尼克酰胺磷酸核糖转移酶功能研究进展_黄琼

胰岛 B细胞通过高度协调机制感知血糖浓度 变化, 并精细调节胰岛素分泌。血浆中葡萄糖通过 葡萄糖转运蛋 白 2 进入 B细 胞后, 通过 糖酵解 代 谢, 导致细胞内 ATP /ADP 比值上升, 由此引起细胞 膜上 AT P敏感性钾通道关闭, 膜发生去极化, 继而 导致电压依赖性钙通道开放, 钙离子内流, 触发了 B 细胞分泌胰岛素, 从而使血糖维持在正常范围。
2型糖尿病 中图分类号: R 34515 文献标识码: A 文章编号: 1004-2369( 2009) 11-0648-04
Progress in fun ctional research of n icot inam ide phosphor ibosyltransferase HUANG Q iong, D ING H elin* 1 D epartment of Endocr ino logy, the Second A ffilia ted H osp ital of Sun Y at- sen U niversity, G uang zhou 510120, Ch ina; * Correspond ing author, E-m a i:l d inghe lin@ yahoo1 com1 cn Abstrac t: N icotinam ide phosphoribosy ltransferase( N am pt), w hich a lso ca lled pre-B cell co lony-enhancing factor( PBEF ) and V isfa tin, has recently drawn much attention in severa l fields, includ ing nicotinam ide aden ine d inuc leo tide( NAD ) b io logy, me tabo lism and inflamm ation because o f its p le iotropic functions1 A s a rate- lim i-t ing NAD biosynthetic enzym e, N am pt regulates the activ ity o f NAD-consum ing prote ins such as sirtu ins, and p lays an important ro le in regulating insu lin secretion in pancreatic B ce lls1 N ampt also serves as an immunom odulatory inflamm ato ry cy tok ine and therefore, has a ro le in the pathogenesis of a variety of acute and chron ic inflamm atory d iseases1 Th is rev iew summ arized these various functional aspects o f N am pt and d iscussed its relationship w ith type 2 d iabetes1 K ey word s: N ico tinam ide phosphor ibosy ltransferase; N ico tinam ide aden ine dinucleo tide; Sirtu ins; B ce lls;
细胞功能呢? 研究显示, 这与 NAD 依赖 蛋白 Sirt1 的活性有 关。沉默信息调节因子 2 ( S ilent inform ation regu lator 2, S ir2) 是 NAD依赖性脱乙酰基酶类, 通过偶联 NAD 而在靶蛋白的赖氨酸残基上发生去 乙酰化作用, 其家 族蛋白称为 sirtu ins, 在多种 生物 体的衰老和寿命控制中起作用 [ 6] 。在哺乳动物中, sirtuins有 7 个家庭 成员, 分 别为 S irt1 ~ 7, 其中 以 S irt1最重要。 S irt1 与 B细胞分泌胰岛素功能密切 相关。
S irt1在胰岛 B细胞功能发挥中起正 向调节作 用。M oyn ihan等 [ 7] 构建了 B 细胞特异性 S irt1高表 达 ( Beta cel-l spec ific Sirt1-overexpressing, BESTO) 转 基因 小 鼠 模 型, 发 现 BESTO 小 鼠与 对 照 组 相 比 GSIS明显增强; 原位胰腺灌注和 分离的 BESTO 小 鼠胰岛也显示增强的葡萄糖或氯化钾诱导的胰岛素 分泌, 氯化钾在此作 为非糖胰岛素促 泌剂, 并 且此 S irt1介导的 GSIS增强主要源于一相胰岛素分泌增 多。而 Bordone 等 [ 8] 的研究显示 S irt1基因敲 除的 小鼠和胰岛 GSIS 能力明显减弱。 S irt1如何介导 B 细胞 GSIS能力增 强呢? 研究显 示, 至 少部分源 于 S irt1对解偶联蛋白 2( Uncoupling pro tein 2, UCP 2) 的基因表达抑制 [ 7-8] 。 U CP2 存在于线粒体内膜上, 使呼吸链电子传递过程中泵出的 H + 不经 ATP 合酶 的质子通道回流, 破坏了内膜两侧的电化学梯度, 抑 制 ATP 产生。 S irt1抑制 UCP2表达, 增加线粒体膜 内外质子浓度梯度, 故而增强细胞 AT P生成。 ATP / ADP 比值上升关闭 B细胞膜上 ATP 敏感性钾通道, 从而启动了胰岛素分泌机制。
