定心汤加味治疗气虚血瘀证射血分数保留的心力衰竭的临床观察肖扬,王莹威,张啸宇,王鑑威摘要目的:观察定心汤加味治疗气虚血瘀证射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)的临床疗效㊂方法:选取2021年9月 2022年3月就诊于黑龙江中医药大学附属第一医院的HFpEF病人104例㊂将病人按就诊顺序进行编号,运用统计软件SPSS26.0将病人随机化分为观察组和对照组,每组52例㊂对照组常规西药治疗12周,观察组在常规西药治疗上联合定心汤加味治疗12周㊂对比两组病人治疗前后中医证候积分㊁明尼苏达心力衰竭生活质量量表(MLHFQ)㊁6min步行试验(6MWT)距离㊁超声心电图指标[左房容积指数(LAVI)㊁左室质量指数(LVMI)㊁舒张早期二尖瓣血流最大流速/舒张早期二尖瓣环运动速度(E/e')㊁三尖瓣反流峰值速度(TRV)]㊁血清心肌损伤标志物[N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)㊁心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)]及循环炎症生物标志[生长分化因子15(GDF-15)㊁可溶性生长刺激表达基因蛋白2(sST2)㊁半乳糖凝集素-3(Gal-3)],评估两组临床疗效㊂结果:治疗后,两组病人中医证候积分㊁MLHFQ评分均较治疗前下降,且观察组下降更明显(P<0.05);两组6MWT距离较治疗前增加,且观察组增加更明显(P<0.05);两组LAVI㊁LVMI㊁E/e'㊁TRV均较治疗前下降,且观察组下降更明显(P<0.05);两组NT-proBNP㊁H-FABP均较治疗前下降,且观察组下降更明显(P<0.05);两组GDF-15㊁sST2㊁Gal-3均较治疗前下降,且观察组下降更明显(P<0.05);观察组治疗总有效率为90.4%,高于对照组的53.8%(P<0.05)㊂结论:相较于单纯西医治疗,联合定心汤加味治疗可以明显提高HFpEF气虚血瘀证病人的临床疗效㊂关键词射血分数保留的心力衰竭;气虚血瘀证;定心汤加味;心肌损伤标志物;超声心动图d o i:10.12102/j.i s s n.1672-1349.2024.09.016目前,我国心力衰竭(heart failure,HF)病人已达890万例[1],35~74岁心力衰竭患病率为0.9%[2]㊂随着我国人口老龄化的加剧,冠心病㊁高血压病㊁糖尿病等慢性病的发病率升高,我国心力衰竭的患病率及住院率仍呈上升趋势[3],这将对我国医疗与经济造成极大负担㊂心力衰竭是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征,最常见分型为射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF),占所有心力衰竭的50%以上[4]㊂现代医学可通过神经内分泌抑制剂改变衰竭心肌的生物学性质,但迄今尚无西药被证实能改善HFpEF 病人的远期预后㊁降低病死率[5]㊂以西医为基础,结合中医治疗,可以有效地改善慢性心力衰竭病人的临床症状㊁提高生活质量㊁维持心功能㊁降低再住院率[6]㊂因此,目前临床上多采用中西医结合方式治疗HFpEF㊂本研究观察在西药常规治疗基础上联合中药汤剂定心汤加味治疗气虚血瘀证HFpEF的临床疗效㊂现报道如下㊂作者单位黑龙江中医药大学(哈尔滨150040)通讯作者王莹威,E-mail:138****************引用信息肖扬,王莹威,张啸宇,等.定心汤加味治疗气虚血瘀证射血分数保留的心力衰竭的临床观察[J].