重视降糖药物的安全性问题

医学研究杂志２００８年５月　第３７卷第５期　・专家论坛・　

重视降糖药物的安全性问题　

陆菊明　

［作者简介】　陆菊明，解放军总医院内分泌科主任、教授、主任医师、博士生导师。中华医学会糖尿病学分会副主任委员、解　放军医学会内分泌专业委员会主任委员、北京糖尿病学会副主任委员。中华内分泌代谢杂志、中华内科杂志、中国糖尿病杂志、　中华老年多器官疾病杂志等编委。获得军队科技进步奖ｌｌ项，医疗成果奖９项，发表论文１５０多篇，１９９８年获吴阶平一杨森医　学研究奖。　药品不良反应已成为全球患者死亡的一个重要　原因。我国药品安全问题近年来日愈受到关注。２０　世纪９０年代以来，我国药物不良反应发生率约为　５．０％，即５０００万例病人中，约有２５０万例发生了药　物不良反应。有人报道住院病人致死性不良反应为　１９万例，占住院病人的０．３８％，占因药物不良反应住　院病例的７．９％。这些数字高于国际平均水平。仅　广东省ＡＤＲ（药物不良反应）监测中心去年１年共收　到不良反应报告２７００多份，其中９０％来自医院，５％　来自企业，５％来自个人。我国药物的不良反应比例　处于较高水平，药物不良反应逐渐成为人类健康的重　要因素。　糖尿病的发病率呈逐年升高的趋势，国际糖尿病　联盟（ＩＤＦ）于２００６年６月１０日发表的统计数据显　示，在过去２０年，全球糖尿病患者人数从３０００万人　剧增到２．３亿人。世界卫生组织的专家预计，到　２０２５年全球糖尿病患者将达到３．５亿，其中３／４来　自发展中国家。糖尿病发病率在发展中国家的增加　迅速尤为显著，而中国已成为发病的重灾区。估计中　国糖尿病患者总人数近４０００万，２０—７９岁患者人数　近３０００万，仅次于印度，居世界第２位，占世界的　２９．６３％。糖尿病是一种慢性疾病，糖尿病的治疗尤　其是血糖控制是一个长期的过程，糖尿病患者中不少　是老年人，体质较弱，脏器功能逐渐减退，常易合并　心、脑、肾等多种并发症，服药种类通常较多，容易发　生各种药物不良反应。糖尿病治疗的目的不单纯是　降低血糖，更重要的是减少各种并发症的发生，使各　脏器免受损害，因此降糖药物的长期安全使用尤为重　要。美国中毒控制中心协会（ＡＡＰＣＣ）２００４年的中毒　数据显示，降糖药引发的案例超过１００００例，其中　作者单位：１００８５３北京，解放军总医院内分泌科　４０％涉及磺脲类药物，４０％涉及二甲双胍，另２０％涉　及其他或未知的降糖药。降糖药应用人群数量庞大，　种类较多，作用机制多种多样，常有新药推出，潜在的　不良反应差异很大。因此我们要非常重视降糖药使　用中的安全性问题。　临床常用的降糖药物大致包括磺脲类、非磺脲类　胰岛素促泌剂、双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增　敏剂和胰岛素。在美国，以上各类降糖药物都是经过　严格的临床药理试验后由食品药品管理局（ＦＤＡ）批　准上市的，在我国则经相关部门批准在中国销售。并　且绝大多数经过多年的临床应用证实了其有效性和　安全性，但如果在临床中由于未能熟练掌握其适应　证、禁忌证等药物信息而使用不当，以及个体差异，仍　然可能发生某些不良反应，甚至导致严重后果。　一、胰岛素促泌剂　胰岛素促泌剂的主要药理作用是促进胰岛素的　分泌，其常见不良反应是低血糖。胰岛素促泌剂阻断　Ｋ　通道，刺激胰岛Ｂ细胞分泌胰岛素。不论磺脲类　或是非磺脲类，都要通过阻断Ｋ　通道，刺激Ｂ细胞　起作用，因此各种促泌剂，都有可能诱发低血糖。　Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ和Ｍｅｄｉｃａｉｄ等研究证实，磺脲类导致的严　重低血糖发生率为１．３３／１００人年，而ＶＡＭＰ研究数　据库的这一数据为１．７７／１００人年。非磺脲类胰岛素　促泌剂起效快，作用时间短，但同样有低血糖反应。　例如在一项１２２８例病人的临床研究中，瑞格列奈的　低血糖发生率为１６％，与磺脲类的１８％低血糖发生　率相近，但磺脲类严重低血糖的发生率略高于瑞格列　奈。另一项关于那格列奈的研究显示，那格列奈的低　血糖不良反应与其剂量相关，１２０ｍｇ最高剂量的不良　反应数量高于安慰剂，二者相比差异有显著性（Ｐ＜　０．０５）。此外，胰岛素促泌剂可导致体重增加。ＵＫＰ．　ＤＳ研究结果显示，使用磺脲类药物的患者平均体重　・３・

