运动对胰岛素抵抗状态下胰岛素P13K／Akt／GSK-3信号传导通路影响的研究进展

长江大学学报（自科版）　２０１３年７月号医学下旬刊第１ｏ卷第２１期　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｙａｎｇｔｚｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｎａｔ　Ｓｃｉ　Ｅｄｉｔ）　Ｊｕ１．２０１３，Ｖｏ１．１０　Ｎｏ．２１　

运动对胰岛素抵抗状态下胰岛素ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ　

／ＧＳＫ一３信号传导通路影响的研究进展　

杨运华　（凯里学院体育学院，贵州凯里５５６０１１）　

［摘要］目前关于胰岛素抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＩＲ）为特征的肥胖症和２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）发病率呈　逐年上升的趋势。对胰岛素受体后ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ＧＳＫ一３信号传导通路研究表明，该信号通路的信号传导减　弱或通路受损是导致发生以上病症的重要原因。运动是改善ＩＲ的重要手段，介绍了ＩＲ环境下该信号通　路中各级联蛋白的活性变化以及运动对各蛋白变化趋势的影响，旨在为揭示其发生机制以及关于重建血　糖平衡的措施制定提供参考。　［关键词］运动；胰岛素抵抗；信号通路；ＰＩ３Ｋ；Ａｋｔ；ＧＳＫ一３；ＧＳ　［中图分类号］Ｒ３３９．４　［文献标志码］Ａ　［文章编号］１６７３—１４０９（２０１３）２１—０１４２—０３　

胰岛素信号传导通路中的受体前、受体中及受体后任一环节出现障碍都会导致胰岛素抵抗（ＩＲ）　

的发生　。胰岛素受体后抵抗是绝大多数ＩＲ发生的主要机制，其研究主要集中在靶细胞内部，其中信　

号蛋白活性出现异常可能会引起信号减弱或受阻，导致整条信号通路的信号传导障碍　。现主要就运动　对ＩＲ状态下胰岛素受体后ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ＧＳＫ一３糖原合成信号传导通路的研究进行综述。　

１肝脏胰岛素ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ＧＳＫ一３信号传导通路概述　

胰岛素传导通路是由胰岛素与靶组织的细胞膜上受体结合而启动的。生理状态下，胰岛素作用于靶　

细胞细胞膜上的ＩＮＳＲ，与受体ａ亚基结合，致使自身多个Ｄ亚基酪氨酸位点磷酸化，继而与胰岛素受　体底物（ＩＲ　１和ＩＲＳ＿２）结合，使底物蛋白上的酪氨酸被胰岛素受体上的酪氨酸激酶磷酸化。被磷酸　

化的ＩＲＳ－１和ＩＲＳ－２与下游的磷脂酰肌醇３激酶（ＰＩ３Ｋ）ｐ８５亚单位相互作用，促使其靠近质膜，引起　

ＰＩ３Ｋ—ｐｌ１０亚单位催化４，５一二磷酸磷脂酰肌醇（ＰＩＰ２）生成３，４，５一三磷酸磷脂酰肌醇（ＰＩＰ３），　ＰＩＰ３激活作为第二信使的蛋白激酶Ｂ８（ＰＫＢ￣／Ａｋｔ　）和丙酮酸脱氢酶激酶１（ＰＤＫ１）。二者从胞浆转　

位到质膜后促使ＰＤＫ１磷酸化Ａｋｔ　蛋白上的Ｓｅｒ４７３和Ｔｈｒ３０８位点磷酸化并激活它，使下游的ＧＳＫ一３ａ　

（ｓｅｒ肌）和ＧＳＫ一３６（ｓｅｒ。）磷酸化，抑制糖原合成酶激酶一３（ＧＳＫ一３）的失活，促进糖原合成酶（ＧＳ）　

去磷酸化，提高其活性，促进组织糖原合成，降低外周血糖浓度。　

２　ＩＲ对胰岛素受体后ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ＧＳＫ一３信号传导通路的影响　

２．１　ＩＲ对ＰＩ３Ｋ蛋白表达及其磷酸化的影响　

ＰＩ３Ｋ在胰岛素信号转导通路中起正性调节作用，在发生ＩＲ的大鼠中，肝脏、肌肉组织中ＰＩ３Ｋ蛋　白表达明显减少。Ｊｉａｎｇ等Ｌ３］在对肥胖的Ｚｕｃｋｅｒ大鼠的研究中发现，肝脏和肌肉中与ＰＩ３Ｋ相结合的　