中西医结合心脑血管病杂志, 2024,22(9):1627-1631.1资料与方法1.1一般资料选取2021年9月 2022年3月就诊于黑龙江中医药大学附属第一医院的HFpEF病人104例㊂将病人按就诊顺序进行编号,运用统计软件SPSS26.0将病人随机分为观察组和对照组,每组52例㊂对照组,男30例,女22例;年龄(56.57ʃ9.06)岁;病程(3.62ʃ1.39)年;纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅰ级2例,Ⅱ级29例,Ⅲ级21例㊂观察组,男36例,女16例;年龄(58.46ʃ10.35)岁;病程(3.87ʃ1.64)年; NYHA心功能分级Ⅰ级4例,Ⅱ级23例,Ⅲ级25例㊂两组病人一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)㊂本研究经医院伦理委员会同意批准,操作严格按照药物临床试验质量管理规范的相关规定执行[7]㊂1.2诊断标准1.2.1西医诊断标准HFpEF诊断标准参照‘2021年ESC急慢性心力衰竭诊断与治疗指南解读“[8]:具有心力衰竭症状和/或体征,左室射血分数(LVEF)ȡ50%,N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)ȡ125pg/mL或脑钠肽(BNP)ȡ35 ng/L,超声心电图至少满足左心室肥厚和/或左心房扩大或心脏舒张功能异常中的1条㊂1.2.2中医诊断标准中医诊断及辨证标准参照‘慢性心力衰竭中医诊疗专家共识“[9],主症:心悸㊁乏力㊁气短或喘息㊁胸闷;次症:疲劳㊁自汗㊁懒言,纳呆㊂舌脉象:舌淡紫或紫暗,有瘀斑㊁瘀点,脉沉㊁细或无力㊂具备主症及2项以上次症,结合舌脉可诊断㊂1.3纳入与排除标准纳入标准:符合中㊁西医诊断标准且NYHA心功能分级Ⅰ~Ⅲ级;符合中医心衰病气虚血瘀证诊断标准;年龄18~80岁;自愿参加并签署知情同意书者㊂排除标准:合并严重原发疾病者;肝㊁肾功能异常者[丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)高于正常值上限2倍;血肌酐(Cr)>265.2μmol/L];既往有精神疾病及精神疾病家族史者;妊娠期或哺乳期者;近3个月服用可能干扰试验结果药物者㊂1.4治疗方法两组病人低钠饮食,调整生活方式㊂根据‘2021年ESC急慢性心力衰竭诊断与治疗指南解读“[8]制定基础药物治疗,包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂㊁血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)㊁血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNi)㊁β受体阻滞剂㊁醛固酮受体拮抗剂(MRA)㊁钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i),并根据病人个体情况及基础疾病调整用药剂量㊂以上药物均由黑龙江中医药大学附属第一医院西药房提供㊂对照组给予基础药物治疗,观察组在基础药物治疗的基础上联合中医汤剂定心汤加味,组方:龙眼肉15g,柏仁10g,酸枣仁15g,山萸肉15g,当归15g,丹参15g,黄芪25g,人参15g,煅龙骨25g,煅牡蛎25g,煅乳香5g,煅没药5g,炙甘草12g,由黑龙江中医药大学附属第一医院中药房统一制备,水煎剂200 mL,每日2次,早饭前晚饭后口服㊂两组均连续治疗12周㊂1.5观察指标与方法1.5.1疗效指标比较两组病人治疗前后中医证候积分[10]㊁明尼苏达心力衰竭生活质量量表(MLHFQ)评分[11]及6min 步行试验(6MWT)距离[4],超声心电图指标包括左房容积指数(LAVI)㊁左室质量指数(LVMI)㊁舒张早期二尖瓣血流最大流速/舒张早期二尖瓣环运动速度(E/e')㊁三尖瓣反流峰值速度(TRV),血清心肌损伤标志物包括NT-proBNP㊁心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)及循环炎症生物标志包括生长分化因子15(GDF-15)㊁可溶性生长刺激表达基因蛋白2(sST2)㊁半乳糖凝集素-3 (Gal-3)㊂1.5.2安全性指标观察两组治疗前后血㊁尿常规,肝㊁肾功能变化及不良反应发生情况㊂1.5.3中医证候疗效标准根据‘中药新药临床研究指导原则“[10]比较治疗前后中医临床症状评分,分为显效㊁有效㊁无效㊁加重㊂1.6统计学处理采用SPSS26.0软件进行数据分析㊂符合正态分布的定量资料以均数ʃ标准差(xʃs)表示,采用t检验;不符合正态分布的定量资料以中位数或四分位数[M(Q1,Q3)]表示,采用非参数检验㊂定性资料以例数或百分比(%)表示,采用χ2检验㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1两组病人中医证候疗效比较对照组㊁观察组总有效率分别为53.8%㊁90.4%,观察组总有效率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)㊂详见表1㊂表1两组中医证候疗效比较单位:例(%)组别例数显效有效无效加重总有效对照组524(7.7)24(46.1)20(38.5)4(7.7)28(53.8)观察组527(13.5)40(76.9)5(9.6)0(0.0)47(90.4)注:两组总有效率比较,χ2=17.262,P<0.05㊂2.2两组6MWT距离㊁MLHFQ评分比较治疗后,两组6MWT距离较治疗前增加㊁MLHFQ 评分较治疗前降低(P<0.05),且治疗后观察组6MWT距离长于对照组,MLHFQ评分低于对照组(P<0.05)㊂详见表2㊂2.3两组超声心动图指标比较治疗后,两组LAVI㊁LVMI㊁E/e'㊁TRV较治疗前下降,且观察组较对照组下降更明显(P<0.05)㊂详见表3㊂表2两组HFpEF病人治疗前后6MWT距离㊁MLHFQ评分(xʃs)组别例数时间6MWT(m)MLHFQ评分(分)对照组52治疗前298.71ʃ112.9473.98ʃ10.61治疗后348.75ʃ72.70①61.65ʃ8.65①观察组52治疗前325.67ʃ107.4771.63ʃ9.38治疗后445.40ʃ122.55①②49.86ʃ6.44①②注:与同组治疗前比较,①P<0.05;与对照组治疗后比较,②P<0.05㊂表3两组超声心动图指标比较(xʃs)组别例数时间LAVI(mL/m2)LVMI(g/m2)E/e'TRV(m/s)对照组52治疗前45.82ʃ2.93147.96ʃ14.8920.17ʃ1.40 3.39ʃ0.46治疗后39.24ʃ3.99①127.75ʃ11.36①15.09ʃ2.09① 2.64ʃ0.73①观察组52治疗前46.15ʃ3.02149.69ʃ13.8519.76ʃ1.63 3.36ʃ0.44治疗后34.75ʃ3.65①②120.49ʃ14.86①②12.30ʃ1.73①② 1.98ʃ0.59①②注:与同组治疗前比较,①P<0.05;与对照组治疗后比较,②P<0.05㊂2.4两组NT-proBNP㊁H-FABP水平比较治疗后,两组血清NT-proBNP㊁H-FABP水平较治疗前降低,且观察组血清NT-proBNP㊁H-FABP水平降低更明显(P<0.05)㊂详见表4㊂2.5两组GDF-15㊁sST2㊁Gal-3水平比较治疗后,两组血清GDF-15㊁sST2㊁Gal-3水平较治疗前降低,且观察组血清GDF-15㊁sST2㊁Gal-3水平降低更明显(P<0.05)㊂详见表5㊂表4两组NT-proBNP㊁H-FABP水平比较(xʃs)组别例数时间NT-proBNP(pg/mL)H-FABP(ng/mL)对照组52治疗前859.47ʃ174.36 5.39ʃ0.79治疗后574.63ʃ181.33① 4.69ʃ0.96①观察组52治疗前984.89ʃ243.69 5.44ʃ0.81治疗后395.00ʃ158.72①② 3.19ʃ0.36①②注:与同组治疗前比较,①P<0.05;与对照组治疗后比较,②P<0.05㊂表5两组GDF-15㊁sST2㊁Gal-3水平比较(xʃs)组别例数时间GDF-15(ng/L)sST2(ng/mL)Gal-3(ng/mL)对照组52治疗前1364.14ʃ219.67109.77ʃ22.9438.22ʃ5.75治疗后885.86ʃ131.25①79.83ʃ20.52①22.60ʃ3.89①观察组52治疗前1500.38ʃ232.25107.67ʃ21.6638.45ʃ5.52治疗后486.72ʃ220.15①②37.23ʃ15.55①②17.86ʃ4.95①②注:与同组治疗前比较,①P<0.05;与对照组治疗后比较,②P<0.05㊂2.6安全性结果两组病人治疗前后血㊁尿常规,肝㊁肾功能各指标均未见明显变化,也未出现明显的不良反应㊂3讨论心力衰竭根据症状可归为中医学 