长链非编码RNA+HOTAIR在肿瘤中的研究进展

匡堂堡造婴！！笙！爿筮！！鲞筮！ｉ塑塑盟堡！！丛！！业迫！！堡，垒！ｇ．！！！！，！！！．！！，型！．！ｉ［２６］孙颖浩，邱镇，许传亮，等．人抑癌基因Ｈ＇ＥＮ对前列腺癌细胞系生物学行为的影响［Ｊ］．中华泌尿外科杂志，２００４，２５（２）：８４＿８８．［３３］［２７］［２８］［２９］［３０］［３１］［３２］ＰａｒａｄｉｅｓＧ，Ｃａｐｕａｎｏ－１．ＰａｌｏｎｉｂｉｎｉＧ．ｅｔａ１．‘ｌ＇ｒａｎｓｐｏｒｔｏｆｐｙｒｕｖａｔｅｉｎｎｉｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｆ１．ｏｌｎｄｉｆｔ％ｒｅｎｔｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｌＪ１．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１９８３．４３（１１）：５０６８、５０７１．、＇￣ａｒｂｕｒｇＯ．ＯｎｒｅｓｐｉｒａｔｍＴｉｎｉｐａｉｒｍｅｎｔｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９５６．１２４（３２１５）：２６９—２７０．Ｍｏｎ＇ｉｓｏｎＲ，ＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒＳＭ，ＳｕｎＹ，ｅｔａ１．‘ｌ＇ａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅｎｉｅｃｈａｎｉｓｉｎｓｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｔｈｅｃａｎｃｅｒｓｔｅｉｎｃｅｌｌｈｙｐｏｔｈｅｓｉｇＪｊ．ＪＯｎｃｏｌ，２０１ｌ，２０１ｌ：９４１８７６．１ｌｅｄｄｌｅｓｔｏｎＪＭ，ＬｉＺ，ＬａｔｈｉａＪＤ，ｅｔａ１．１ｌｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｍｓｉｎｃａｎｃｅｒｓｔｅｉｎｃｅｌｌｓｌＪｊ．ＢｒＪＣａｎｃｅｒ，２０１０，１０２（５）：７８９—７９５．ＭａｃｉｎｔｙｒｅＡＮ．ＲａｔｈｉｎｅｌｌＪＣ．１）ＫＭ２ａｎｄｔｈｅｔｒｉｃｋｙｂａｌａｎｃｅｏｆｇｒｏｗｔｈａｎｄｅｎｅｒｇｙｉｎｃａｎｃｅＩ｛Ｊｊ．ＭｏｌＣｅｌｌ，２０１ｌ，４２（６）：７１３—７１４．ＬｅｗｉｓＢＣ，ＰｒｅｓｃｏｔｔＪＥ．ＣａｍｐｂｅｌｌＳＥ．ｅｔａ１．Ｔｕｍｏｒｉｎｄｕｃｔｉｏｎｂｙｔｈｅ［３４］［３５］［３６］ｃ—ＭｙｃｔａｒｇｅｔｇｅｎｅｓｒｃｌａｎｄｌａｃｔａｔｅＲｅｓ，２０００，６０（２１）：６１７８＿６１８３．・２９２５・ＫｉｉｎＪＷ，‘ｌ＇ｃｈｅｍｙｓｈｙｏｖｌ，ＳｅｌｎｅｎｚａＧＬ，ｅｔａ１．１１１１一二１一ｍｅｄｉａｔｅｄ

ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｙｒｕｖａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｋｉｎａｓｅ：ａｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｗｉｔｃｈ

ｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｃｅｌｌｕｌａｒａｄａｐｔａｔｉｏｎｔｏｈｙｐｏｘｉａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅｔａｂ，２００６，３

（３）１７７．１８５．

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ｃｅｌｌｌｉｎｅｇＪ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１３，８（３）：ｅ５７０２０．

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ｅｘｈｉｂｉｔｇｒｅａｔｅｒｓｔｅｉｎ—ｌｉｋｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｌＪｊ．ＰＬｏＳ

