肥大细胞增生症

•皮肤外肥大细胞肿瘤【同义词】肥大细胞病；肥大细胞增生性疾病。

【流行病学】肥大细胞增生症可以发生在任何年龄，皮肤的肥大细胞疾病最常见于儿童。

可以出生时就发生，80%的儿童患者6个月内发现病变。

在成人，皮肤的肥大细胞增生症（CM）通常在30～40岁之间发生。

CM无性别差异的报道。

全身性肥大细胞增生症的患者确诊时约30多岁，报道的男女之比例为1～1.3不等。

【部位】约有80%肥大细胞增生症的患者，临床上只有皮肤受累。

剩余的10%～20%的患者出现全身性的肥大细胞增生症（SM）。

通过组织病理学检查骨髓的累及几乎都能诊断，因此骨髓活检标本是用来确定SM的最基本的标本。

周围血中很少见到循环的肥大细胞。

其它常累及的器官有脾、淋巴结、肝和胃肠道，而其他组织也可以出现异常的肥大细胞聚集。

皮肤病变发生在50%甚至更多的SM的患者中，如出现，通常意味着惰性的病程。

【临床特点】皮肤肥大细胞增生症CM的病变形式可以是抚摸时可触及的包块（Darier征），多数是局灶性表皮的色素沉着。

术语“风疹样色素沉着斑”这两种病变同时存在的情况（风疹和高度色素沉着），也用来作为一个通用术语描述所有形式的肥大细胞增生。

水疱和大疱样的病变是Darier征加重时的表现，通常发生在很小的患者，但也可发生在任何的儿童肥大细胞增生症。

全身性肥大细胞增生症器官功能的丧失是由于肥大细胞的浸润和释放的各种生物化学调节因子，例如组胺、蛋白酶和肝素。

比如由于消化性溃疡和腹泻引起了胃肠道的不适，原因多是释放的生物活性因子而非异常的肥大细胞的浸润而造成的。

全身性肥大细胞增生症在诊断时的表现和症状可归纳为以下几类：①体质上的症状（乏力、体重减轻、发热和出汗）。

②皮肤表现（搔痒、风疹和皮肤地图样变）。

③调节因子相关因素（腹痛、胃肠道不适、脸红、昏厥、高血压、头痛、低血压、心动过速、呼吸道症状）。

④骨相关的不适（骨痛、骨折和关节痛）。

体检时可发现脾大，淋巴结肿大和肝大少见。

许多患者的症状不明显，但是有些患者中调节因子相关因素和器官损伤可危及生命。

多数SM患者可发生血液病学的异常。

贫血、白细胞增多或减少、血小板减少或血小板增多都可能发生；骨髓衰竭出现在严重骨髓浸润的患者。

可见到嗜酸性粒细胞增多，有时类似于嗜酸性粒细胞增多症。

血循环中的肥大细胞不常见，除非极个别的肥大细胞白血病的病例。

多于20%～30%的SM病例有相关的非肥大细胞系（AHNMD）、单克隆性的造血系统的增生，可于肥大细胞增生症诊断时或诊断后发现。

在这类病例里，症状与相关的造血系统的异常和SM有关。

血浆总类胰蛋白酶检测在评估肥大细胞增生症患者病情时有用。

在没有其他骨髓异常的情况下，血浆总类胰蛋白酶水平＞20ng/ml时应考虑SM，相反血浆总类胰蛋白酶水平正常（1～15ng/ml）或仅轻度升高见于单一CM的患者。

【病因学】肥大细胞增生疾病的病因不清楚。

罕有家族性的病例报道。

【组织病理学】诊断肥大细胞疾病需要在合格的活检标本上出现多灶性的、片状或浸润的肥大细胞；在确诊时强烈推荐组织切片的Giemsa染色或针对肥大细胞的tryptase染色。

