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学报Journal of China Pharmaceutical University2022，53（3）：376-382376·专论·《动物来源药用辅料指导原则》解析孙春萌1#，陈蕾2#，李亚楠1，宋宗华2，杨昭鹏2*，涂家生1**（1国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室，中国药科大学药学院药剂系，南京210009；2国家药典委员会，北京100061）摘要动物来源药用辅料在药物制剂中广泛使用，是药用辅料的重要组成部分。
然而，相较于其他来源药用辅料，动物来源药用辅料在原材料、生产、质控、贮藏、监管等环节均有特殊要求。
2020年版《中华人民共和国药典》首次收载了《动物来源药用辅料指导原则》，以风险管理理念对动物来源药用辅料的全生命周期管理提出了基本思路和技术要求。
本文将重点说明动物来源药用辅料的特殊性，并结合国内外相关政策法规和技术文件，对指导原则的主要内容进行解读，以期为指导原则的实施提供更为全面的参考。
关键词动物来源药用辅料；指导原则；质量控制；风险管理；全生命周期中图分类号R95文献标志码A文章编号1000-5048（2022）03-0376-07doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20220316引用本文孙春萌，陈蕾，李亚楠，等.《动物来源药用辅料指导原则》解析［J］.中国药科大学学报，2022，53（3）：376–382.Cite this article as：SUN Chunmeng，CHEN Lei，LI Yanan，et al.Interpretation of the Guideline for Pharmaceutical Excipients of Animal Origin［J］.J China Pharm Univ，2022，53（3）：376–382.Interpretation of the Guideline for Pharmaceutical Excipients of Animal Origin SUN Chunmeng1#,CHEN Lei2#,LI Yanan1,SONG Zonghua2,YANG Zhaopeng2*,TU Jiasheng1**1National Medical Products Administration(NMPA)Key Laboratory for Research and Evaluation of Pharmaceutical Preparations and Excipients,Department of Pharmaceutics,School of Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing210009;2Chinese Pharmacopoeia Commission,Beijing100061,ChinaAbstract Pharmaceutical excipients of animal origin,an important part in pharmaceutical excipients,are widely used in pharmaceutical preparations.However,compared with the pharmaceutical excipients of other origins, pharmaceutical excipients of animal origin have more special requirements in many aspects,such as raw materials,production,quality control,storage,supervision,etc.Chinese Pharmacopoeia2020first included the Guideline for Pharmaceutical Excipients of Animal Origin,which introduces the basic ideas and technical requirements for the life cycle quality control of pharmaceutical excipients of animal origin based on the risk management concept.This article illustrates the specificity of the pharmaceutical excipients of animal origin, and interprets the main contents of this guideline in conjunction with relevant domestic and foreign regulations and technical documents,thereby providing comprehensive reference for the implementation of the guideline. Key words pharmaceutical excipients of animal origin;guideline;quality control;risk management;life cycle This study was supported by the Chinese Pharmacopoeia Commission(No.ZG2017-5-03)and the Ministry of Science and Technology of