营养基因组学研究进展

（一）营养素的新功能
New functions of Nutrients
通过营养素对基因表达调控的研究
Vitamin A Vitamin D Immune System
Vitamin B2
Folic acid
Nat Rev Immunol. 2008 ;8(9):685-98. Nature 2012; 491:7426
Pregnant
I κ bα Methylation offspring
TNF-α
胰岛素抵抗
Insulin Resistance
雌鼠
Diabetologia. 2014;57(10):2165-72.
2. 生命早期营养对成年疾病发生的影响（父系）
Early Life Nutrition on adult diseases
（1）PCR技术的出现 ：1983年，Mullis第一次提出PCR的概念，并做 了第一个PCR实验。 1985年，在science发表文章（Saiki），并申 请了专利（Mullis）。 1988年，第一台PCR仪问世。标志着营养基因 组学进入快速发展阶段。
（2）人类基因组计划的开始：1990年包括我国科学家在内的十几个大国 科学家联合开始了人类基因组计划。 这一阶段持续到2000年 （人类基因组计划完成）
缺乏，造成某些营养素在体内堆积或缺乏，从而导致疾病发生。
（2）1975年，第59届美国实验生物学科学家联合会议
举行了“营养与遗传因素相互作用”专题讨论会
明确提出可用营养素弥补基因缺陷所造成的危害
经典例子：苯丙酮酸尿症 苯丙氨酸
苯丙氨酸羟化酶缺乏
酪氨酸
治疗方法：限制膳食中苯丙氨酸含量，增加酪氨酸含量
Diabetes. 2013;62(2):561-71.
Insulin Increase
liver
ACC / FAS SREBP-1c elongation ELOVL6
Stearic Acids Increase Insulin Resistance
（三）营养相关基因的新功能
New Functions of Nutrition relative Genes
促纤维化基因 (Ⅰ型胶原基因) Fibrotic gene （COL1A1）
2.
维生素D受体 VDR
-smooth muscle actin
( SMA)
Extracellular Matrix
（ECM components）
Secreted factors
(PDGF, TGF-b, SHH, IGF1,CTGF)
营养基因组学起始阶段及快速发展阶段论文发表情况：
起始阶段
快速发展阶段
3. 营养基因组学鼎盛阶段（2000年—）
Vigorous Stage in Nutrigenomics
（1）人类基因组计划的完成：2000年6月26日宣布完成了 人类基因组全部测序工作。 （2）各种组学相继出现：2001年前后，建立了各种高通量检测技术，极 大地促进了各种组学的发展，营养基因组学这 个名词开始出现，开始了真正意义上的营养基 因组学研究； 2006年，我国第一部营养基因组学相关教材 《分子营养学》出版。
Obesity-induced Inflammation and Insulin Resistance 细胞脂肪堆积，脂肪组织缺氧 缺氧诱导因子-1alpha 信号通路 （Hif-1alpha）
2. 首次将某营养素与已知的信号通路联系起来，解释பைடு நூலகம்型（疾病）的产生（研究多）
de novo
餐后
postprandial Hyperlipidemia
通过敲基因和各种组学技术
1. FAT/CD36
（fatty acid translocase/ cluster of differentiation 36）
主要生理功能参与脂肪酸的跨膜转运 最新研究发现，FAT/CD36作为钙通 道蛋白，参与调控钙离子内流
J Biol Chem. 2011;286(20):17785-95.
1917年 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（GALT）隐形缺乏 半乳糖血症
1934年 苯丙氨酸羟化酶 （PKU）缺陷
1952年 葡萄糖-6-磷酸酶 (G-6-P) 缺乏 1970年 …… 木糖醇脱氢酶 (XD) 缺乏
苯丙酮尿酸症
冯奇尔克症 戊糖尿症
先天性代谢缺陷的本质就是某些营养素代谢酶的基因发生了突变，代谢酶
中国营养学会 第十二次全国营养科学大会
营养基因组学研究进展
Advancement in Nutrigenomics
报告人：孙长颢
单 位：哈尔滨医科大学
2015年5月17日
主要内容（Main Contents）：
一、营养基因组学定义 Concept of Nutrigenomics 二、营养基因组学发展简史 History of Nutrigenomics 三、营养素对基因表达调控的主要进展
胰腺炎 Pancreatitis
Cell. 2014;159(1):80-93. Sherman MH et al. Vitamin D receptor-mediated stromal reprogramming suppresses pancreatitis and enhances pancreatic cancer therapy.