因取材的组织不同肥大细胞浸润的形态学类型也不同。

如果肥大细胞松散分布，不形成浸润灶，又没有辅助检查支持（例如出现奇异的表型、检测到KIT基因的点突变或其它的活检等），可能就无法确立诊断。

在HE染色的组织切片中，正常的肥大细胞通常表现为圆形至卵圆形的核、染色质块状，核浆比低，无或有清晰的核仁。

有中等丰富的卵圆形或多角形的胞质，内充满小的、模糊可见的、轻度嗜酸性的颗粒。

肥大细胞常弥漫分布于组织中而不形成簇。

在抹片中，肥大细胞Romanowsky染色可以看到圆形、卵圆形或多角形的细胞，胞质内有密集的、小的强嗜碱性的颗粒，有圆形或卵圆形的核仁。

肥大细胞的细胞学具有多样性（详细的肥大细胞形态的讨论见肥大细胞疾病）。

在部分病例中与正常的肥大细胞非常相似，但部分病例经常有些细胞存在细胞学的异型性，此时瘤细胞多呈梭形、有肾形核或清晰的核仁。

在部分病例中，肿瘤性的肥大细胞胞质丰富，内含稀疏的颗粒。

在组织学切片上这些特征多为胞质空亮，在此类病例肥大细胞类似于组织细胞、毛细胞白血病、单核细胞样的B细胞淋巴瘤的细胞，或其他有空亮细胞特点的疾病。

在细胞抹片上，肥大细胞中可以见到极少数颗粒，这即使是在Romanowsky染色中都不容易看到。

这个特点在幼稚的肥大细胞中更明显（“非异染色质”和“异染色质”母细胞中），见于高级别病变中，例如肥大细胞白血病。

见到肥大细胞的双叶核和多叶核通常提示侵袭性的肥大细胞增生，虽然通常见于肥大细胞白血病，这类细胞也可见于其他亚型中。

核分裂通常很少，即使是侵袭性的类型。

所有肥大细胞增生需要通过特殊染色来证实。

异染色质染色（Giemsa、甲苯胺蓝）应作为肥大细胞常规染色。

对骨髓活检标本通常多已固定，因而不能或减弱甲苯胺染色。

在所有组织中辨认肥大细胞最为特异的染色方法是肥大细胞的类胰蛋白酶免疫组化染色。

萘氧基-ASD氯化乙酸酯酶和CD-117也是肥大细的特征性的标记物，但并不特异。

与正常的肥大细胞不同，有报道说CD2和CD25可在肿瘤性肥大细胞的细胞膜表达。

皮肤肥大细胞增生症诊断皮肤肥大细胞增生症需要有特征性的临床证据和组织学上明确的肥大细胞皮肤浸润的证据，例如总血浆类胰蛋白酶的升高或器官肿大。

现分3类主要的皮肤肥大细胞增生症。

风疹样色素沉着样/斑丘疹样皮肤肥大细胞增生症这是最为常见的皮肤肥大细胞增生症的类型。

在儿童，UP样的病变越来越常见，特征是长形的或梭形的肥大细胞聚集，典型的充满真皮乳头、片状聚集延伸至真皮网状层，常沿血管分布。

一种非色素沉着性的斑块状的病变通常发生在婴儿。

在成人病变形成斑点状、深的色素沉着样，有时伴有毛细管扩张。

一些专家把成人型UP的小色素沉着性的斑点病变看作是毛细管扩性斑丘疹残留亚型（TMEP）。

其他一些作为TMEP的更少见类型的特点是有少数的大的病损（＞1cm）伴轻度色素沉着、毛细管扩张性的斑丘疹，肥大细胞数量少或并不增多。

成人型UP比儿童型的肥大细胞更少见，在一些斑丘疹病变中肥大细胞可以与正常或炎性的表浅层交错。

对这样的病例多切片、检查肥大细胞总数或对多病损处活检是确定诊断所必需的。

弥漫性皮肤肥大细胞增生症这类病变比UP更少见，而且是仅见于儿童。

患者少见典型的UP斑丘疹样病损，而为相对平滑的皮肤、皮肤发红或明显增厚（皮囊样或谷粒状）。

在这些临床上皮肤浸润不太明显的患者中，活检标本可见肥大细胞呈一条带状样地浸润乳头层和真皮网状层上部。

在结节状、斑块样或皮肤浸润明显的病例中，组织学图像可与实性肥大细胞瘤中所见到的一样。

皮肤肥大细胞瘤以单个病变出现，通常见于婴儿，多发生在躯干和腰部。

胞质丰富的片状肥大细胞浸润真皮乳头和网状层，可波及到真皮深层和皮下组织。

无明显的细胞学异型性。

全身性肥大细胞增生症(systemic mastocytosis,SM)通常表现为一个中央淋巴细胞的核心，被肥大细胞包绕，伴嗜酸性粒细胞在病变的边缘。