心衰 心悸 心胀 等范畴㊂传统中医学对相关记录可追溯于先秦时代,认为其病位在心,涉及肺㊁肾㊁脾等,认为心衰乃 心之体用俱病 ㊂现代中医学总结心衰的基本中医证候特征为本虚标实㊁虚实夹杂[10]㊂代偿阶段的慢性稳定期多表现为本虚明显,标实不甚㊂同时研究发现, HFpEF人群中气虚质所占比例较高,HFpEF病人中医核心证候为气虚血瘀证,且气虚症状较重,血瘀症状不显[10,12]㊂由素体年老体虚,气血亏虚,脏腑机能衰退,或遇情志不遂,气机不畅,内郁生瘀所致㊁治疗应以益气固本以调养心神,酌情兼以活血化痰以治标[10]㊂定心汤加味以清㊃王肯堂‘医学衷中参西录“中定心汤为基础,书中记载此方主治 心虚怔忡 之证,提到 一为心体自病,若心房门户变大小窄阔之类,可用定心汤 更加当归㊁丹参各三钱 ,尤其擅长治疗HFpEF病人以心悸为主的中医症状,有助于恢复 心体舒缩 ,又酌加人参㊁黄芪改善HFpEF病人元气虚损所致的以乏力为特征的临床表现㊂方中以龙眼为君,入心经,补气血,养心体㊂柏子仁㊁枣仁为臣,补心气,安心神,臣药龙骨㊁牡蛎以安魂定魄㊂佐药山萸肉团聚三焦气血,配伍龙骨㊁牡蛎二药安神养心,佐药乳香㊁没药流通气血,恢复心用㊂加当归㊁丹参以消停滞妄流㊂加人参㊁黄芪助君药扶养气血㊂炙甘草培土养心,益气复脉㊂诸药合用,共奏益气养心㊁祛瘀安神之效㊂全方既补本虚,又除标实,补而不滞,心脉得养,心神得用㊂可以有效改善HFpEF病人气虚血瘀证㊂此外,现代药理研究显示,人参皂苷Rb1通过调节心肌细胞内线粒体膜电位改善心力衰竭;人参皂苷Rg3抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3 (NLRP3)炎性蛋白的表达并减轻氧化应激,从而减轻血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的心肌肥大和纤维化[13];黄芪皂苷类可增强缺血心肌的心功能,改善缺血心肌的能量代谢,对于心肌能量代谢相关的蛋白和通路具有调控作用[14]㊂毛蕊异黄酮通过增加过氧化物酶的活性来抑制氧化应激,通过调节沉默信息调节因子1/NOD样受体蛋白3通路的表达发挥心脏保护作用[15];当归挥发油可以降低炎症和氧化应激反应,下调磷酸化的转录核因子κB(p-NF-κB)p65㊁磷酸化的核因子κB抑制剂(p-IκBα)蛋白的表达水平,调并平衡B淋巴细胞瘤-2相关蛋白(Bax)/B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)的表达,进而减轻细胞凋亡[16-17];丹参酮ⅡA可以下调AngⅡ的含量㊁阻滞蛋白激酶C(PKC)/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导通路,进而发挥抗心肌肥厚的作用[18]㊂丹酚酸B通过抑制哺乳动物雷帕霉素复合物1诱导的糖酵解来减少心脏巨噬细胞的浸润及极化以减少心肌胶原沉积并改善心功能;丹参素可通过促进沉默信息调节因子1(SIRT1)表达,抑制Toll样受体4 (TLR4)/核转录因子-κB(NF-κB)信号通路来改善大鼠心肌梗死,对心肌起到营养和保护的作用;异甘草酸镁能抑制Bax等促炎因子的释放及心肌纤维化,通过抑制TLR4/NF-κB信号通路抑制心肌肥大[19]㊂现代医学表明,无论潜在病因如何,心力衰竭都与炎症信号级联的局部和全身激活有关[20]㊂衰竭心脏的炎症反应特点是诱导和激活多种多效性细胞因子,这些炎性细胞因子可以抑制心肌细胞收缩㊁激活巨噬细胞诱导的炎症反应㊁刺激微血管炎症和功能紊乱,增加成纤维细胞表现型基质降解,促进生长因子合成,从而引起心肌细胞慢性纤维化,最终导致HFpEF发病机制运作[21]㊂研究显示,HFpEF病人循环炎症生物标志物GDF15㊁sST2㊁Gal-3等的升高幅度大于射血分数减少的心力衰竭(HFrEF)病人,或高于其他急性和失代偿状态[22-24]㊂因此,对HFpEF病人循环炎性标志物GDF15㊁sST2㊁Gal-3的监测,可以有效掌握机体多种合并症的全身性炎症损伤状态[25],早期评估心肌纤维化及心室重塑[26],同时对HFpEF的早期诊断㊁病情评估,不良预后预测具有重要意义[27-30]㊂心肌损伤后血液指标改变早于影像学改变,检测相关标志物表达情况有助于疾病的早期诊断[31]㊂NT-proBNP是心力衰竭金标准生物标志物㊂血浆NT-proBNP浓度与舒张末期心室壁张力和左心室舒张充盈压呈正相关,浓度升高提示心脏血流动力学紊乱,可作为左心室舒张功能评估的敏感指标或评估急性心力衰竭失代偿期可能性和连续监测接受药物治疗的心力衰竭病人的首选标志物[32]㊂H-FABP也称为乳腺源性生长抑制剂,其在心脏脂质转运中具有关键作用,本身在心脏横纹肌细胞的细胞质中含量丰富,并在心脏损伤时迅速释放,H-FABP是辅助检测慢性心力衰竭疾病的良好指标,具有较高的敏感度,联合检测可以有效降低漏诊率,用于疾病筛查[33]㊂HFpEF病理生理学的最典型特征是舒张功能受损与左室充盈压升高㊂超声心动图能有效提示血流动力学压力和重塑情况,并且是目前临床上可判断舒张功能不全的成像技术[4]㊂LAVI为HFpEF超声心动图结构性指标,用来反映左心室舒张功能不全程度; LVMI可以评估HFpEF病人心室重塑情况,可用于反映左心室肥厚的严重程度,预测病人不良预后;TRV 可反映肺动脉的压力情况,而肺动脉压力升高是HFpEF死亡率的重要预测指标[34]㊂E/e'不受心脏前后负荷㊁心率及其他血流动力学变化的影响,是对左心室舒张功能不全具有价值的评估指标之一[34]㊂运动不耐受是HFpEF的主要表现之一,尽管HFpEF病人射血分数完全保留,但病人纵向心肌纤维收缩受损,导致运动功能储备下降,出现乏力㊁运动不耐受等表现㊂6MWT作为一种能反映运动耐量的评价指标,具有易于管理㊁耐受性好㊁可重复性强㊁简单安全的优点,是心力衰竭疗效评价的可靠指标[35]㊂综上所述,联合定心汤加味治疗HFpEF气虚血瘀证的临床疗效优于常规西药治疗,能够有效改善HFpEF病人中医症状,促进心脏舒张功能恢复,明显减轻心肌损伤,改善炎症水平,减缓心室重塑及纤维化进程,并提高病人运动耐力及生活质量㊂但本研究的样本量较少,病人基础疾病情况复杂,需要增加样本量,延长观察期限,随访与记录病人再住院率及生存率,来进一步研究定心汤加味对于HFpEF病人的长期预后㊂参考文献:[1]国家心血管病中心.中国心血管健康与疾病报告2020[J].心肺血管病杂志,2021,40(9):885-889.[2]李世军.老年心力衰竭流行病学和病理生理学及预后的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2021,23(3):318-320.[3]徐佳慧,胡世莲.慢性心力衰竭的流行病学与预防措施[J].中国临床保健杂志,2021,24(6):721-725.[4]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,中国医师协会心力衰竭专业委员会,中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J].中华心血管病杂志,2018,46(10):760-789.[5]杨杰孚,王华.心力衰竭的过去㊁现在及未来[J].中华心血管病杂志,2017,45(8):688-692.[6]陈可冀,吴宗贵,朱明军,等.慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识[J].中西医结合心脑血管病杂志,2016,14(3):225-232. 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