2 N am p t介导的 NAD 生物合成与 B细胞功能 研究显示, N ampt介导的 NAD 生物合成在胰岛
B细胞葡萄糖刺激引起的胰岛素分泌 ( G lucose- stimu lated insu lin secretion, G SIS ) 中 发挥 重 要作 用 [ 5] 。 基因敲除研究显示, N ampt-/-纯合子小鼠于胚胎 1015 d死亡, 原因可能为缺乏 NAD 合成, 而 N am pt+ /-杂 合 子 小 鼠 顺 利 出 生 并 正 常 生 长 至 成 年。 雌 性 N ampt+ /-小鼠显示糖耐量受损和明显 G SIS缺陷, 分 离的 N am pt+ /-小鼠胰岛也显示 NAD 合成和 G SIS缺 陷, 并且这些缺陷均能被输注 Nam pt的酶催化产物 NMN 所改善, 提示该缺陷源于 N am pt+ /-小鼠体内被 削弱的 N am pt介导的 NAD 合成。同样, 在野生型小 鼠胰岛体外培养中, Nam pt特异性抑制剂 FK866能 显著抑制 NAD合成和 GSIS, 而输注 NMN 同样能纠 正 FK866引起的 NAD 合成及 GSIS缺陷。这些研究 提示两点: N ampt介导的 NAD生物合成在胰岛 B细 胞 GS IS中发挥重要作用以及 B细胞能从细胞外摄 取 NMN 从而维持正 常的 NAD 合成 和 GS IS 功能。
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国际内科学杂志 2009年 11月第 36卷第 11期
尼克酰胺磷酸核糖转移酶功能研究进展
黄 琼 综述; 丁鹤林* 审校
摘要: 尼克酰胺磷酸核糖转移酶 ( N am pt), 又称为前 B 细胞克隆增强因子 ( PBEF )和 内脏脂肪素 ( V isfatin), 近年来由 于其多方面的功能在尼克酰胺腺嘌呤二 核苷酸 ( NAD ) 生物学、代谢 、炎 症等领 域成为研 究热点。作为 NAD 生物合成限速 酶, N am pt调节 NAD 依赖蛋白 如脱乙酰基酶的活性, 并在 胰岛 B 细胞 分泌胰岛素中起重要 作用。N ampt尚可作为具有免疫调节 功能的 炎症细 胞因子, 参与 多种急 慢性炎症 性疾病的发病。本综述总结 N am pt上述不同功能, 并讨论其与 2型糖尿病的关系。 关键词: 尼克酰胺磷酸核糖转 移酶; 尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸; 脱乙酰基酶; B 细胞;
2005年, 日本学者 Fukuhara等 [ 3] 利用差异显示 技术对人体皮下脂肪和内脏脂肪的 8 800 个 cDNA 的 PCR 产物进行筛选 , 发现了一个在内脏脂肪特
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异性高表达的 mRNA, 并将其表达的蛋白称为 V isfatin。测序结果表明该 cDNA 片段与 PBEF 基因的 5c非编码区序列相同。 V isfatin 能结合 并激活胰岛 素受体, 与胰岛素具有相似的亲和力、但结合位点不 同; 诱导胰岛素受体、胰岛素受体底物-1、-2的酪氨 酸残基磷酸化, 激活蛋白激酶 B 和丝裂原活化蛋白 激酶信号转导通路, 与胰岛素信号转导途径一致, 并 促进 3T 3-L 1脂肪细胞和 L6肌细胞葡萄糖摄取, 抑 制肝细胞葡萄糖释放, 促进脂肪组织的分化、合成和 积聚。 将 重 组 V isfatin 静 脉 注 入 胰 岛 素 抵 抗 的 KKAy小鼠和有胰岛素分泌缺陷的 STZ 小鼠以及高 脂喂养的 c57BL /6J小鼠中, 血糖水平均显著下降, 并呈剂量依赖性; 敲除 V isfatin基因的杂合子小鼠, 其血浆 V isfatin水平下降, 血糖浓度升高; 此外, 将携 带 V isfat in基因的腺病毒转染到小鼠体内观察 V isfatin的长期作用, 发现空腹血糖和胰岛素水平显著 下降。这些结果表明 V isfat in具有类似胰岛素的各 种效应。然而后续许多研究在 V isfatin的生物学功 能方面出现了与该研究不一致的结果, 上述文章也 因无法重复出实验结果、尤其是 V isfatin能结合并激 活胰岛素受体而被 5 Science6杂志撤回 [ 4] 。相反地, R evollo等 [ 5 ] 的研究显示 N am pt不具有胰岛素模拟 效应: N am pt不诱导前脂肪细胞分化、不增加脂肪细 胞葡萄糖摄取、不促进胰岛素受体及蛋白激酶 B 的 磷酸化; 给小鼠注射重组 N am pt也没有观察到血糖 浓度的即刻下降。
收稿日期: 2009-03-08; 修回日期: 2009-07-01 作者单位: 中山大学附属第二医院内分泌科, 广东 * 通讯作者, E-m ai:l dinghelin@ yahoo1 com1 cn