2-甲基吡嗪-5-羧酸的合成研究

[19]中华人民共和国国家知识产权局[12]发明专利申请公布说明书[11]公开号CN 100999502A[43]公开日2007年7月18日[21]申请号200610172182.6[22]申请日2006.12.31[21]申请号200610172182.6[71]申请人中国科学院成都有机化学有限公司地址610041四川省成都市人民南路四段九号[72]发明人陶家林 唐德金 夏雨 [51]Int.CI.C07D 241/24 (2006.01)权利要求书 1 页 说明书 3 页[54]发明名称用2,5－二甲基吡嗪选择性合成5－甲基吡嗪－2－羧酸的方法[57]摘要本发明涉及一种用2，5－二甲基吡嗪为原料，选择性合成5－甲基吡嗪－2－羧酸的方法。

其工艺是用2，5－二甲基吡嗪为原料，经过双氧水单氮氧化后、醋酸酐酰氧化、水解氧化等工艺，制备得到5－甲基吡嗪－2－羧酸。

高效液相色谱分析其含量≥99％，用0.1mol/L的标准氢氧化钠滴定含量≥98％，熔点≥163℃，其质量满足医药格列吡嗪、阿昔莫司的要求。

本工艺方案简单、收率高、成本低，适合于工业化生产。

200610172182.6权 利 要 求 书第1/1页1、一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其特征在于：工艺步骤如下： 用2，5-二甲基吡嗪为原料，采用分步法选择性合成5-甲基吡嗪-2-羧酸，其具体路线：①将2，5-二甲基吡嗪选择氧化成单一氮氧化物，在20-95℃范围内，采用水或醋酸做溶剂，无机酸或固体酸为催化剂，5％-40％的双氧水为氧化剂，反应2-24h，蒸出溶剂即得2，5-二甲基吡嗪-1-氧化物；②将①得产物与醋酸酐回流2-15h得到2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪；③将②得产物用水溶解，加入适量碱，搅拌溶解，然后滴加高锰酸钾水溶液，控制温度在15-45℃，反应完全后，蒸出部分水，用无机酸调节PH＝1.0-4.0，冷却至0-25℃，析出结晶，得到5-甲基吡嗪-2-羧酸。

2,5-二甲基吡嗪的合成
张祚强
【期刊名称】《山东化工》
【年(卷),期】2017(46)5
【摘要】2,5-二甲基吡嗪,是重要医药和香料中间体.2,5-二甲基吡嗪呈刺鼻的炒花生香气和巧克力、奶油气味,是我国GB2760-86规定为允许使用的香精.主要用于配制可可、咖啡、肉类、坚果和马铃薯等香精.2,5-二甲基吡嗪又是制备5-甲基-吡嗪-2-羧酸的重要原料.5-甲基吡嗪-2-羧酸是一种合成Glypizide的中间体.这种物质在结构上与磺脲衍生物的最终合成有关,并用于治疗与胰岛素无关的糖尿病.同时也是合成降血脂的药阿西莫司的中间体.本方法研究以一异丙醇胺为原料合成2,5-二甲基吡嗪的气相合成方法.
【总页数】4页(P10-13)
【作者】张祚强
【作者单位】齐鲁石化公司研究院,山东淄博 255434
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.3
【相关文献】
1.产二甲苯单加氧酶菌株的筛选、鉴定及转化2,5-二甲基吡嗪条件的优化 [J], 刘丽娟;薛亚平;郑裕国
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来苗;赵博亚;包晓容;赵铭钦;姬小明;付培培;张渝婕
3.2,5-二乙酰氧甲基-3,6-二甲基吡嗪合成工艺改进 [J], 房敏;李伟
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兰州大学科技成果——一种催化氧化制备5-甲基吡嗪
-2-羧酸的方法
作为一种重要的医药中间体，5-甲基吡嗪-2-羧酸主要用来合成降血糖药物格列吡嗪及降血压药物阿昔莫司；同时，也可用于合成抗结核药物5-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯。

采用高效、绿色、环保的方法大规模合成5-甲基吡嗪-2-羧酸意义重大。

目前，5-甲基吡嗪-2-羧酸的工业合成以2,5-二甲基吡嗪为原料，其合成方法主要有如下几种：
（1）KMnO4氧化法，但该方法中由于高锰酸钾一般过量使用，容易氧化生成较多副产物，产品收率低；且更容易生成大量含高锰酸钾及金属离子的废水，环境危害大，不符合环保、绿色化学要求；
（2）醋酸钴、醋酸锰催化氧化法，但该方法5-甲基吡嗪-2-羧酸及盐类催化剂的分离较为繁琐，且溴化钾、醋酸体系对反应设备的腐蚀性较大；
（3）金属卟啉催化氧化法，尽管该方法较为绿色环保，但金属卟啉催化剂难合成、价格昂贵，不易较大规模用于工业催化氧化合成5-甲基吡嗪-2-羧酸。

针对上述5-甲基吡嗪-2-羧酸合成技术中的缺点，本课题提供一种方案简单、成本低廉、且收率更高的催化氧化合成5-甲基吡嗪-2-羧酸的方法。

本课题主要开发了一种Mn-W-Co/硅藻土负载型催化剂，采用固定床催化氧化法，高效实现2,5-二甲基吡嗪催化氧化转化为5-甲基吡嗪-2-羧酸。

5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成研究关键词：5-甲基吡嗪-2-羧酸；合成；三乙胺摘要目的：研究5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成方法。

方法：以2，5-二甲基吡嗪和N-氯代琥珀酰亚胺为原料，经氯代、酯化、碱解、氧化四步反应合成5-甲基吡嗪-2-羧酸。

结果：合成的5-甲基吡嗪-2-羧酸的总收率为52.0%，结构经元素分析，MS，1HNMR确证。

结论：设计的合成路线合理，反应条件温和，收率高，适合于工业生产。

Synthisis of 5-methylprazine-2-carboxylic acidHan guang(Kaifeng Medical Coll ege,Kaifeng 475001)han Baolai(Kaifeng Medical Coll ege,Kaifeng 475001)ABSTRACT OBJECTIVE：To synthe size5-methylpyrazine-2-carboxylicacid.METHOD:5-methylpyrazine-2-carboxylic acid was synthesized from 2,5-dimethylpyrazine and N-chlorosuc cinimide bychlorinating,esterification,alkalisis and oxidation.RESULTS:The yield of the 5-methylpyrazine-2-carboxylie acid was 52.0%.The final p roduct was identified by element analysis,MS and1HNMR.CONCLUSION:This is a good way to produce5-methylpryrazine-2-carboxylic acid with t he mild condition and a relative high yield.KEY WORDS5-methypyrazine-2-carboxylicacid,synthesis,triethylamine5-甲基吡嗪-2-羧酸(Ⅰ)是合成第2代口服降血糖药格列吡嗪(glyp izide),新型抗高血压药acipimox的关键中间体［1,2］。

矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。

如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。

㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。

(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。

如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。

对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。

二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。

2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。

㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。

2、矿产品价格稳定性及变化趋势。

三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。

2、矿区矿产资源概况。

3、该设计与矿区总体开发的关系。

㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。

2、矿床开采技术条件及水文地质条件。

矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。

如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。

㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。

(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。

如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。

对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。

二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。

2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。

㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。

2、矿产品价格稳定性及变化趋势。

三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。

2、矿区矿产资源概况。

3、该设计与矿区总体开发的关系。

㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。

2、矿床开采技术条件及水文地质条件。