在其他病例中，病变呈更为单一的形态，由梭形的肥大细胞组成、沿骨小梁的边缘呈串分布。

明显的纤维化和邻近骨的增厚经常见到。

有时骨髓间被肥大细胞完全取代，细胞梭形非常像纤维母细胞。

在这类病例中网织或胶原纤维通常明显可见。

仔细检查患者的骨髓组织是非常重要的，骨髓可因中性粒或嗜酸性粒细胞，或两者都增生而表现为增生极度活跃。

在其他一些病例中，骨髓可表现为，与其他血液肿瘤并存，例如急性髓性白血病、慢性骨髓增生性疾病或骨髓非典型增生综合征，甚或是淋巴系统增生性疾病。

在这些疾病中相关的血液疾病应按照WHO的诊断标准分类。

留心是否存在骨髓增高的细胞密度或造血细胞中异常的变异十分重要，因为即使没有并存的髓性肿瘤的证据，细胞过度增生或异常髓性变异类型都与不良预后相关。

反应性的、非单克隆性的肥大细胞的增生可伴随一些造血系统的异常，包括骨髓的髓性和淋巴组织的肿瘤。

在这类病例中肥大细胞无细胞异型性，散布于骨髓间隙之间，与肥大细胞增生症中侵袭生长的、肿瘤性的肥大细胞形成对比。

诊断系统性的肥大细胞增生症累及骨髓通常靠骨髓活检，但骨髓穿刺涂片的检查也可提供有用的信息。

在一些病例中肥大细胞不容易吸取，是因为伴随的纤维化或仅见于那些穿刺小体的较厚区域，在这样的涂片上借助Romanowsky染色，形态学仍然非常容易判断。

虽然从穿刺标本上肥大细胞数目增多可以发现，但数目可能低于穿刺标本，因此相关的活检是必须的。

少见情况下血液和骨髓可呈现肥大细胞白血病。

在这种肥大细胞增生症的侵袭性类型中，骨髓为异型的肥大细胞以间质内弥漫浸润，细胞通常无明显颗粒、有不规则的分叶核或双叶核。

有时核仁可以明显。

在大多数的肥大细胞白血病，骨髓穿刺涂片可见成片的异常肥大细胞。

当在骨髓穿刺的肥大细胞计数≥20%，肥大细胞白血病需要考虑。

然而，肥大细胞白血病的最终确诊，应建立在系统性肥大细胞增生症的依据上，结合骨髓活检和涂片的发现。

在典型的肥大细胞白血病，外周血的肥大细胞计数达到10%或更多，如果出现血中的肥大细胞数小于10%，但骨髓活检和穿刺涂片的形态学符合肥大细胞白血病，诊断白细胞缺乏性亚型是合适的。

淋巴结在淋巴结，异常的肥大细胞可见于任何区域，浸润可是局灶的，趋向于累及副皮质区，但也可以弥漫或完全破坏淋巴结的结构。

生发中心增生、小血管增生、嗜酸性粒细胞、浆细胞增生和胶原纤维化常伴随与肥大细胞浸润。

在部分患者，淋巴结病是进展性的，如伴有外周血或明显组织中嗜酸性粒细胞增多，可确定一部分患者有侵袭性肥大细胞增生症。

脾脾脾脏的任何部分都可被肥大细胞增生症累及。

肥大细胞聚集可见于小梁旁、滤泡旁区或淋巴滤泡，或弥漫分布于红髓。

嗜酸性细胞增多、纤维化和浆细胞增生常见于肥大细胞浸润区域。

在一些病例中，相关的血液病异常在脾脏组织中可能会更明显。

肝脏肝小灶性的异型肥大细胞可见于肝窦内、汇管旁区，或两者都见到。

纤维化出现在约20%的病例，但完全进展性的纤维化仅偶然见到。

骨骨纤维化是最常见的与肥大细胞浸润有关的骨的改变，但溶骨性的病变或同时发生骨纤维化和骨溶解也可同时发生。

肥大细胞肉瘤肥大细胞肉瘤是一种极为少见的类型，特点是局灶性的破坏性生长的肿瘤由高度异型的、幼稚的肥大细胞组成。

虽然起始局限，但也可能发生远处播散。

细胞可类似肥大细胞白血病，并且白血病期也可出现。

皮肤以外的肥大细胞瘤这类局灶性肿瘤的形态学表现为成熟的肥大细胞聚集，与在肥大细胞肉瘤中观察到的异型肥大细胞不同。

皮肤外的肥大细胞瘤非常少见，局限于最多见的肺。

【细胞化学/免疫组化】正常肥大细胞缺乏髓过氧化物酶，但表达萘酚-ASD-氯酸酯酶。

表达CD45、CD33、CD68和CD117，不表达CD14、CD15和CD16，也不表达T细胞和B细胞相关抗原。