7.测定绝对构型

Hx Hy Hz
<0 <0
OM TPA
>0 >0
Hc Hb Ha
10
Model A
H
改进的Mosher法应用
0 0 +65 +15 0
H
-1 5
H
0 -1 0 -1 0
Me
C8 H 17
0
Me H
-1 5
H H +30
-5 0 H -4 0 H
H 0 Me
+5
H
+5
H
-5 0
-2 0
H Me Me H
Mosher’s Method
1
NMR确定绝对构型方法
主要依据：测定R-(或S-）手性试剂与底物反应的产物
的1H或13C－NMR化学位移数据，根据化学位移差值与 模型比较来推定底物手性中心的绝对构型
2
NMR法测定有机化合物绝对构型
与两个手性衍 生化试剂作用
B为chiral derivatizing agent (CDA)
8
1H-NMR
Mosher法的改进
随着超导核磁的出现， H. Kakisawa等改进 了Mosher法
1 水解得2 3 水解得4 1. MTPA的苯环对非b-位的远程质子也具有抗 屏蔽作用，与H-b或H-b’处于同一侧的更远 的质子，其去屏蔽作用与H-b或H-b’相同 苯环的各向异性作用对远程质子的抗屏蔽 作用使得计算出来的化学位移ᇫδ的正负值 展示规律性的排布
H R H 3C O O C
1 .8 4 1 .6 8 1 .8 8 1 .7 7
O M T P A -(R ) H
5 .2 0
C H 2O C H 3

若样品为柔性分子，相对于核磁共振的时标，这样的 分子在溶液中存在着较快的构象互变，NOE测定的 是个平均的结果，因而无法得到具体的构象信息。
变温实验 加入使溶液变稠的物质，使构象转换的速率变低 将样品分子进行化学修饰，以便测得NOE
ROH 2C
R1 O
R1Biblioteka H5aROH 2C
H5b
O
CH 2N+(CH3)3 H4
H (S -R)
OMTPA
H3COOC R R
S CH2OCH3 H
H <0
H >0
应用改进Mosher法应注意的问题
由于非对映异构体的化学位移差值通常较小，所以在 测定这两个非对映异构体的氢谱时，应注意以下几点： R-和S-MTPA酯或酰胺的浓度要相同 在短时间内测定其一维谱 两个溶剂峰的化学位移差值应小于0.002ppm 不能用C6D6、C5D5N等溶剂
H5a H5b CH 2N+(CH3)3 H4
NMR法测定有机化合物绝对构型
NMR法测定有机化合物绝对构型
NMR法测定有机化合物绝对构型
仲醇绝对构型的测定
Mosher法 :
Mosher法的发展过程
upfield relative to
L2 L3
MeO O
CF3
R
L2 L3
O
OMe S CF3
Slide number
测定绝对构型的方法
化学相关法 NMR谱学方法测定构型构象（Mosher 法） ORD 法 CD 法 CD激发态手征性方法 X-ray 衍射法
NMR核磁共振方法
化学位移
13C化学位移
取代基的-旁式效应将使-位置的碳原子产生高场位移

手性化合物绝对构型的确定方法手性（chirality）是三维物体的基本属性，三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系。

具有手性的化合物即称为手性化合物，手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。

一般来说，如果分子既无对称面也无对称中心，分子就具有手性。

手性分子绝对构型的确定是一个极其重要且长期存在的问题。

目前确定手性分子绝对构型的方法主要有四类：(1) 有机化学法；(2) 核磁共振法；(3) X射线衍射法；(4) 光谱法，如旋光光谱法、圆二色谱、振动圆二色谱等。

1. 有机化学法有机合成是最早的确定分子手性的方法，主要为化学相关法。

即将目标分子反合成分析，从初始已知手性的化合物开始，通过手性控制的有机化学反应，将其转化为目标化合物的方法，然后从他们旋光符号或者相应的气相色谱、液相色谱推导出其绝对构型。

很多富有挑战性的复杂手性化合物的合成如今已被有机化学家们所攻克，然而有机合成始终是一项繁琐而辛苦的选择。

2. 核磁共振法（NMR）NMR 技术是获的化合物结构的首选方法，其耦合常数和NOE谱图是获取化合物相对构型的重要手段，适用于刚性结构非对映体的构型确认。

但是对于光学（对映）异构体而言，一般情况下其NMR谱的信号是相同的，即应用NMR 谱无法直接将其区分，也不能确定其绝对构型。

近年来发展了一些间接方法，借助NMR法，通过手性样品的衍生物来测定对映异构体的绝对构型。

在应用NMR法测定手性化合物绝对构型的方法中，以Mosher 法最为常用。

即通过将样品衍生化为非对映异构体或类似于非对映体，测定样品分子与手性试剂反应后产物的1H-NMR 或13C-NMR 位移数据，得到其化学位移的差值并与模型比较，最后推定底物分子手性中心的绝对构型。

例如，Mosher法是将待测样品的手性仲醇基（或仲胺基）与(R)或(S)-α-甲氧基-α-三氟甲基-α-苯基乙酸（亦称Mosher 酸，缩写MTPA，见图1）反应生成相应的酯或酰胺，然后测定该酯或酰胺的核磁共振氢谱。

幻灯片9.3
性状：药物特性和质量的表征
1、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况 2、溶解度：采用药典凡例中分等级方式,溶剂可采用
极性不同与工艺相关的(尤其精制溶剂). 3、物理常数：熔 点：范围3-4℃ ，熔矩＜2℃
比旋度：光学活性化合物的固有特性及 纯度。注意：温度、浓度对测 定影响。 药典规定：200C，589um
幻灯片4.2.1
制剂辅料的要求（药监注函568号文）
1、国家标准 （中国药典、部颁）
2、进口辅料 附进口许可证、质量标准及口岸检验报告
3、习用辅料,提供依据并制订相应的质量标准 4、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载，
国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准 和检验结果。 5、食品添加剂：提供依据，质量标准。 6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报。
1、按中国药典规定进行波长校正，并报告 测定数据。
2、供试品制备： ⑴ 尽量采用易溶中性溶剂； ⑵ 发色团上存在酸性或碱性基因，化合 物可增加0.1N HCL、0.1N NaOH的水溶 液以观察吸收带移动情况。
幻灯片7.3(续)
紫外—可见吸收光谱（UV-VIS）分析要求
3、制图要求： ⑴ 录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗 漏，不得截止，最强吸收度不得高于1.0。 ⑵ 必要时可分段以不同浓度试样溶液录制 图谱。
幻灯片1
注册分类：
1、未在国内外上市销售的药品。 2、改变给药途径尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药
品。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者
金属元素）,但不改变其药理作用的原料药及其 制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。