Ｏｎｅ，２０１１，６

（１２）：ｅ２９１７０．收稿日期：２０１３—０９—０２修回日期：２０１４４）１—０４编辑：相丹峰

长链非编码ＲＮＡＨＯＴＡＩＲ在肿瘤中的研究进展

庹磊△，李苏卿△，汪春梅Ａ（综述），曹秀峰※（审校）（南京医科大学附属南京医院肿瘤外科，南京２１０００６）中图分类号：Ｒ７３文献标识码：Ａ文章编号：１００６—２０８４（２０１４）１６—２９２５—０３

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—２０８４．２０１４．１６．０１７摘要：长链非编码ＲＮＡ是多种生物学过程的关键调控因子，可在表观遗传学、转录及转录后等多层面调控基因表达，对个体生长发育及肿瘤发生、发展过程至关重要。新近研究显示，长链非编码ＲＮＡ同源盒基因转录反义ＲＮＡ（１１０‘ＦＡＩＲ）在多种实体肿瘤中均高表达，且与肿瘤侵袭转移、预后等密切相关。该文对近年来１１０‘ＦＡＩＲ在多种实体肿瘤中的研究进展予以综述。关键词：同源盒基因转录反义ＲＮＡ；长链非编码ＲＮＡ；肿瘤ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＬｏｎｇＮｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨＯＴＡＩＲｉｎＨｕｍａｎＮｅｏｐｌａｓｍＴＵＯＬｅｉ，Ｌ１Ｓｕ—ｑｉｎｇ，ＷＡＮＧＣｈｕｎ—ｍｅｉ，ＣＡＯＸｉｕ—扛ｎｇ一一Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ对ＳｕｒｇｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＡｆｆｌｉａｔｅｄＮａｎｊｔｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ《ＮａｎｌｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ⅣⅡ埘ｎｇ２１０００６，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡｈａｖｅｂｅｅｎｐｒｏｐｏｓｅｄｔｏｂｅｋｅｙｒｅｇｕｌａｔｍｓｏｆｄｉｖｅｒｓｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓａｎｄｐｌａｙａｋｅｙｒｏｌｅｉｎｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓ—ｓｉｏｎａｔｔｈｅｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ，ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｎｄｐｏｓｔ—ｔｒｍｉｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｌｅｖｅｌｓ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡ１１０‘ＦＡＩＲｈａｓｂｅｅｎｆｏｕｎｄｉｎｖａｒｉｏｕｓｓｏｌｉｄｎｅｏｐｌａｓｍｓ．Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｅｖｉｄｅｎｃｅｓｈａｖｅｉｎｄｉｃａｔｅｄｔｈｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎ１１０‘ＦＡＩＲａｎｄｎｅｏｐｌａｓｍｉｎｖａｓｉｏｎ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．１ｌｅｒｅｉｓｔｏｍａｋｅａｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆ１１０‘ＦＡＩＲｉｎｖａｒｉｏｕｓｈｕｍａｎｎｅｏｐｌａｓｎｉｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＩＩＯＸｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｎｔｉｓｅｎｓｅＲＮＡ；ＬｎｃＲＮＡ；Ｎｅｏｐｌａｓｍ全球肿瘤统计显示，２００８年全球新发恶性肿瘤约为１２７０万例，恶性肿瘤致死约为７６０万例…。近几十年来，国内外肿瘤相关研究已在多个领域取得了一系列成果，但肿瘤的确切发病机制仍在研究探索之中。长链非编码ＲＮＡ（１０ｎｇｎｏｎｅｏｄ—ｉｎｇＲＮＡ，ＬｎｃＲＮＡ）是一类具有调控功能的非编码ＲＮＡ，由Ｏｋａｚａｋｉ等。２１在小鼠全长ｅＤＮＡ文库中首次发现，但其一度被认为是基因组的“转录噪音”，不具备任何生物学功能。３１。新近研究发现，ＬｎｃＲＮＡ参与基因的转录和翻译及表观遗传等多种生物学过程，其调控作用较微ＲＮＡ（ｍｉｅｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）更为广泛和复杂”。。同源盒（ｈｏｍｅｏｂｏｘ，ＨＯＸ）基因转录反义基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１２０１８８１）；南京市科学技术委员会南京市卫生局项目（２０１１０８０２７）ＲＮＡ（ＨＯＸｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｎｔｉｓｅｎｓｅ