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增加约１．７　ｋｇ。ＡＤＯＰＴ研究６年结果显示，格列本　脲组患者平均体重增加约３．３％。　二、双胍类　双胍类药物的作用机制还未完全阐明，其降低血　糖的机制可能有：①增加周围组织对胰岛素的敏感　性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用；②增加非胰岛素　依赖的组织对葡萄糖的利用，如脑、血细胞、肾髓质、　肠道、皮肤等；③抑制肝糖原异生作用，降低肝糖输　出；④抑制肠壁细胞摄取葡萄糖；⑤抑制胆固醇的生　物合成和贮存，降低血甘油三酯、总胆固醇水平。　乳酸酸中毒是双胍类药物最严重的不良反应，此　类药物中主要是苯乙双胍容易导致乳酸性酸中毒，发　生率虽然不高，病死率达４０％一５０％，为此世界上许　多国家已停止使用，我国也已经很少使用。而使用非　常广泛的二甲双胍导致乳酸性酸中毒的发生率很低，　仅为３／１０万人年，但病死率也高达５０％，尤其容易　发生在心肺疾病和肝肾功能不全的患者。葡萄糖通　过糖酵解生成丙酮酸，丙酮酸在缺氧的情况下，经过　乳酸脱氢酶的催化转化为乳酸。在正常状态下乳酸　产生量不多，对体内的酸碱度影响不大，但在运动和　低氧的情况下，ＮＡＤＨ蓄积，抑制了乙酰辅酶Ａ的形　成，使丙酮酸通过无氧代谢形成乳酸，乳酸在体内的　产生量即成倍上升，以致影响体内的酸碱代谢，重者　可导致乳酸性酸中毒。肾功能不全、心衰及严重心肺　疾病、严重感染和手术、低血压，以及酗酒等都可以伴　有缺血、缺氧，导致体内乳酸蓄积，而出现酸中毒。由　于乳酸主要在肝脏进行有氧代谢，对肝功能不全的患　者可造成乳酸升高，肝功能不全者禁用此类药物。　二甲双胍主要以原形由肾脏排泄，故在肾功能不　全时二甲双胍可在体内积聚，引起高乳酸血症或乳酸　性酸中毒，因此肾功能障碍者禁用（血清肌酐水平男　性≥１．５ｍｇ／ｄｌ，女性≥１．４ｍｇ／ｄｌ，或肌酐清除率＜　６０ｍｌ／ｍｉｎ）。糖尿病患者应用血管内含碘造影剂时，　肾脏的负担增加，容易引起二甲双胍在体内的蓄积，　所以如果患者正在服用二甲双胍，在进行含碘造影剂　血管造影检查前及造影后的４８ｈ内暂时停止服用二　甲双胍。由于二甲双胍在缺氧情况下容易诱发乳酸　酸中毒，因此美国ＡＤＡ和欧洲ＥＳＣ／ＥＡＳＤ指南中均　指出患有心衰和严重心肺疾病者慎用二甲双胍。长　期使用二甲双胍还可能造成维生素Ｂ　吸收不良，据　报道长期使用者发生率３０％，血清维生素Ｂ　下降　２９％，但极少引起贫血。二甲双胍的消化道反应也比　较常见，发生率５％一２０％，临床表现包括食欲不振、　．４・　腹泻、恶心、呕吐、胃胀、金属味等。为避免此类反应，　可采用逐步加量的办法来克服。　三、　糖苷酶抑制剂　糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖、伏格列波糖和米　格列醇。阿卡波糖是一种生物合成的假性四糖，它的　结构与寡糖非常相似，因此能够竞争性地与　糖苷　酶受体相结合，结合的同时并不被　糖苷酶所分解，　而与阿卡波糖结合后的　糖苷酶无法再与寡糖结　合，也就无法将其分解释放。正常情况下于小肠上部　相对较短的一段把糖类吸收完毕，导致了餐后血糖的　快速升高。由于糖类消化、吸收所需要的酶存在于整　个肠道，而不仅仅位于小肠上部。阿卡波糖降低了小　肠上部的糖类吸收。而未能在小肠上部吸收的糖类可　以继续在空肠、回肠中被逐步吸收从而减慢葡萄糖的　吸收，从而利用整个肠道完成了这一吸收过程。由于　小肠中未被消化吸收的糖类酵解后引起肠道内气体　产生过多，因此肠道功能紊乱是阿卡波糖的主要不良　反应，临床上表现为肠鸣、腹胀、腹泻、腹痛等。药物　上市后的考察评价发现５０６６例阿卡波糖使用患者，　剂量由每次５０ｍｇ，每日口服３次，逐渐按需要调整至　每次１００ｍｇ或２００ｍｇ，疗程１２周，不良反应的发生率　为３３％。其中腹部胀气１９％，腹泻３％。阿卡波糖　＜１％被胃肠道吸收，很少到达身体其他部位，故全身　性不良反应不多见。对６３５４例阿卡波糖治疗患者的　综合分析，未发现对肝功能有不良影响。但也有国外　文献个案报道，阿卡波糖可致肝损害，引起ＡＳＴ、ＡＬＴ　升高，尤其当剂量＞３００ｍｇ／ｄ时，但具体机制不明，可　能与遗传基因的变异有关。一旦停药，转氨酶可降至　正常。　单独应用阿卡波糖时没有低血糖的危险，但与胰　岛素或磺脲类药物共同使用时，低血糖反应发生的危　险性增加。由于阿卡波糖可使蔗糖分解为果糖和葡　萄糖的速度减慢，因此在与其他降糖药联合应用时，　若出现急性的低血糖，不应使用蔗糖，而应该使用葡　萄糖纠正低血糖反应。　四、噻唑烷二酮类（ＴＺＤｓ）　ＴＺＤｓ是一种胰岛素增敏剂，通过刺激ＰＰＡＲ　受　体，增加胰岛素对周围组织器官的敏感性，改善胰岛　素抵抗。早期上市的曲格列酮出现了严重的不良反　应，在日本引起１５３例与曲格列酮的使用有关的重度　肝炎，８例死亡。美国也出现６１例死亡和７例肝移　植患者。因此曲格列酮于２０００年在美国撤市。而现　在Ｉ