ＩＲＳ（一１／一２）表达减少，导致ＰＩ３Ｋ活性明显降低。陈梦华等　研究发现，高糖喂养的ＩＲ建模成功的　

Ｗｉｓｔａｒ大鼠与正常对照组鼠比较，骨骼肌中ＰＩ３Ｋ磷酸化水平明显降低。但Ｃｈｒｉｓｔｃｙ等［５］报道肥胖大鼠　

在７周有氧运动后，分别于末次运动结束后２４、９６ｈ、７ｄ取材测试肥胖大鼠肝脏ＰＩ３Ｋ磷酸化水平，结　

果均无明显变化。说明ＰＩ３Ｋ的磷酸化水平存在一定程度上的组织差异性。其调节亚基ｐ８５对于ＰＩ３Ｋ　

［收稿日期］２０１３—０４—１３　［作者简介］杨运华（１９７９一），男，讲师，硕士，主要从事运动生理学教学与研究工作。

　第１Ｏ卷第２１期杨运华：运动对胰岛素抵抗状态下胰岛素ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ＧＳＫ一３信号传导通路影响的研究进展　・１４３・　

的活性起至关重要作用，表现为ｐ８５的表达增加或减少与ＰＩ３Ｋ的活性呈负相关，其机制是过度表达的　ＰＩ３Ｋ—ｐ８５亚基能够竞争性抑制ｐ８５－ｐｌ１０二聚体与ＩＲＳ的结合，从而抑制其活性。杨钦河［６］和张梁［７］的　

研究证明，高脂膳食喂养引发的ＩＲ大鼠肝脏及骨骼肌的ＰＩ３Ｋ—ｐ８５的蛋白表达水平明显升高。说明　

ＰＩ３Ｋ—ｐ８５高水平表达有可能是肥胖诱导ＩＲ发病机制中一个早期致病环节。　２．２　ＩＲ对Ａｋｔ：蛋白表达及其磷酸化水平的影响　

Ａｋｔ被认为是胰岛素调节肝脏、肌肉和脂肪代谢糖脂最关键的信号分子之一。在ＩＲ环境下，胰岛　

素刺激引起的ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号传导途径的作用下降，Ａｋｔ。在胰岛素信号转导中参与了胰岛素介导的糖代　谢调节，ＰＩ３Ｋ活化受抑导致Ａｋｔ　蛋白表达及其磷酸化水平下降。Ｊｏａｎｎｅ等＿８　研究表明，在胰岛素信　

号传导途径中，ＰＩ３Ｋ下游分子Ａｋｔ。基因敲除小鼠的肝脏及骨骼肌等组织对胰岛素的反应较正常小鼠有　

不同程度的减弱，说明Ａｋｔ　是生理状态下糖代谢平衡的必需因子，尤其在肝脏中表现为对肝糖原的合　成减少及葡萄糖生成增多，葡萄糖耐量受损。连韩＿ｇ］的研究结果显示，采用高脂饮食喂养大鼠，培养成　

ＩＲ大鼠模型，其肝细胞内Ａｋｔ。的蛋白表达及其磷酸化水平明显低于正常对照组。　

２．３　ＩＲ对ＧＳＫ－３蛋白表达及其磷酸化水平的影响　

ＧＳＫ一３是一种丝／苏氨酸类蛋白激酶，其活性受自身磷酸化水平影响，它负反馈调节胰岛素介导的　葡萄糖内稳态和糖原合成。它普遍存在于哺乳动物细胞内，有两个亚型，分别是ＧＳＫ一３ａ、ＧＳＫ一３Ｊ３。二　者虽结构相似，但功能各异Ｌ１　，且具有一定组织特异性。ＧＳＫ一３ａ主要负责调节肝糖原合成［１　］，而　

