3-(N,N-二甲氧基乙基)氨基乙酰苯胺合成工艺优化研究

工业技术科技创新导报 Science and Technology Innovation Herald98DOI：10.16660/ki.1674-098X.2020.04.098DFPA合成工艺研究李军锋 杨玲 韦雄雄(西安航天动力试验技术研究所 陕西西安 710100)摘 要：氟唑环菌胺、吡唑萘菌胺、联苯吡菌胺、氟唑菌酰胺、氟唑菌酰羟胺和苯并烯氟菌唑等多种琥珀酸脱氢酶抑制剂类农药，是近年来农药研究的热点之一，1-甲基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，英文名称3-(dif luoromethyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxylic acid （DFPA ） 这一种中间体是合成以上农药的重要原料，具有良好的市场前景。

本文以二氟乙酰氯为起始原料，经过三步反应，合成了1-甲基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，该路线具有收率高，三废少的特点，是一种极具工业化生产前景的合成线路。

关键词：琥珀酸脱氢酶抑制剂 合成 中间体 农药 工业化中图分类号：TQ4 文献标识码：A 文章编号：1674-098X(2020)02(a)-0098-03农业是第一产业，为人类生存发展提供重要的物质基础。

要保障农业的稳定可持续发展，这就必须用到农药这一重要的生产资料[1]。

琥珀酸脱氢酶抑制剂(Succinate Dehydrogenase Inhibitors，SDHI)是近年来发展较快的一类杀菌剂[2]。

在 SDHI 类杀菌剂中，吡唑酰胺类是最重要的一类[3]，1-甲基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸这一种中间体是氟唑环菌胺（先正达）、吡唑萘菌胺（先正达）、联苯吡菌胺（拜耳）、氟唑菌酰胺（巴斯夫）、氟唑菌酰羟胺（先正达）和苯并烯氟菌唑（先正达）等多种琥珀酸脱氢酶抑制剂类农药的重要中间体。

因此，研究合成这一中间体具有重要的意义[4]。

1-甲基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，白色或类白色固体粉末，CAS号：176969-34-9，分子式：C 6H 6F 2N 2O 2，分子量：176.12，密度：1.5g /c m 3，沸点：315.9±42.0760mmHg [5]。

《制药工艺学》课程见习总结报告奥美拉唑的生产工艺设计药学院制药工程系2013年4月8日目录1 绪论 (3)1.1 奥美拉唑的性质 (3)1.2 奥美拉唑的药理作用及不良反应 (3)1.3 奥美拉唑的常见剂型 (4)2 工艺路线及主要反应原理 (4)2.1 工艺路线 (4)2.1.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）反应 (5)2.1.1奥美拉唑的合成路线 (6)2.2 主要反应原理 (7)2.2.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理 (8)2.2.2 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理92.3 奥美拉唑的成产工艺流程 (11)2.4 反应设备 (12)2.5“三废”处理及综合利用 (12)3 总结 (13)参考资料 (13)1 绪论瑞典AstraZenaca 公司研制奥美拉唑(omeprazole)是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂，为治疗胃溃疡的特效药。

奥美拉唑分子由苯并咪唑通过亚砜基连接吡啶环组成，内含手性硫原子，故存在S-(-)型和R-(+)型对映异构体。

相对于外消旋体和R-构型奥美拉唑，S-构型奥美拉唑的疗效好，毒副作用低。

光学活性S-2 构型奥美拉唑镁盐(商品名Nexium)已于2000 年在瑞典首次上市。

通过对外消旋体进行拆分是获得S-奥美拉唑对映体的方法之一。

目前，拆分奥美拉唑的方法有：高效液相色谱、结晶法（WO9702261）、模拟移动床色谱和化学拆分等。

1.1 奥美拉唑的性质奥美拉唑（omeprazole简称OPZ）是1988年由瑞典Astra Zenaca公司开发成功，并在瑞士首先上市，1998年通过FDA批准在美国上市，商品名为”洛塞克”。

奥美拉唑的化学名为5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，分子式C17H19N3O3S ，分子质量为345.41，化学结构式如图（1）所示。

