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第七章生长因子类药物 1、细胞因子的概念：由机体各种细胞

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第七章 生长因子类药物

1、细胞因子的概念：由机体各种细胞分泌的具有调控细胞生长分化、调节免疫功能和生理活性并参与病理反应的小分子蛋白质。

2、细胞因子的种类：

白细胞介素（IL）：介导白细胞间相互作用的细胞因子，迄今发现IL-1至IL-26；

集落刺激因子（CSF）：刺激造血细胞形成细胞集落，参与造血功能的细胞因子，如GM-CSF,G-CSF,M-CSF，EPO,TPO等；

干扰素（IFN）：抵抗病毒的感染，干扰病毒复制的细胞因子，包括IFN-α,IFN-β,IFN-γ；

肿瘤坏死因子（TNF）家族：可直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子，包括TNF-α,TNF-β；TRAIL(TNF-related apoptosis inducing ligand),FAS配体等；

趋化因子：具有趋化作用的细胞因子，能吸引免疫细胞到免疫应答局部，参与免疫调节和免疫病理反应。分为CXC,CC,C,CX3C亚家族。

生长因子：对各种细胞具有促生长作用的细胞因子，如表皮生长因子，胰岛素样生长因子，血管内皮细胞生长因子等。

3、细胞因子结构和功能特点：小分子蛋白，单链或双链，多含糖基；量微而活性强；通过与细胞因子受体结合而发挥效应。

第一节 生长因子概述

1、 生长因子概念：是一类调节细胞生长增殖的可溶性多肽类物，是导致细胞增殖效应的信息分子，又称为多肽生长因子。

2、 生长因子的作用方式：生长因子通过与靶细胞上的生长因子受体特异性结合而发挥作用。生长因子受体可位于细胞膜、细胞质或细胞核。大部分生长因子受体位于细胞膜上。胞外：配体结合区；中间：跨膜区；胞内：酪氨酸激酶活性区

（1） 生长因子与细胞膜受体结合

（2） 活化的膜受体激活细胞内某些物质

（3） 细胞内生长信息的传递（G蛋白，磷酸肌醇，环磷酰胺）

（4） 某些基因的活化

3、生长因子分类：表皮生长因子（epidermol growth factor,EGF）；转化生长因子（transforming

growth factor,TGF）；胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor,IGF）；神经生长因子（nerve

growth factor,NGF）

第二节 胰岛素样生长因子

1、 胰岛素样生长因子，是生长激素诱导靶细胞产生的一种具有促生长作用的肽类物质，由两种紧密相关的小肽，胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）和胰岛素样生长因子-Ⅱ（IGF-Ⅱ）组成。两种IGFs与胰岛素原一级结构上的同源性大于40%。

2、 胰岛素样生长因子主要由肝脏合成，合成后以内分泌形式进入血流；部分由骨骼合成分泌。

IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ早期从成人血浆中分离得到，目前可用基因工程方法获得。

主要对机体的生长和发育起作用，通过生长激素的调节发挥作用，通过GH-IGF轴发挥作用，可通过自分泌，内分泌，旁分泌三种途径发挥作用。

3、 IGF的生物学活性：主要作用是刺激细胞生长和分化

（1） IGF和胚胎发育：IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ与胰岛素一起，对启动胚胎生长和发育起重要作用；