ＲＮＡ，ＨＯＴＡＩＲ）是迄今为止为数不多、功能和机制研究较为明确的ＬｎｃＲＮＡ。该文主要关注ＨＯＴＡＩＲ在多种肿瘤中表达、功能及机制研究，结合目前本领域的最新研究进展，探讨ＬｎｅＲＮＡ在肿瘤发生、发展中的作用。１ＨＯＴＡＩＲ的发现及序列进化ＨＯＴＡＩＲ是一种典型的反义ＬｎｅＲＮＡ，也是第一个被发现具有反式转录作用的ＬｎｅＲＮＡ。Ｒｉｎｎ

等”１对人体１１种成纤维细胞中转录自ＨＯＸ基因的非编码ＲＮＡ进行了研究，共鉴定了２３１个ＬｎｅＲＮＡ，在研究位于第１２号染色体的ＨＯＸＣ基因座时意外发现了一种特殊的ＬｎｅＲＮＡ，其作用方式与其他ＬｎｅＲＮＡ不同，主要通过反式作用沉默染色质，且编码该ＬｎｅＲＮＡ的ＤＮＡ仅一条链可以被转录，与ＨＯＸ基因序列亦不在同一条ＤＮＡ链上，故将其命名为ＨＯＴＡＩＲ。Ｈｅ等…１研究发现，ＨＯＴＡＩＲ仅存在于哺乳动物的基因组序列中，全长约２１５８ｎｔ，位于染色体１２ｑ１３．１３的ＨＯＸＣＩｌ与ＨＯＸＣｌ２基因之问，共含６个外显子，包括５个短外显子及１个长外显子，进一步研究发现，ＨＯＴＡＩＲ进化过程显著快于邻近的ＨＯＸ基因，且同源ＨＯＴＡＩＲ基因外显子存在不同的进化特征，ＨＯＴＡＩＲ基因序列保真度比较低，但结构具有高度保