（六）营养与表观遗传学研究
Research in Nutrition and Epigenetics
1. 生命早期营养对成年疾病发生的影响（母系）
Early Life Nutrition on adult diseases
人群 研究对象 动物 饥荒（荷兰饥荒；中国饥荒 ） 出生队列 研究比较多
Vitamin D Deficiency
aldolase B和L-丙酮酸激酶）表达的影响”；
“高碳水化合物膳食，禁食、进食对肝脏脂类合成基因（ spot14、fas）表达的影响”。
所采用的实验方法Nothern Blot、Western Blot。
2. 营养基因组学快速发展阶段（1990年-2000年）
Rapid Developmental Stage in Nutrigenomics
五、营养基因组学发展展望
Perspective in Nutrigenomics
一、营养基因组学定义
Concept of Nutrigenomics 营养基因组学： 研究营养素与基因之间相互作用，及其对机体健康影响的 规律和机制，并据此提出促进健康和防止营养相关疾病措 施的一门学科。 包括两个方面： 1.研究营养素对基因表达调控的影响； 2.基因（单基因突变、基因多态性、甲基化）对营养素吸 收、代谢和生理功能的影响，及 二者之间相互作用对疾 病发生发展的影响。
（五）营养干预疾病的新靶点
Research in Nutritional Intervention Targets
特点：营养素
靶点
疾病
1. 例如：Vitamin D Receptor 作为疾病的营养干预靶点
维生素D Vitamin D 肝损伤因素 Liver injury factors 转化生长因子 TGFβ1
（四）机体营养状况评价的新的标志物
New Markers of Nutritional Status Evaluation
Retinol: retinol-binding protein 4 Plasma Proteomics
500 children (6-8 years old)
Vitamin D: vitamin D-binding protein 新蛋白标志物 Markers for evaluation α-tocopherol: apolipoprotein C-III of nutritional status Selenium: selenoprotein P isoform 1
（二）营养相关疾病的新机制
New Mechanisms in Nutritional Relative Diseases
通过营养素对基因表达调控的研究
1. 首次发现某营养素作用于一个完全新的信号通路，并且导致了表型（疾病）的产生（研究少） HFD HFD 早期
Cell. 2014;157(6):1339-52.
Cell. 2013;153(3):601-13. Ding N et al. A vitamin D receptor/SMAD genomic circuit gates hepatic fibrotic response.
维生素D受体 VDR
SMAD VDR/RXR
肝纤维化 Hepatic Fibrosis
Copper: ceruloplasmin
血中的miRNA和lncRNA，未来可能会应用于营养状况的评价。
J Nutr. 2013;143(10):1540-8. Cole RN The plasma proteome identifies expected and novel proteins correlated with micronutrient status in undernourished Nepalese children.
2. VDR
（Vitamin D Receptor）
主要生理功能是参与钙平衡的调节 近来大量研究表明VDR作为核转录因子参与多种 基因的表达与调控，与多种疾病的发生、发展密 切相关（肿瘤、糖尿病、心血管疾病等）
Cancer Lett. 2015. Bhatia V et al. Restoration of the anti-proliferative and anti-migratory effects of 1,25-dihydroxyvitamin D by silibinin in vitamin Dresistant colon cancer cells. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):E591-5. Clemente-Postigo M et al. Serum 25-hydroxyvitamin d and adipose tissue vitamin d receptor gene expression: relationship with obesity and type 2 diabetes. Hypertension. 2014;64(6):1290-8. Ni W et al. Elimination of vitamin D receptor in vascular endothelial cells alters vascular function.
（3）1985年，NIH营养协调委员会主席Artemis P. Simopoulos 在 “海洋食物与健康”会议首次使用分子营养学（ Molecular nutrition） 说明这一时期营养基因组学的相关研究已经开始，并 得到了高度关注。
例：1985年，共有相关研究论文144篇；1986年，共有相关研究论文162篇。 其代表性论文是“高碳水化合物膳食对糖代谢相关基因（醛缩酶B基因，
Progression of the regulation of Nutrients on Genes
四、基因多态性与营养相互作用对健康影响的研究进展
Progression of the Interaction between Genetic Polymorphism and Nutrition on Health
2007年11月成立了Society of Nutrigenetics/Nutrigenomics ，并在希腊雅典召开成立大 会，暨第一届学术会议。
Artemis P. Simopoulos教授
营养基因组学鼎盛阶段论文发表情况：
三、营养素对基因表达调控的主要研究进展
Progression of the regulation of Nutrients on Genes
二、营养基因组学发展简史
History of Nutrigenomics
1. 营养基因组学起始阶段（1908年-1990年）
（1）营养素与基因相互作用的认识起始于先天性代谢缺陷； 1908年由英国科学家Dr. Archibald E. Garrod 首次提出“先天性代谢缺陷” (inborn errors of metabolism)