磷酸二酯酶
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磷酸二酯酶
科技名词定义
中文名称：
磷酸二酯酶
英文名称：
phosphodiesterase
定义：
编号：EC 3.1.4.-。催化寡核苷酸及多核苷酸中双重酯化的磷酸分子进行水解的酶类。
分为内切核酸酶及外切核酸酶两种类型。
所属学科：
生物化学与分子生物学（一级学科）；酶（二级学科）本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布
百科名片
磷酸二酯酶
磷酸二酯酶（PDEs）具有水解细胞内第二信使（cAMP,环磷酸腺苷或
cGMP,环磷酸鸟苷）的功能，降解细胞内cAMP或cGMP，从而终结这些第
二信使所传导的生化作用。 cAMP和cGMP对于细胞活动起着重要的调节
作用。而其浓度的调节主要由核苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)
水解作用之间的平衡决定。PDEs在人体内分布广泛，生理作用涉及多个
研究领域。近年来，PDEs作为新的治疗靶点，引起了众多学者广泛的关
注，成为一个新的研究热点，选择性PDE 4和PDE 5抑制剂的临床研究受
到格外的重视。
目录概述
1.
2.
各型磷酸=酯酶：
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
结论与展望
1. 2.
概述
1.
2.
各型磷酸=酯酶：
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
结论与展望
1.
2.
展开编辑本段
概述
磷酸二酯酶（PDEs）具有水解细胞内第二信使（cAMP,环磷酸腺
苷或cGMP,环磷酸鸟苷）的功能，降解细胞内cAMP或cGMP，从而终结
这些第二信使所传导的生化作用。 cAMP和cGMP对于细胞活动起着重
要的调节作用。而其浓度的调节主要由核苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之间的平衡决定。PDEs在人体内分布广泛，生理
作用涉及多个研究领域。近年来，PDEs作为新的治疗靶点，引起了众
多学者广泛的关注，成为一个新的研究热点，选择性PDE 4和PDE 5抑
制剂的临床研究受到格外的重视。
基因分型： 分子克隆技术揭示磷酸二酯酶(phosphodiestera~s，PDEs)是一
个多基因大家族，．开发选择性的磷酸二酯酶抑制剂将为多种疾病的
治疗开辟新的思路。PDEs是一个多基因的大家族，它包括11型共30余
种具有不同底物专一性、酶动力学特征、调控特点以及细胞与亚细胞
分布区域不同的磷酸二酯酶同功酶 PDEs拥有相似的结构，均包含调
控和催化两个功能区域。各型PDEs催化区的氨基酸序列75% 以上相
同．显示出家族成员间的同源性．并决定着对底物或抑制剂的专一
性。PDEs具有不同的底物专一性：PDEs 4、7、8专一作用于cAMP，而
PDEs 5、6、9则选择性地作用于cGMP。PDE3以相似的亲和力与cAMP和
cGMP结合，但相对较步地水解cGMP，因而在功能上被视作对cAMP专
一，cGMP通过与酶作用部位的竞争性结合而起负调控因子作用。PDEs
1和．2既能水解cAM[ ，又能水解cGMP，但PDE1因其亚型不同，对两
种底物绽挥不同的水解效能。PDEs的氨基端调控区域具有高度异源
性，反映PDE家族成员的不同的辅助因子。此区域是与ca ／钙讽蛋白
(CaM )(PDE1)、非催化的cGMP fPDE2、5、6)和转导子(transducin)
(PDE6)相结合的部位 另外，PDE3和PDE4氨基端部位还包括膜上的靶
区域，PDE1、3、4、5包含蛋白激酶磷酸化部位。这些磷酸化部位能
够调节催化活性和(或)亚细胞定位 底物和辅助因子的恃异性组合使
得cAMP和cGMP系统间的交互作用成为可能。在血小板，硝基扩管类药
物或PDE5抑制剂均可使cGMP增加，进而导致PDE3受抑制而继发性地增
加cAMP口 。相反，在肾上腺球粒细胞，心房利钠因子(atrialⅡatri
—tlret~ factor，ANF)使cGMP 增加并通过cGMP介导的PDE2活化，抑
制cAMP刺激的醛固酮合成。
作用机制：
cAMP和cGMP作为神经递质、激素、光和气味等物质的第二信使，
广泛作用于细胞内靶器官，如：激酶、离子通道及各种PDEs。当外来
信号经跨膜传递并引起一系列生理反应使核苷酸环化酶激活后(如图1
所示)，cAMP和cGMP产生，PDEs家族的使命便是使之水解失活为5?单
磷酸核5（monophosphate nucleoside5, ?AMP)。核苷酸环化酶的合成和PDEs水解失活之间的平衡决定了第二信使cAMP和cGMP的浓度。值