ＧＳＫ一３Ｊ３在胰岛素敏感组织中具有一定的调节功能。ＩＲ时，表现为肝细胞ＧＳＫ一３ａ活性升高，磷酸化水　平降低［１妇；骨骼肌ＧＳＫ一３８活性升高，磷酸化水平降低［１ｈ¨　。　

２．４　ＩＲ对ＧＳ蛋白表达及其磷酸化水平的影响　

ＧＳ是糖原合成的限速酶，生理状态下ＧＳ在磷酸酶作用下导致其去磷酸化，提高自身的活性，促　进组织糖原合成；ＩＲ存在时，上游的ＧＳＫ－３表达异常增高，促使ＧＳ去磷酸化失活，导致糖原合成受　

阻。Ｋｉｄａ＿１　和王艳荣［１　］在实验中都发现ＩＲ大鼠骨骼肌和肝脏ＧＳ活性下降，糖原合成受损，并指出胰　岛素反应缺损可能与ＧＳ磷酸酶受限有关。Ｇａｎｎｏｎ等Ｌ１　］研究发现Ｔ２ＤＭ大鼠的肝内ＧＳ含量较正常对　

照组活性升高，而酶蛋白减少，ｍＲＮＡ的表达明显减少，引起肝ＧＳ的合成减少，同时证实了糖原合　

成酶磷酸酶活性与胰岛素靶细胞反应之间存在高度相关性。　

３运动对胰岛素受体后ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ＧＳＫ一３信号传导通路的影响　

３．１　运动对ＰＩ３Ｋ蛋白表达及其磷酸化水平的影响　Ｓａｅｎｇｓｉｒｉｓｕｗａｎ等［１　］对肥胖Ｚｕｃｋｅｒ鼠进行６０ｍｉｎ／ｄ跑台训练，连续１５ｄ，发现比目鱼肌的ＰＩ３Ｋ活　

性显著增加。Ｅｌｉｅｔｅ＿１　９＿和Ａｒｉａｓ［２　报道，长期耐力训练的大鼠，发现ＰＩ３Ｋ磷酸化水平明显升高。说明　

有规律的长期运动可改善胰岛素在骨骼肌细胞中的作用，提高ＰＩ３Ｋ的活性和磷酸化水平。Ｆｒ￣ｓｉｇ等［２１］　通过人体实验，急性运动后４ｈ，经胰岛素处理骨骼肌吸收葡萄糖增加８Ｏ　，ＰＩ３Ｋ活性明显高于运动　

前。Ｃｈｉｓ等［２　］研究也发现，３ｈ大强度运动可以有效增加肝脏细胞细胞质内ＰＩ３Ｋ的活性。说明单次大　强度运动对ＰＩ３Ｋ的活性也有一定的影响。曹师承［２３］在研究中发现，长期游泳大鼠可以增加骨骼肌对胰　

岛素的敏感性，在比较不同运动强度和取材时间ＰＩ３Ｋ磷酸化和蛋白表达中发现，相同运动强度运动ｌｈ　

后２４ｈ取材组ＰＩ３Ｋ磷酸化水平高于ｌｈ运动４８ｈ取材组，得出结论如强度相同取材时间越短ＰＩ３Ｋ蛋白　含量越高。说明取材时间距离末次运动时间越近，ＰＩ３Ｋ蛋白表达含量变化越明显。　

关于运动对于ＰＩ３Ｋ—ｐ８５的影响，有研究报道称，运动干预可提高胰岛素的敏感性，增强ＰＩ３Ｋ的　

功能，但却不影响骨骼肌ＰＩ３Ｋ—ｐ８５和其他亚单位基团的蛋白表达［２。’　］。至于运动对于其他胰岛素敏感　

组织中ＰＩ３Ｋ—ｐ８５活性影响未见报道。　３．２运动对Ａｋｈ蛋白表达及其磷酸化水平的影响　

运动可提高骨骼肌和肝脏中Ａｋｔ　蛋白含量、活性及其磷酸化水平，改善胰岛素在靶细胞中的敏感　性。Ｓａｋａｍｏｔｏ［。　研究表明，运动可以提高人体股四头肌Ａｋｔ。的活性。胡瑞平等［２