N-苄基酰胺类化合物的合成与工艺研究刘跃金;董娜娜;于春影【摘要】研究了一些N-苄基酰胺类化合物的合成.以苄胺或3-甲氧基苄胺为原料,以对甲苯磺酸为催化剂,甲苯为溶剂,分别与乙酸、丙酸、巴豆酸、对氯苯甲酸和十六碳酸于110℃反应制得N-苄-乙酰胺、N-苄基丙酰胺、N-(3-甲氧基苄基)巴豆酰胺、N-(3-甲氧基苄基)对氯苯甲酰胺(rrm p.89.1～90.3℃)和N-苄基十六碳酰胺(m.p.92.1 ～93.2℃),收率分别为16.7％、14.3％、15.8％,19.8％和30.2％.经IR 和1H-NMR确证结构正确.对N-苄基十六碳酰胺的合成研究表明:甲苯为较好的溶剂,对甲苯磺酸为较好的催化剂,对甲苯磺酸与十六碳酸的最佳质量比约1∶5,最佳反应时间为14 h,最佳反应温度为回流温度.此反应条件可用于其他N-苄基酰胺类化合物合成的参考.【期刊名称】《沈阳化工大学学报》【年(卷),期】2016(030)004【总页数】4页(P322-325)【关键词】N-苄基酰胺类化合物;辣椒素;合成【作者】刘跃金;董娜娜;于春影【作者单位】沈阳化工大学制药与生物工程学院,辽宁沈阳110142;沈阳化工大学制药与生物工程学院,辽宁沈阳110142;江苏豪森药业股份有限公司,江苏连云港224200【正文语种】中文【中图分类】R914.5辣椒素，(E)-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-6-壬烯酰胺，属于N-苄基酰胺类化合物.目前其合成不少于七条路线[1]，难点在(E)-8-甲基-6-壬烯酸的合成，最后一步酰胺的合成，都是以(E)-8-甲基-6-壬烯基酰氯与香草基胺反应生成辣椒素.而羧酸转变为酰氯不仅多一步反应，反应条件要求也较严格，因此本文对N-苄基酰胺类化合物的合成进行探讨.以苄胺或3-甲氧基苄胺为原料，以对甲苯磺酸为催化剂，甲苯为溶剂，分别与乙酸、丙酸、巴豆酸、对氯苯甲酸和十六碳酸反应制得N-苄基乙酰胺、N-苄基丙酰胺、N-(3-甲氧基苄基)巴豆酰胺，N-(3-甲氧基苄基)对氯苯甲酰胺和N-苄基十六碳酰胺.具体合成路线如下所示：2.1 仪器与原料熔点用毛细管测定，温度计未经校正；红外光谱用Bruker IFS-55红外分光光度计测定；核磁共振氢谱用Bruker ARX-300B核磁共振仪测定.苄胺，分析纯，成都市科龙化工试剂厂；3-甲氧基苄胺，质量分数98 %，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司；乙酸、丙酸、巴豆酸、十六碳酸、甲苯和对甲苯磺酸，分析纯，国药集团化学试剂有限公司；对氯苯甲酸，分析纯，上海紫一试剂厂.2.2 N-苄基乙酰胺的合成将1.0 g(0.009 3 mol)苄胺加入到40 mL甲苯中，再加5.6 g(0.093 mol)乙酸，搅拌均匀，加入对甲苯磺酸0.2 g，回流搅拌20 h，过滤，得深黄色液体0.71 g.干燥，柱硅胶层析，以石油醚-乙酸乙酯(体积比8∶1)为洗脱剂，得黄色液体0.23 g，收率16.7 %.IR，σ/cm-1:3 294(N—H)，3 063(фC—H)，3 032(фC—H)，2 929(C—H)，2 885(C—H)，1 647(C==O)，1 587(фC==C)，1 557(фC==C)，1 499(фC==C)，741(γфC—H，单取代)，696(γфC==C，单取代).2.3 N-苄基丙酰胺的合成将1.0 g(0.009 3 mol)苄胺滴加到7.0 g(0.094 mol)丙酸中，高温加热，至固体溶解，加入对甲苯磺酸0.1 g，回流搅拌15 h，过滤，得深黄色液体0.69 g，干燥，柱硅胶层析，以石油醚-乙酸乙酯(体积比8∶1)为洗脱剂，得黄色液体0.22 g，收率14.3 %.IR，σ/cm-1：3 430(N—H)，3 099(фC—H)，3 054(фC—H)，2921(C—H)，2 849(C—H)，1 682(C==O)，1 591(фC==C)，1 573(фC==C)，1 491(фC==C)，1 323(C—N和γN—H).2.4 N-(3-甲氧基苄基)巴豆酰胺的合成将0.31 g(0.003 6 mol)巴豆酸加入到40 mL甲苯中，再加入0.50 g(0.003 6 mol)3-甲氧基苄胺，加热搅拌至完全溶解，加入对甲苯磺酸0.1 g，回流搅拌15 h.过滤，滤液减压浓缩得深黄色液体0.32 g，干燥，柱硅胶层析，以石油醚-乙酸乙酯(体积比10∶1)为洗脱剂，得浅黄色液体0.12 g，收率15.8 %.IR，σ/cm-1：3 318(N—H)，3 070(==C—H或фC—H)，3 002(==C—H或фC—H)，2938(C—H)，2 835(C—H)，1 640(C==O)，1 601(фC==C)，1 585(фC==C)，1 538(фC==C)，1 487(фC==C)，1 307(C—N和γN—H)，756(γфC—H，1，3-二取代)，691(γфC==C，1，3-二取代).1H-NMR(CDCl3)，δ:7.39(1H，m，ene—H3)，7.30(1H，m，ф—H5)，7.03(1H，d，ф—H6)，6.93(1H，d，ф—H4)，6.89(1H，d，ф—H2)，6.83(1H，d，ene—H2)，6.47(1H，s，—CON—H)，4.61(2H，d，ф—CH2—NHCO)，3.79(3H，s，—OCH3)，1.88(3H，d，3—CH3).2.5 N-(3-甲氧基苄基)对氯苯甲酰胺的合成将0.57 g(0.003 6 mol)对氯苯甲酸加入到60 mL甲苯中，再加3-甲氧基苄胺0.50 g(0.003 6 mol)，加分水器，加热搅拌至完全溶解，加入对甲苯磺酸0.2 g，继续回流搅拌19 h.