得注意的是，cGMP不但被PDEs水解，而且能调节一些PDEs活性，如
PDE 2可被cGMP刺激，而PDE 3可被cGMP抑制，PDE 4对cGMP不敏感。
PDE 4抑制剂的抗炎作用机制主要涉及［5，8，9］：①抑制多种
炎症介质/细胞因子的释放，能够抑制TH 2细胞IL-4、 IL-5基因的表
达。②抑制白细胞的激活(呼吸爆发)，抑制白细胞游走。③抑制细胞
粘附因子(CAM)的表达或上调。④诱导产生具有抑制活性的细胞因
子，如IL-6。⑤诱导细胞凋亡。⑥刺激内源性激素和儿茶酚胺类物质
的释放。
PDE 5作用机制 关于阴茎勃起的机制很复杂，目前尚无统一认
识。现在多数研究者已将注意力从血流动力学转向神经介质。已证实
有三种神经机制共同参与海绵体平滑肌和螺旋动脉张力调控。即肾上
腺素能、胆碱能、和非肾上腺素能非胆碱能(NANC)。现在认为NANC机
制是海绵体血管、平滑肌舒张的主要机制，而NO为NANC的神经介质。
在整个勃起生理过程中，阴茎血管及海绵体平滑肌舒张是关键因素。
sildenafil通过NO/cGMP通路而发挥作用. 在盆腔神经NANC神经系统
刺激下，NO合酶(NOS)作用于L-精氨酸的胍基氮末端产生NO，由于其
亲脂性，可透过细胞膜在邻近细胞间迅速扩散，并作用于细胞中的鸟
苷酸环化酶(GC)，与其亚铁血红素分子中的铁离子结合，形成NO-GC
复合物。这种复合物与该酶的卟啉部位相结合，导致构型的改变而激
活GC，使细胞中cGMP大量产生，cGMP作为细胞内第二信使，可产生一
系列生理反应，使海绵体平滑肌及血管舒张。cGMP传递信息的同时被
PDE 5水解转化为5?GMP而失活。sildenafil选择性抑制PDE 5对cGMP
水解，从而使cGMP积聚性浓度提高，大大增强了其血管舒张效果编辑本段
各型磷酸=酯酶：
1、磷酸=酯酶1
pDE]有3种同功酶：PDE1A、1B和1C，分别由不同的基因编码。
PDE1的催化活性是通过两个caM结合区域来调控的，然而每种同功酶
都有其被激活的独特ca 阚值。PDE1C可同等地水解cAMP和cq P，能下
调葡萄糖刺激的胰岛索分泌 ]。PDEIA和PDE1B主要水解eGMP[
。．3种PDEI的分布均有其确定的组织和细胞定位。PDE1B主要在脑和
淋巴细胞表达，有丝分裂刺激后，其表达增加 ]。目前已知的 PDE }
牵制剂有Vinpoeetin、Phenothiazine、SCH51866等，但它们缺乏特异性。鉴于PDE1基因钔多样性及其可能在Ca 和核苷酸信号通路发挥
交互联系的作用，提示其在治疗中枢神经系统、心血管和免疫系统紊
乱中有一定意义。
2、磷酸=酯酶2
3种cGMP刺激的髓碴s POE2A1、A2和A3都是一个基困的产物，但
由于各外显子连接的不同，它们的氨基蠼存在差异。PDE2显示出不同
的组织和亚细胞分布。膜结合的酶存在于脑和心脏．而可溶性的酶则
存在于肝脏和血小板。PDE2亦分布于T细胞．当抗原受体结合后，胸
腺细胞PDE2活性下调。在胸腺细胞，依细胞内eGMP的浓度的不同．对
cAMP代谢的控制可使PDE4转换为PDE2口]。与此相似，在血小板，
PDE2的作用有赖于环核苷酸的浓度：低cAMP浓度时，PDE2的活性依赖
于eGMP；高cAMP浓度时．无论cGMP存在与否．PDE2水解
cAM P口]。在心畦．cAMP和eGMP的浓度相互依赖．提示PDE2和
PDE3抑制剂可在治疗心绞痛、高血压和心衰中发挥作用。
EHNA[erythro-9一(2-hydroxy一3-nonyt j adenine)为中等效能的
PDE2选择性抑制剂；也是腺苷脱氨酶的强抑制剂，因此可致腺苷聚
集．并经由受体调控cAMP水平。cGMP和腺苷的协同作用也有利于 心
律失常的治疗 。
3、磷酸二酯酶3
人类PDE3的两种同功酶PDE3A 和PDE3B是分别位于染色体1 2和11
上的不同基因的产物。PDE3A和PDE3B的催化区域均包含一互不相同的
44个氮基酸插入段。这44个氨基酸的不同不仅使PDE3A 和PDE3B相互
区分，亦使PDE3的催化部位有别于其它类型的PDEs。PDE3A 和PDE3B
的mRNA 分布于不同的组织和细胞：在血小板、心脏和血管平滑肌富
含PDE3A，而PDE3B 主要分布在脂肪细胞和T 淋巴细胞 “许多PDE3抑
制剂被视作强效血管扩张剂和兼有抗血小板活性的药物而用于治疗心
衰然而，前瞻性的随机的Milrinone生存评估测试显示：反复口服给
予PDE3抑制剂Milrlnone会增加心衰病人的死亡率0 。故仅少数PDE3
抑制剂如Milrinone、Aminone、Enoximone可以急性、短期静脉给药
治疗心衰，同时须密切监泓病人是否会出现室性心律失常增加的情
况。PDE3B抑制剂可调节T淋巴细胞功能，人类T 细胞以PDE3和PDE4占
优势，PDE3和PDE4抑制剂相互协同．能强有力地抑制T细胞受体介导
的细胞因子的产生和有丝分裂的扩增 。