　］研究显示，运动组　医学下旬刊＊综述与讲座　２０１３年７月　

大鼠游泳８周后骨骼肌中蛋白激酶Ｂ蛋白表达及磷酸化程度增加，增强了骨骼肌的胰岛素敏感性。　

Ｒｅｙｎｏｌｄｓ等［２’　报道，２Ｏ月龄小鼠跑台训练６周，与对照组比较，骨骼肌Ａｋｔ。磷酸化水平升高４５　，　

蛋白含量升高５Ｏ　９，６。但曹师承［２。　研究发现，相同动物模型、训练强度的大鼠，取材时间不同，Ａｋｔ的　

活性不同，证明了运动可以改善肥胖大鼠Ａｋｔ蛋白含量，但有时间限制。　３．３　运动对ＧＳＫ－３蛋白表达及其磷酸化水平的影响　

陈丹等Ｌ２Ｂ］研究表明，运动训练可降低ＩＲ大鼠骨骼肌ＧＳＫ－３蛋白表达水平，提高骨骼肌对胰岛素　敏感性。这与有关的研究［２　。。。州结论一致。廖八根［３１］研究结果显示，雄性ＳＤ大鼠通过慢性长期耐力运　

动后，致使ＥＤＬ基础胞质ＧＳＫ一３蛋白活性下降，ＧＳＫ一　磷酸化明显增加。运动干预会引起ＧＳＫ一３总　

量磷酸化水平升高，致使其活性降低，改善ＩＲ。该激酶磷酸化过程即是使自身失活的过程。　运动对ＧＳＫ一３亚型变化的影响表现为其亚型磷酸化水平升高，蛋白表达下降及活化受抑。　

Ｍａｒｋｕｎｓ［３幻研究结果显示，雄性大鼠通过跑台训练后检测后肢大腿骨骼肌ＧＳＫ一３蛋白含量，发现　ＧＳＫ一３ａ磷酸化水平升高导致ＧＳＫ一３ａ和ＧＳＫ一３１３蛋白表达下降了４Ｏ　～６０　。Ａｓｃｈｅｎｂａｃｈ［３ｏ２研究发　

现，大鼠急性跑台运动后骨骼肌ＧＳＫ一３６（Ｓｅｔ９）磷酸化显著增加，活性显著下降。运动对ＧＳＫ一３亚型　

变化的影响与总量的变化趋势一致。　３．４运动对ＧＳ蛋白表达及其磷酸化水平的影响　ＧＳ可通过去磷酸化解除ＧＳＫ一３对它的抑制作用，从而活化，刺激糖原合成。运动对于ＧＳ活性的　

影响，目前有争议。运动可以促进ＩＲ环境下ＧＳ的活化。Ｒｙａｎ［３３３研究证实通过运动和合理膳食可以改　

善绝经后肥胖妇女的糖耐量，提高胰岛素的敏感性和ＧＳ的活性。但运动对于基础状态下的ＧＳ活性影　响则结论不一。魏守刚等［３　］研究发现，耐力性运动大鼠糖原耗竭运动后１ｈ，总ＧＳ活性和被磷酸化的　

ＧＳ活性显著升高；耗竭运动后６ｈ，去磷酸化的ＧＳ活性显著升高；运动后２４ｈ，总ＧＳ活性和被磷酸化　的ＧＳ活性又显著升高。而全凯［３５］的研究结果表明，２月龄ＳＤ大鼠采用大小两种强度进行训练，取材　

时间分别为１、６ｈ和１２ｈ，发现骨骼肌中ＧＳ的含量变化没有统计学差异，结论为ＧＳ含量对血糖及肌　糖原影响不大，大强度运动后ＧＳ含量较小强度运动后在相同恢复时间的对应点上略高。　

４结　语　

目前众多实验研究已表明可通过运动改善ＩＲ状态下胰岛素信号通路蛋白磷酸化和蛋白表达，增加　对葡萄糖的吸收与利用，同时也针对ＩＲ发生时胰岛素信号传导途径中各级联蛋白对于胰岛素靶细胞反