过滤，滤液减压浓缩析出结晶，得白色固体 0.76 g，干燥，柱硅胶层析，以石油醚-乙酸乙酯(体积比4∶1)为洗脱剂，得白色固体0.20 g，收率19.8 %，m.p.89.1～90.3 ℃.IR(KBr压片)，σ/cm-1：3 430(N—H)，3099(фC—H)，3 054(фC—H)，2 921(C—H)，2 849(C—H)，1 682(C==O)，1 591(фC==C)，1 573(фC==C)，1 491(фC==C)，1 323(C—N和γN—H).2.6 N-苄基十六碳酰胺的合成工艺2.6.1 催化剂对反应的影响以TLC检测终点，结果见表1、表2.2.6.2 反应溶剂对反应的影响以TLC检测终点，结果见表3.2.6.3 反应温度对反应的影响以TLC检测终点，结果见表4.2.6.4 反应时间对反应的影响以TLC检测终点，结果见表5.2.6.5 实验结果将0.50 g(0.001 9 mol)十六碳酸加入到20 mL甲苯中，再加入苄胺0.20 g(0.001 9 mol)，加热搅拌至完全溶解，加入对甲苯磺酸0.1 g，继续回流搅拌14 h.过滤，滤液减压浓缩析出结晶，得浅黄色固体，以二氯甲烷重复结晶3次，得白色固体0.88 g，收率30.2 %，m.p.92.1～93.2 ℃.IR(KBr压片)，σ/cm-1：3 298(N—H)，3 085 (фC==H)，3 033 (фC==H)，2 954(—CH3)，2 917(—CH2—)，2848(—CH2—)，2 000～1 667(单取代泛频峰)，1 632(—NC==O)，1553(фC==C)，1 493(фC==C)，1 478(фC==C)，1 463(—CH2—)，1 454(—CH3)，1 374(—CH3)，747(γфC—H单取代)，727(—(CH2)n，n>4)，696(γфC==C单取代).合成了N-苄基乙酰胺、N-苄基丙酰胺、N-(3-甲氧基苄基)巴豆酰胺、N-(3-甲氧基苄基)对氯苯甲酰胺和N-苄基十六碳酰胺，经IR和1H-NMR确证了结构正确.其中，N-(3-甲氧基苄基)巴豆酰胺为未见文献报道的化合物.对 N-苄基十六碳酰胺的合成研究表明：甲苯为较好的溶剂，对甲苯磺酸为较好的催化剂，对甲苯磺酸与十六碳酸的最佳质量比约1∶5，最佳反应时间为 14 h，最佳反应温度为回流温度.此反应条件可用于其他N-苄基酰胺类化合物的合成参考.羧酸与胺直接成酰胺操作简单但羧酸与胺易成盐，所以反应不易发生，收率不高.DCC作为催化剂在高温时副产多，且DCC的产物很难除净，价格也昂贵，在本实验中收率不高.辣椒素经灌胃途径与对照组比较能明显延长小鼠游泳时间[2-4].辣椒酯类物质也具有相似的作用[5].辣椒素的另一个类似物N-苄基十六碳酰胺的小鼠负重游泳实验[6]显示，与对照组比较游泳时间有显著性延长.辣椒素类似物在抗疲劳方面具有进一步的研究价值.【相关文献】[1] MCILVAIN S，CHEN W，RAMIYA P H，et al.Preparation and Purification of Synthetic Capsaicin:EP1615880[P].2006-01-18.[2] KIM K M，KAWADA T，ISHIHARA K，et al.Increase in Swimming Endurance Capacityof Mice by Capsaicin-induced Adrenal Catecholamine Secretion[J].Biosci Biotechnol Biochem，1997，61(10):1718-1723.[3] OH T W，OH T W，OHTA F.Dose-dependent Effect of Capsaicin on Endurance Capacity in Rats[J].Br J Nutr，2003，90(3):515-520.[4] OH T W，OHTA F.Capsaicin Increases Endurance Capacity and Spares Tissue Glycogen through Lipolytic Function in Swimming Rats[J].J Nutr Sci Vitaminol(Tokyo)，2003，49(2):107-111.[5] KIM K M，KAWADA T，ISHIHARA K，et al.Swimming Capacity of Mice is Increased by Oral Administration of a Nonpungent Capsaicin Analog，Stearoyl Vanillylamide[J].J Nutr，1998，128(11):1978-1983.[6] 王钰楠.N-苄基酰胺类化合物的合成及抗疲劳研究[D].沈阳:沈阳化工大学，2013.。