10-12].本文用PEG (Mn=4 000)引发9-苯基-2,4,8,10-四氧螺[5,5]十一烷-3-酮(PTC)进行开环共聚反应，合成侧链含苄氧基的脂肪族碳酸酯共聚物，然后用10%Pd/C催化剂对共聚物进行氢化还原反应，得到部分侧链含羟基的聚碳酸酯.羟基功能基团的引入，不仅增加共聚物的亲水性，而且有利于键连肿瘤靶向基团、药物等，或者进行其他化学修饰.所得聚合物经过1H NMR、GPC、FT-IR、UV等结构表征，并研究了聚合物的体外释药性能.具体合成路线如图1.图1 碳酸酯共聚物的合成路线Fig.1 Synthetic route of copolycarbonates1 实验部分1.1 仪器和试剂实验所用试剂均为分析纯试剂，甲苯、四氢呋喃(THF)均经过加入钠回流干燥，然后再常压蒸馏备用.三乙胺用邻苯二甲酸酐回流，然后用CaH2干燥，最后常压蒸馏备用.PEG (Mn=4 000)在油水分离器中用甲苯回流除水干燥备用.辛酸亚锡为Aldrich Chemical Co.产品，用前经过减压蒸馏纯化，然后溶于干燥的甲苯中配成0.1 mol/L的溶液备用.聚合物分子量及其分布在配备2695D分离组件的Waters凝胶渗透色谱仪(GPC)上测定，用聚苯乙烯作为标样，DMF作为流动相，流速为1 mL/min，柱温为35 ℃. FT-IR用Nicolet iS 10 FT-IR红外光谱仪测定，UV用UNIC-2802HUC/Vis紫外可见分光光度计测定.材料表面接触角用上海梭伦Automatic Contact Angle Meter SL200B测定.环状碳酸酯9-苯基-2,4,8,10-四氧螺[5,5]十一烷-3-酮(PTC)的合成按文献[13]合成.1.2 共聚物的合成碳酸酯共聚物由PEG (Mn=4 000)和环状碳酸酯单体PTC在真空条件下，以辛酸亚锡为催化剂经本体开环聚合而制备，其聚合反应单体投料比[PTC]∶[EG]分别为2∶1，1∶1，1∶2.将PEG和PTC(摩尔总量0.012 mol)、120 μL辛酸亚锡无水甲苯溶液(0.1 mol/L)，依次加入带磁子的干燥聚合管中，然后减压除去溶剂，再通氩气，减压抽真空，如此反复几次.最后将真空密封的聚合瓶在恒温(180 ℃)条件下反应24 h，再用适量的二氯甲烷溶解产物，过量的石油醚重沉淀，过滤后真空干燥得淡黄色固体.1.3 共聚物的氢化还原反应将2.34 g 共聚物(聚合反应单体投料比为[PTC]∶[EG]=2∶1)溶于60 mL N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶剂(3∶1, 体积比)，加入0.35 g 10%Pd/C，在常压下通入足量的氢气，在60 ℃下反应48 h.过滤除去催化剂，减压蒸干溶剂，然后用正己烷沉淀，过滤收集沉淀，将固体在45 ℃下真空干燥48 h，得到部分侧链含羟基的碳酸酯共聚物1.92 g，产率为79%.另外聚合反应单体投料比[PTC]∶[ EG] 为1∶1，1∶2的共聚物的氢化还原实验采用相同的方法进行.1.4 聚合物的体外释药实验将100 mg共聚物与10 mg 5-氟尿嘧啶溶解于四氢呋喃中，然后置于表面皿中让溶剂自然挥发，再将所得固体先压片，然后放在透析袋(截留分子量8 000～12 000)中.将此透析袋放在盛有100 mL的磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4, 0.1 mol/L, PBS)的锥形瓶中，将瓶口密封，最后将锥形瓶置于温度为37 ℃恒温振荡器中振荡.每隔一段时间从锥形瓶中取出25 mL溶液，并补加25 mL PBS溶液.利用5-氟尿嘧啶在紫外光谱265 nm处具有特征吸收峰，测定取出溶液在265 nm处的紫外吸光度，对照5-氟尿嘧啶在PBS溶液中的紫外吸光度标准曲线，计算出所取溶液的5-氟尿嘧啶的浓度，并作出药物释放率随时间的变化曲线.2 结果与讨论2.1 结构表征共聚物经UV、FT-IR和1H NMR结构表征(见图2～5),分析如下:FT-IR (KBr, cm-1)：2963，2887(—CH2), 1761 (CO),1457 (C—C),1091(C—O);UV(CH2Cl2,nm)：250,256,260(C6H5—)；1H NMR 4.14 4.02 (—COO—CH2—C(CH2O—)2—CH2O—), 3.87 在共聚物的紫外光谱中，250 nm，256 nm，260 nm处吸收峰属于苯环的特征吸收峰，在共聚物红外光谱中，共聚物在1 761 cm-1处的吸收峰为碳酸酯羰基吸收峰，说明共聚物中存在碳酸酯片段.从1H NMR图谱分析：δ=7.2～7.5和3.64处的吸收峰分别归属于聚碳酸酯PTC片段的中和PEG片段的中的由紫外、红外和核磁图谱可知，共聚物是由PEG重复结构单元和PTC重复结构单元组成.图2 碳酸酯共聚物的红外光谱图Fig.2 FT-IR spectra of the copolymer图3 碳酸酯共聚物的紫外光谱图Fig.3 UV spectra of the copolymer in CH2Cl2 图4 碳酸酯共聚物的核磁图Fig.4 1H NMR spectra of the copolymer图5 部分还原后的碳酸酯共聚物的核磁图Fig.5 1H NMR spectra of the partly deprotected copolymer所得部分还原后的共聚物的1H NMR结构表征分析如下:处出现的多重峰属于与羟基相连的亚甲基质子峰，δ=4.65处出现的吸收峰为羟基质子峰.通过共聚物还原前后碳酸酯结构片段含量的变化可计算出共聚物(单体投料比为[PTC]∶[EG]=2∶1)被还原脱保护的比例为37.5%.2.2 聚合物GPC和WAC结果表1为投料比对碳酸酯共聚物还原前后分子量和接触角的影响.由表1可知与未经还原的碳酸酯共聚物相比，经还原的碳酸酯共聚物的水接触角有了较大降低，这是因为羟基的引入使聚合物的亲水性有了较大的提高.