（2） IGFs和生长：IGF-Ⅰ介导生长激素的大多数生长启动效应

垂体GH与肝细胞膜的GHR结合IGF分泌靶细胞 （3） IGFs和肾：IGF作用于肾脏各个部位，直接输注IGF-Ⅰ通常能提高肾功能

（4） IGFs和生殖作用：IGF和他们的受体及结合蛋白在雌雄生殖组织中都有广泛的表达。

4、 IGF的临床应用

（1） 治疗糖尿病

（2） 促生长作用：IGF-Ⅰ通过对生长激素的调节作用，刺激细胞增殖，增加身高和体重

（3） 治疗骨质疏松：用于更年期妇女或老年人骨质疏松治疗

（4） 治疗肌萎缩型侧索硬化症：IGF-Ⅰ能刺激各种组织生长，支持运动神经元存活和生长，减少肌肉萎缩。

第三节 表皮生长因子

1、 EGF最早于小鼠唾液中发现，主要作用是促进出牙和眼帘睁开

2、 EGF临床应用：

（1） 溃疡治疗：EGF是一种胃酸分泌抑制剂，能抑制胃酸分泌，促进受损粘膜的恢复。

（2） 创面、烧伤的治疗：创伤部位EGF受体数目增加，内源性EGF虽也在修复位点聚集，浓度较低，无法满足，给予外源EGF，可加速细胞增殖和肉芽组织发育的应答反应，加速创面愈合。另外还有促表皮细胞及皮片生长作用。

（3） 角膜术后治疗：促进角膜愈合，促进角膜基质的修复。用于角膜异物剔除，角膜损伤修复等。

第四节 转化生长因子（TGF）

1、 转化生长因子出现在细胞外培养基中，能诱导非肿瘤识别细胞，如正常大鼠肾成纤维细胞（NRK细胞）转化表型，这种转化表型的特征是：

（1） 在单层培养基中失去密度依赖性生长，呈单层过度生长，细胞形态呈特征性改变；

（2） 另外，能使NRK 49F成纤维细胞在软琼脂培养基中呈非静态生长。TGF对NRK细胞的转化活性为可逆性，一旦NRK细胞失去TGF作用，则又可返回其原有的细胞形态和正常生长功能；

（3） 在几种人癌细胞和由Kirsten肉瘤细胞病毒转化的鼠细胞中发现有类似转化活性的因子，这些因子都有共同特征，即能与EGF竞争细胞表面膜受体。

2、 以NRK 49F细胞作为活性检测细胞，可将TGF区分为两类：

（1） 能与EGF竞争受体，不需要EGF参与即可促进NRK 49F细胞呈克隆生长者，成为TGF-α；

（2） 不能与EGF竞争受体，需要EGF参与才能促进NRK 49F细胞在软琼脂中生长，成为TGF-β。在同一NRK系统中，EGF本身不能促进NRK 49F细胞在软琼脂中的克隆生长，因此，转化生长因子的转化活性是EGF和TGF-β共同作用的结果。

3、 TGF-β的生物学作用

（1） 促进细胞增殖 （2）调节细胞分化 （3）促进细胞外基质合成 （4）免疫调节作用

4、 TGF-β的临床应用

（1） 骨伤愈合 （2）抗癌 （3）慢性创伤 （4）疤痕治疗

第五节 神经营养因子

1、 神经营养因子是一类在敏感神经元周围，由神经靶细胞产生的，调节外周和中枢神经系统神经元发育、维持和存活的细胞生长因子。其主要亚家族是神经营养素（NT），包括神经生长因子（NGF）等。

2、 NGF是维持交感神经元和感觉神经元生长、发育和功能所必须的营养因子。

3、 NGF的生物学作用

（1） NGF的神经生理作用：可以作用于外周和中枢神经系统，可以维持交感神经和感觉神经的生存，有神经营养因子和促神经突起生长因子双重作用，是参与损伤神经再生和功能修复的重要因素。

（2） NGF的免疫学作用：T、B细胞及外周血单核细胞等都存在NGF受体，NGF能刺激这些细胞的生长和分化。

（3） 对生殖系统的作用：NGF水平与雄性激素分泌有关，并能调节雌鼠卵巢发育。

（4） 对肿瘤细胞的作用：在人神经母细胞瘤体外培养基中加入NGF，能使瘤细胞进一步分化，神经纤维生长。在由大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤培养出的PC12细胞培养物中加入NGF，可抑制瘤细胞的有丝分裂并促进其向良性方向分化。NGF还能抑制某些肿瘤细胞的rRNA合成，抑制有丝分裂和瘤细胞的增殖能力。