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守性，长外显子６的Ｂ结构域尤为保守，提示其可能为ＨＯＴ．ＡＩＲ的核心功能区域。２ＨＯＴＡＩＲ的功能机制多梳抑制复合体２（ｐｏｌｙｃｏｍｂｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅｃｏｍｐｌｅｘ２，ＰＲＣ２）主要由果蝇ｚｅｓｔｅ基因增强子人同源体２、ｚｅｓｔｅｌ２抑制子及外性梳蛋白基因组成。ＥＺＨ２作为ＰＲＣ２催化亚基，通过其组蛋白甲基转移酶中高度保守ＳＥＴ结构域｛由最早发现表达此结构域的３个基因命名。７Ｊ：Ｓｕ（ｖａｒ）３－９、Ｅｎｈａｎｃｅｒｏｆｚｅｓｔｅ［１ｎ１。、Ｔｆｉｔｈｏｒａｘ（ｔｒｘ）｝催化Ｈ３组蛋白２７位赖氨酸三甲基化进而沉默特定基因的转录，在染色体水平调控基因活性。赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶ｌ（１ｙｓｉｎｅｓｐｅｃｉｆｉｃｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｌ，ＬＳＤＩ）属于胺氧化酶家族成员，与共阻遏蛋白（Ｃｏ—ｒｅｐｒｅｓｓｏｒｏｆＲＥＳＴ，ＣｏＲＥＳＴ）形成复合体，而ＣｏＲＥＳＴ类似于桥接作用将ＬＳＤＩ与神经元基因沉默转录因子（ＲＥＩ—ｓｉｌｅｎｃｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｌｊｔｃｔｏｒ，ＲＥＳＴ）连接在一起，形成ＬｓＤｌ／ｃｏＲＥｓＴ／ＲＥｓＴ复合体，介导Ｈ３组蛋白第４位赖氨酸去甲基化进而调控靶基因的转录活性。Ｔｓａｉ等㈤１探讨了ＨＯＴＡＩＲ、ＰＲＣ２和ＬＳＤＩ三者问的关系，结果表明，ＨＯＴＡＩＲ具有特异性双向结合的能力，即５７端结构域与ＰＲＣ２复合体结合，同时其３’端结构域与ＬＳＤＩ／ＲＥＳＴ／ＣｏＲＥＳＴ复合体结合，ＨＯＴＡＩＲ又可作为脚支架引导ＰＲＣ２和ＬＳＤＩ形成复合体，并介导该复合物至特定的基因组位点，使该染色体Ｈ３组蛋白２７位赖氨酸三甲基化及Ｈ３组蛋白第４位赖氨酸去甲基化，从而使染色体处于封闭状态，继而使其相应下游基因沉默。进一步研究显示㈤Ｊ，与ＨＯＴＡＩＲ结合的ＰＲＣ２功能区域映射于ＨＯＴＡＩＲ的ｌ～３００核苷酸，而ＬＳＤＩ映射于ＨＯＴＡＩＲ的１５００２１４６核苷酸。生物信息学分析及ＲＮＡ印迹技术证实，ＰＲＣ２和ＬＳＤＩ与ＨＯＴＡＩＲ结合的结构域具有广泛不同的二级结构，ＨＯＴＡＩＲ存在两个独立的结合位点（ＰＲＣ２及ＬＳＤＩ），在ＰＲＣ２及ＬＳＤＩ之问起着“桥梁”作用，进一步证实ＨＯＴＡＩＲ对ＰＲＣ２与ＬＳＤＩ之问的相互作用是必需的。ＬＳＤＩ和ＰＲＣ２已被证实对多数基因的转录具有重要的调控作用，因此ＨＯＴＡＩＲ表达水平的改变极有可能引起复杂的生物学级联效应。３ＨＯＴＡＩＲ与肿瘤的关系目前已发现ＬｎｃＲＮＡ在多种肿瘤中差异性表达，而ＨＯＴＡＩＲ的研究相对比较深入。众多研究证实，ＨＯＴＡＩＲ在乳腺癌。９１、食管癌。１”１等多种实体肿瘤中均高表达，且与肿瘤细胞侵袭转移、肿瘤复发及预后不良等均密切相关。３．１ＨＯＴＡＩＲ与乳腺癌Ｇｕｐｔａ等。９１首先证实，ＨＯＴＡＩＲ在原发性与转移性乳腺癌组织中均显著高表达，且转移灶中ＨＯＴＡＩＲ表达水平高出正常上皮组织２００～２０００倍；进一步体外实验显示，过表达ＨＯＴＡＩＲ能够促进多种乳腺癌细胞的侵袭和转移能力，反之，沉默内源性ＨＯＴＡＩＲ表达，则可显著抑制肿瘤细胞的侵袭力，提示ＨＯＴＡＩＲ高表达可能是引起乳腺癌转移的重要原因；而体内研究揭示，静脉注射过表达ＨＯＴＡＩＲ２Ｈ胞，使肺转移率较对照组细胞高ｌｏ倍，并证实过表达ＨＯＴＡＩＲ可促使原本低转移活性的ＳＫ—ＢＲ３细胞向肺脏大量转移，进一步证实了ＨＯＴＡＩＲ表达与乳腺癌转移紧密相关。Ｂｈａｎ等…１研究发现，雌二醇可诱导ＨＯＴＡＩＲ转录，表明ＨＯＴＡＩＲ转录启动子区域存在雌二醇多功能反应元件，此机制有助于解释高表达ＨＯＴＡＩＲ及乳腺癌进展。以上研究表明，ＨＯＴＡＩＲ不仅可作为临床潜在的乳腺癌患者术后转移预测指标及是否进行辅助放化疗的参考指标，其对肿瘤细胞生长及凋亡的调控作用也提示可针对此靶点开发新的肿瘤特异性单抗药物。