表1 投料比对聚碳酸酯共聚物还原前后分子量和接触角的影响Table 1 Experimental data of unreduced/reduced P(PTC-co-PEG) with differentfeed molar ratio of [PTC]/[ EG](Polymerizationcondition:Mo nomer/Catalyst=1 000,Temperature:180 ℃,Time:24h)[PTC]/[EG]Mn(104)PolydispersityContact angle/(°)2︰13.68/3.531.12/1.1989.63/69.181︰14.25/4.131.14/1.1268.18/55.781︰24.35/4.011.08/1.1154.84/48.802.3 共聚物的体外释药性能实验药物的释放率随时间的变化关系，也即共聚物的降解速率，如图6和图7所示:图6 载有5-氟尿嘧啶的未还原碳酸酯共聚物的累积释药率随时间变化曲线Fig.65-Fu release profiles of the copolymers图7 载有5-氟尿嘧啶的还原的碳酸酯共聚物的累积释药率随时间变化曲线Fig.75-Fu release profiles of the partly deprotected copolymers实验结果表明，以本体开环聚合反应制备的碳酸酯共聚物作为药物控制释放体系的载体，在初始阶段药物的释放速率较快，随着时间的增加，药物释放速率趋于平稳，经过30天的释药后未经还原的碳酸酯共聚物P(PTC-co-PEG)([PTC]∶[EG]=2∶1,1∶1,1∶2)的累积释药率分别为51.92%、41.97%、35.44%.然而，还原后的碳酸酯共聚物P(PTC-co-PEG)([PTC]∶[EG]=2∶1,1∶1,1∶2)的累积释药率分别为62.55%、53.05%、44.25%.这可能是因为羟基的引入提高了聚合物的亲水性，加快了聚合物的释药速率.3 结语本文采用本体开环聚合反应合成了一系列侧链含苄氧基团的碳酸酯共聚物，然后用10%Pd/C对聚合物进行氢化还原反应，得到侧链含有羟基的共聚物.对共聚物进行了结构表征与药物控制释放实验.结果表明，碳酸酯共聚物具有良好的药物缓释性能，且释药速率稳定.与未经还原的碳酸酯共聚物相比，经氢化还原后碳酸酯共聚物的亲水性和药物释放速率得到了明显的提高.参考文献：[1] Carpentier J F, Helou M. Poly(trimethylene carbonate) from biometals- based initiators/catalysts: highly efficient immortal ring-opening polymerization processes [J]. Advances Synthesis and Catalysis,2009,351:1312 -1324.[2] Mei L L, Yan G P, Yu X H, et al. Ring-opening copolymerization and properties of polycarbonate copolymers [J]. Journal of Applied Polymer Science, 2008,108: 93-98.[3] 刘继延,刘学清,张远方,等. 天然氨基酸引发六元环碳酸酯开环聚合的研究 [J]. 化学与生物工程, 2010,27(5):31-34.[4] Griffith L G. Polymeric biomaterials[J]. Acta Materialia, 2000,48: 263-277.[5] 刘盛辉, 郎美东. 新一代生物医用材料 [J]. 高分子通报, 2005,6:113-128.[6] Seow W Y, Yang Y Y. Functional polycarbonates and their self-assemblies as promising non-viral vectors [J]. Journal of Controlled Release, 2009,139: 40-47.[7] Zhang C, Liao L Q, Gong S. Recent developments in microwave-assisted polymerization with a focus on ring-opening polymerization [J]. Green Chemistry, 2007, 9: 303-314.[8] 张敏,陈立班,秦刚,等．二氧化碳与环氧化物共聚催化剂[J]．化学通报，2002，65(6)：391-395.[9] Lee J, Cho E C, Cho K. Incorporation and release behavior of hydrophobic drug in Functionalized poly(D,L-lactide)-block- poly(ethylene oxide) micelles [J]. Journal of Controlled Release, 2004, 94(23): 323-335.[10] Shu Y Y, Xing G F, Li B C. Biodegradability of CO2 copolymers synthesized by using macromolecule- bimetal catalysts [J]. Polymers for Advanced Technologies.1996,7:605- 608.[11] Chen H, Yan G P, Li L, et al. Synthesis, characterization and properties of ε-caprolactone and carbonate copolymers [J]. Journal of Applied Polymer Science, 2009,114(5):3087-3096.[12] Parzuchowski P G, Jaroch M. Synthesis of new glycerol-based hyperbranched polycarbonates [J]. Macromolecules, 2008,41:3859-3865.[13] Hu B, Yan G P, Wu Y, et al. Polycarbonate microspheres containing tumor necrosis factor-alpha genes and magnetic powder as potential cancer therapeutics [J]. Journal of Applied Polymer Science, 2008,107(5):3343- 3349.。