临床上使用的罗格列酮和吡格列酮尚未发现肝脏　维普资讯 http://www.cqvip.com 医学研究杂志２００８年５月　第３７卷第５期　・毫家论坛・　

损害的不良反应。　曲格列酮的肝脏损害机制不明，目前研究认为可　能原因有：①肝细胞对ＴＺＤ的超敏反应；②代谢异　常，ＴＺＤ经存在于肝脏微粒体的细胞色素Ｐ４５０同工　酶代谢；③ＴＺＤ经细胞色素Ｐ４５０同工酶ＣＹＰ２Ｃ８代　谢，很小部分经ＣＹＰ２Ｃ９代谢。ＣＹＰ２Ｅ１引起的氧化　应激导致肝脏损伤；④ＰＰＡＲｇ受体可能影响肝脏星　形细胞的功能，从而损伤肝脏。因此，血清转氨酶升　高（ＡＬＴ＞正常上限的２．５倍）者禁用本类药物。　ＴＺＤ的另一个不良反应是液体潴留。机制并不　清楚，但研究表明可能是由于ＴＺＤ导致了肾小管对　水钠重吸收的增加。液体潴留可引起水肿和体重增　加，并加重心衰风险。因此ＡＤＡ和ＥＳＣ／ＥＡＳＤ指南　中指出心功能ＮＹＨＡ　ＨＩ、１Ｖ级心衰禁用，伴其他心血　管疾病者慎用。心衰ＮＹＨＡ　Ｉ和Ⅱ级和有心衰危险　的患者需要密切监测。对于肾衰的患者，ＴＺＤ的代谢　不受影响，但是因为水钠潴留，可使心衰风险增加，因　此肾衰患者不宜使用ＴＺＤ。近来研究发现在女性２　型糖尿病患者，使用ＴＺＤ有增加四肢骨折的风险。　五、胰岛素　胰岛素应用广泛，常见的不良反应是低血糖。　２００７年美国药剂师学会年会报告，胰岛素位居全部　药物不良事件和用药错误首位。胰岛素的其他不良　反应有水肿、眼屈光不正、体重增加、皮下脂肪萎缩或　肥大、过敏等。老年糖尿病患者容易发生低血糖，由　于自主神经调节功能减退，对低血糖耐受性差。严重　的低血糖可能诱发老年患者的心脑血管事件。因此，　对于老年糖尿病患者的治疗更要注重安全性，血糖控　制目标应比年轻人松一些，尽量避免低血糖。　重视降糖药物应用中的安全性问题，是保证糖尿　病患者长期有效治疗的一个重要问题。医务人员应　熟练掌握各种降糖药物的作用机制，严格把握适应　证，注意药物的不良反应、禁忌证、慎用、相互作用和　配伍禁忌。　（收稿：２００７—１ｏ一２２）