4、 NGF的临床应用

人神经生长因子在临床上主要可以用于治疗阿尔茨海默氏病和糖尿病所致的外周神经病变。

第八章 重组多肽、蛋白质类激素药物

1、激素（hormones）是一类由人体产生的重要的调节分子。通常激素是由机体的特殊腺体合成和释放，通过循环系统，作用于靶细胞受体的微量化学信息分子。

2、细胞外物质根据信号细胞与靶细胞间的距离分为以下几类：

（1）自行分泌信号调节系统，细胞对自己分泌的物质起反应。

（2）旁分泌信号调节系统，靶细胞紧靠着信号细胞，信号细胞只作用于邻近的一群靶细胞 ，神经递质就属于旁分泌信号物质。

（3）内分泌信号调节系统，信号细胞分泌信号物质作用于远距离的靶细胞，内源性激素通过体液运送到特定作用部位，从而引起特殊激动效应。

（4）外激素，从体内分泌，排出体外，通过空气、水等传插，引起同种生物产生生理效应。

3、人体的内分泌组织及其分泌的激素：

（1）下丘脑分泌的激素：生长激素释放因子（GRF）、生长激素释放抑制因子（GRIF）；

（2）垂体分泌的激素：生长激素（GH）；

（3）腺体分泌的激素：胰岛分泌胰岛素

第一节 重组胰岛素

1、 糖尿病是一种以高血糖为共同特征的常见的内分泌代谢疾病，是由于胰岛素绝对或相对不足而引起的。主要临床症状为：多尿、多饮、多食、消瘦(三多一少)。

2、 胰岛素与胰高血糖素对比：

（1） 结构：①胰岛β细胞分泌胰岛素，A链21个aa残基，B链30个aa残基；②胰岛α细胞分泌胰高血糖素，29个aa残基。

（2） 功能：①胰岛素能提高组织摄取葡萄糖的能力，抑制肝糖元分解，促进肝糖元及肌糖元合成，因此可降低血糖。缺乏：血糖升高，尿中有糖，糖尿病。过量：血糖过低，能量供应不足，影响大脑机能。②胰高血糖素：增高血糖含量，促进肝糖元分解。

3、 胰岛素的结构：成熟的胰岛素由两条多肽链组成，多肽链之间由二对二硫键相连，A链有一链内二硫键。A链由21个氨基酸残基组成，而稍大一点的B链由30个氨基酸残基组成。不同种生物来源的胰岛素都具有这一基本结构，仅仅在它们的氨基酸序列上存在细微差别。例如，猪胰岛素、人胰岛素两者仅有一个氨基酸不同，而与牛胰岛素的差别为三个氨基酸残基。

4、 胰岛素的作用：（1）促进葡萄糖（以及氨基酸、K+离子和其它营养物）进入细胞，因此降低了血糖浓度。（2）促进胞间合成途径如糖元合成，促进营养物质转化成细胞中的储存形式。（3）抑制分解代谢途径如糖元分解。（4）促进蛋白质和DNA合成（这是胰岛素的促生长作用）。

5、 DNA重组技术生产人胰岛素有两条技术路线，分别是：

（1） Genentech公司的科学家采用的方法是把编码胰岛素A链和B链的核苷序列分别克隆到两个不同的大肠杆菌细胞中，在大规模发酵罐中分别培养，纯化后的A链和B链在适宜的氧化条件下共同保温，以促进链间二硫键的形成，最终生成人源化胰岛素；

（2） 另一种方法是把编码人胰岛素原的核苷序列克隆到大肠杆菌中，随后纯化处理表达出的胰岛素原，并用蛋白水解酶切除胰岛素原的C肽。此方法生产出的制剂叫重组人源化胰岛素。