Aspects of synthesis could involve either developing new, more specific reagents for controlling particular functional group interconversions, i.e. developing synthetic methodology or complete synthesis of an entirely
the development. 2. Types of Industrial Research and Development The applied or more targeted type of research and
development commonly carried out in industry can be of several type and we will briefly consider each. They are: (i) product development, (ii) process development, (iii) process improvement and (iv) applications development. Even under these headings there are a multitude of aspect so only a typical example can be quoted in each case. The emphasis on each of these will vary considerably within the different sectors of the chemical industry. Product development. Product development

·药物研发·巴瑞替尼的合成研究丁若洋 唐春雷（江南大学生命科学与健康工程学院 无锡 214122）摘要目的：改进Janus激酶抑制剂（JAKi）巴瑞替尼（baricitinib,1）的合成工艺。

方法：3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯（2）脱Boc得到中间体2-(3-氮杂环丁基亚基)乙腈盐酸盐（3），再经磺酰化反应得到2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈（4），再发生迈克尔加成反应得到1-(乙基磺酰基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈（5），最后与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶发生偶联反应得到1。

结果与结论：总收率为63.6%，纯度为99.9%（HPLC面积归一化法），目标终产物及关键中间体的结构经MS和1H-NMR确证正确。

该方法所使用的起始原料价廉易得。

反应后处理简单，总收率较高，适合大量制备，可为巴瑞替尼的生产及其衍生物的合成研究提供参考。

关键词巴瑞替尼 Janus激酶抑制剂 工艺改进中图分类号：O626.21 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2024)05-0073-04引用本文丁若洋, 唐春雷. 巴瑞替尼的合成研究[J]. 上海医药, 2024, 45(5): 73-76.Synthetic studies of baricitinibDING Ruoyang, TANG Chunlei(College of Life Science and Health Engineering, Jiangnan University, Wuxi 214122, China) ABSTRACT Objective: To improve the synthetic route of Janus kinase inhibitor baricinib (1). Methods:3- (cyanomethylene) azocyclobutane-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2) was deprotected to obtain the intermediate2-(3-azocyclobutanylidene) acetonitrile hydrochloride (3), which was then subjected to sulfonation reaction to obtain2-[1-(ethylsulfonyl)-3-azocyclobutanylidene] acetonitrile (4), followed by Michael addition reaction to obtain 1-(ethylsulfonyl)-3-[4-(4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxocyclopentane-2-yl)-1H-pyrazole-1-yl]-3-azocyclobutane acetonitrile (5). Finally, a coupling reaction was carried out with 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine to obtain 1. Results & Conclusion: The total yield was 63.6% with the purity 99.9% (HPLC area normalization method). The structures of the target end product and key intermediates were confirmed to be correct by MS and 1H-NMR. The starting materials used in this method are inexpensive and readily available and the post-treatment of the reaction is simple. The new route has a high overall yield and is suitable for large-scale preparation, and can provide reference for the production of baricitinib and the synthesis research of its derivatives.KEY WORDS baricitinib; Janus kinase inhibitor; process improvementJAK是一个由4种酪氨酸受体激酶组成的家族，通过与信号转导子和转录蛋白激活子的相互作用，在细胞因子受体信号通路中发挥关键作用。