目前根据生产途径不同而有两种生物合成人源化胰岛素：一种为美国生产的，以大肠杆菌为受体菌；另一为丹麦生产的以酵母菌为受体菌。

6、 胰岛素受体：是跨膜的酪氨酸激酶，由α2β2组成，α链在细胞外侧，β链跨膜，在β链的细胞质侧部分，含有酪氨酸激酶结构域。

7、 胰岛素作用方式：受体—酪氨酸蛋白激酶（TPK）途径

8、 胰岛素产品药动学：

（1）胰岛素为蛋白质，如口服，在胃肠内即被破坏，故必须注射给药。

（2）吸收入血的胰岛素以游离单聚体形式迅速分布到细胞外液，血浆内胰岛素的半衰期很短，糖尿病人体内如产生胰岛素抗体，则可与胰岛素结合。

（3）胰岛素主要在肝脏被酶降解，主要的胰岛素降解酶是硫代金属蛋白酶。

9、胰岛素使用不良反应：（1）低血糖反应 ；（2）过敏反应 ；（3）脂肪萎缩与肥厚 ；（4）胰岛素抗体形成与胰岛素耐受。

10、胰岛素临床应用：

（1）胰岛素首先用于胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)病人的替代治疗 ；

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20_组织损伤修复过程中的炎症反应

20_组织损伤修复过程中的炎症反应

1 / 20 组织损伤修复过程中的炎症反应

第一部分 炎症反应的定义与功能 ....................................................................................... 2

第二部分 组织损伤的分类和机制 ....................................................................................... 4

第三部分 炎症反应的启动与过程 ....................................................................................... 7

第四部分 细胞因子在炎症中的作用 ................................................................................... 9

第五部分 炎性细胞的迁移与浸润 ..................................................................................... 11

第六部分 炎症反应对组织修复的影响 ............................................................................. 13

第七部分 炎症反应过度与慢性疾病 ................................................................................. 15

第八部分 抗炎策略与组织修复促进 ................................................................................. 18 2 / 20 第一部分 炎症反应的定义与功能

生物化学第三节 生长因子

生物化学第三节 生长因子

第三节 生长因子

生长因子(growth factors)是一类由细胞分泌的、类似于激素的信号分子，多数为肽类（含蛋白类）物质，具有调节细胞生长与分化的作用。生长因子的作用机制相当复杂，与细胞生长、分化、免疫、肿瘤、创伤愈合等多种生理及病理状态有关，因而受到科学家们极大的重视。

一、生长因子的分类和功能

细胞增殖、生长需要一系列营养物质，如各种氨基酸、维生素和无机盐等。然而在体外培养细胞时，即使含有所有营养成分，如果不添加胎牛血清，细胞则不能继续生长。只有在加入新鲜血清条件下，细胞才能生长、增殖。后来，人们认识到，血清中含有一系列生长因子，它们通过质膜上的特异受体，将信息传递至细胞内部。

（一）生长因子的分类

目前已发现的肽类生长因子有数十种，而且还在不断增加。生长因子可以根据其来源分类及命名，也可以依据其作用方式分类。

生长因子可来源于多种不同组织，其靶细胞亦各不相同（表23-3）。有的生长因子作用的细胞比较单一，如促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，分别主要作用于红细胞系和血管内皮细胞；也有的生长因子作用的细胞谱型比较广，如成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）对间充质细胞、内分泌细胞和神经系统细胞都有作用。

表23-3 常见生长因子举例

神经生长因子(nerve growth factor，NGF)是最早被发现的生长因子。1948年，E．Bueker等发现将小鼠肉瘤组织植入胚胎体壁可使移植区神经节增加。随后，R．Levi-Montolcini等发现肉瘤组织的植入不仅可使局部神经节增加，而且可使远隔部位的神经节增加。由此设想肉瘤组织释放了一种可扩散因子作用于远隔部位。后来证实这种因子就是神经生长因子，它有刺激神经元生长以及神经纤维延长的功能。1959年S．Cohen又发现了EGF。R．Levi-Montolcini和S．Cohen由于在这一领域的成就荣获了1986年诺贝尔生理学／医学奖。

细胞因子按其生物学功能分为几大类

细胞因子按其生物学功能分为几大类

细胞因子按其生物学功能分为几大类

（二）根据细胞因子主要的功能不同分类

1.白细胞介素（interleukin, IL) 1979年开始命名。由淋巴细胞、单核细胞或其它非单个核细胞产生的细胞因子，在细胞间相互作用、免疫调节、造血以及炎症过程中起重要调节作用，凡命名的白细胞介素的cDNA基因克隆和表达均已成功，目前已报道有三十余种（IL-1―IL-35）。

2.集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF) 根据不同细胞因子刺激造血干细胞或分化不同阶段的造血细胞在半固体培养基中形成不同的细胞集落，分别命名为G（粒细胞）-CSF、M（巨噬细胞）-CSF、GM（粒细胞、巨噬细胞）-CSF、Multi（多重）-CSF（IL-3）、SCF、EPO等。不同CSF不仅可刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖的分化，还可促进成熟细胞的功能。

3.干扰素（interferon, IFN) 1957年发现的细胞因子，最初发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制，因此而得名。根据干扰素产生的来源和结构不同，可分为IFN-α、IFN-β和IFN-γ，他们分别由白细胞、成纤维细胞和活化T细胞所产生。各种不同的IFN生物学活性基本相同，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。

细胞因子

4.肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF) 最初发现这种物质能造成肿瘤组织坏死而得名。根据其产生来源和结构不同，可分为TNF-α和TNF-β两类，前者由单核-巨噬细胞产生，后者由活化T细胞产生，又名淋巴毒素（lymphotoxin, LT)。两类TNF基本的生物学活性相似，除具有杀伤肿瘤细胞外，还有免疫调节、参与发热和炎症的发生。大剂量TNF-α可引起恶液质，因而TNF-α又称恶液质素（cachectin)。

5.转化生长因子-β家族（transforming growth factor-β family, TGF-β family) 由多种细胞产生，主要包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGFβ1β2以及骨形成蛋白（BMP）等。

人胎盘组织液注射剂成份分析

人胎盘组织液注射剂成份分析

人胎盘组织液注射剂成份分析

人胎盘组织液注射剂是一种由人胎盘组织提取得到的药物，被广泛用于治疗各种疾病，如心血管疾病、肝病、肺病、肾病等等。该药物的主要成分包括各种细胞因子、生长因子、激素、脂肪酸、氨基酸、核苷酸等物质，以下是详细的成分分析。

1. 细胞因子：细胞因子属于一类细胞间通讯分子，主要负责调节和控制细胞分化、增殖、成熟和死亡等过程。在人胎盘组织液注射剂中，细胞因子种类丰富，主要包括促红细胞生成素、促甲状腺素、促生长激素、白介素-1等。这些细胞因子在人体内具有重要的生理作用，能够促进新陈代谢、增加机体免疫功能、促进组织修复等。

2. 生长因子：生长因子具有重要的细胞增殖和再生作用，在人胎盘组织液注射剂中含量较高。主要包括人血管内皮生长因子、人表皮生长因子、人成纤维细胞生长因子等。这些生长因子对于人体的细胞再生和组织修复有着关键的作用，能够促进细胞分裂增殖、重建受损组织等。

3. 激素：激素是人体内的一类体液激素，能够调节生长、代谢等方面的生理反应，在人胎盘组织液注射剂中也存在一定的含量。主要包括生长激素、胰岛素、睾酮、雌激素等。这些激素能够促进人体代谢、增强免疫力、增加肌肉力量等。

4. 脂肪酸：脂肪酸是一类生命必需的有机化合物，对人体内的许多重要生理过程有着重要作用。在人胎盘组织液注射剂中主要含有不饱和脂肪酸和胆固醇等。这些脂肪酸能够影响人体的代谢和免疫系统，具有保护心血管健康、预防癌症等多种作用。

5. 氨基酸：氨基酸是构成人体内的蛋白质的基本组成单位，在人胎盘组织液注射剂中也含有一定的含量。主要包括赖氨酸、亮氨酸、精氨酸、酪氨酸等。这些氨基酸能够促进蛋白质合成、修复体组织、增加肌肉强度等。

6. 核苷酸：核苷酸是基因材料的构成单位，在人胎盘组织液注射剂中也含有一定含量。主要包括腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶等。这些核苷酸具有重要的生物学功能，包括DNA和RNA的构成等。