China(No.2017ZX0910*******)收稿日期2022-02-17*通信作者*Tel：E-mail：yangzhaopeng@**Tel：E-mail：jiashengtu@基金项目国家药典委员会“药品医疗器械审评审批制度改革专项课题”资助项目（No.ZG2017-5-03）；国家科技“重大新药创制”专项课题资助项目（No.2017ZX0910*******）#孙春萌与陈蕾为共同第一作者第53卷第3期孙春萌，等：《动物来源药用辅料指导原则》解析#SUN Chunmeng and CHEN Lei contributed equally to this work动物来源生物材料和生物制品在生物医药领域可扮演诸多角色并发挥重要作用，既包括具有调节人体生理机能的活性物质（如肝素、鱼精蛋白等），也包括用于药物生产的生物载体（如Vero细胞等），还包括添加于药品制剂处方中的药用辅料（如明胶、乳糖等）。
世界历史上的药害事件药物不良反应与药源性疾病是不合理用药的两种最常见表现。
药物在给予人们健康与生存希望的同时，由于不合理使用，导致的药物不良反应与药源性疾病如影随形，极端体现为药害事件的发生。
经百年来世界上致死、致残的药害事件屡屡发生，我国近年来药害事件的频发也令人担忧。
以下列举了历史上的部分药害事件。
（一）甘汞作为幼儿的轻泻药和驱虫药引发肢端疼痛病。
国外用汞和汞化合物作为药物已有1000多年的历史，在阿拉伯国家应用含汞的软膏治疗慢性皮肤病、麻风等。
哥伦布远航归来后，欧洲流行梅毒，汞剂成为治疗梅毒的唯一有效药物。
在英联邦，婴儿用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，并曾经广泛用甘汞（氯化亚汞）作为幼儿的轻泻药和驱虫药。
1890年以后，首先在英国，然后在其它国家不断发现一些儿童发生肢端疼痛病，同时还有口腔发炎、牙龈肿胀、流涎、脱发、牙齿脱落等临床症状和体征。
经过长期的流行病学调查，证明许多病人是由于使用含汞药物所致。
仅在英格兰和威尔士地区，在1939～1948年间死于含汞药物中毒的儿童就有585人，其中多数是3岁以下的儿童。
（二）氨基比林致白细胞减少症氨基比林是1893年合成的一种解热镇痛药，1897年开始在欧洲上市，约1909年进入美国市场。
1922年以后，德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美国等国家逐渐发现，许多服用过此药的病人出现口腔炎，发热咽喉痛等症状。
临床检验结果为白细胞减少症、粒细胞减少症，调查证明二者有因果关系。
最终证实，氨基比林可导致粒细胞缺乏。
从1931年到1934年，仅美国一个国家死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人，欧洲死亡200余人。
1938年，美国决定把氨基比林从合法药品目录中取消，1940年以后，该国这种病人迅速减少。
在丹麦，从30年代起就完全禁用该药，在1951～1957年间调查时，没有再发生由氨基比林引起的粒细胞减少症、白细胞减少症。
（三）磺胺酏剂致肾功能衰竭磺胺类药于20世纪30年代问世。
新药用辅料非临床安全性评价指导原则
一、指导原则
1.新药用辅料的安全性评价应按照GMP要求进行。
2.新药用辅料的安全性评价应根据药物用药的全过程，采取必要的控制措施，对重大潜在可能带来的风险及其对患者的影响进行评估。
3.新药用辅料的安全性评价应对组分及其复合材料的特性进行全面的分析，以及其在不同使用环境及条件下的性能。
4.新药用辅料的安全性评价要聚焦药物用药前后，采用必要的产品和过程控制措施，以确保各种有害物质不会进入药物体内。
5.新药用辅料的安全性评价要考虑药物在给药者体内的吸收和分解情况，以确保药物的安全。
6.新药用辅料的安全性评价应根据药物用药的剂型、应用方法、实际用量及相关资料，采用必要的有效防腐措施，以确保药物的有效性及安全性。
7.新药用辅料的安全性评价应考虑药物用药过程中可能发生的不良反应，采取必要的控制措施，以确保药物的安全性。
8.新药用辅料的安全性评价应将所使用辅料的安全性与他药比较，以确保最终的药物安全性。
9.新药用辅料的安全性评价应对药物与辅料之间可能发生的相互作用进行全面评估，以确保药物的安全性。
药用辅料的要求药用辅料的要求导语：药用辅料是指在药品制造过程中添加的成分，它们在药品质量、稳定性和疗效方面起着至关重要的作用。
因此，对药用辅料的要求非常严格。
本文将深入探讨药用辅料的要求，包括质量标准、纯度要求、稳定性、可用性以及安全性。
通过对这些方面的探讨，我们可以更全面、深刻和灵活地理解药用辅料的重要性和要求。
一、质量标准药用辅料的质量标准是确保药品制造过程中辅料质量的重要依据。
质量标准包括外观、理化性质、纯度、溶解度、残留溶剂、金属杂质和微生物限度等指标。
外观标准通常要求辅料无明显的颜色差异、异物和变质现象。
理化性质的要求包括辅料的稳定性、溶解度、吸湿性、粒径等方面。
纯度是辅料质量的核心要求，特别是对于生物制品中使用的辅料，其纯度要求更高。
二、纯度要求药用辅料的纯度要求非常严格。
辅料必须达到高纯度才能确保药品的安全性和有效性。
纯度测试通常包括有机杂质、无机杂质、重金属和放射性杂质等方面。
有机杂质主要包括有机溶剂残留、催化剂残留、杂质杂质、不纯度和杂质等。
无机杂质通常是指无机元素、无机盐和无机酸等。
重金属和放射性杂质是辅料中非常严重的污染源，在药用辅料的生产过程中必须严格控制。
三、稳定性药用辅料的稳定性对于保障药品质量和疗效至关重要。
稳定性通常包括热稳定性、光稳定性、氧化稳定性和湿热稳定性等方面。
辅料的不稳定性可能导致药品发生质量变化、降解或失活，因此，稳定性测试是药用辅料质量评估的重要环节。
四、可用性药用辅料不仅要满足质量标准和纯度要求，还必须具有良好的可用性。
可用性包括辅料的可溶性、易混溶性、流动性、稳定性和可制备性等方面。
辅料的可用性直接影响药品的制备工艺和成品质量，因此，在选择和使用药用辅料时，可用性也是非常重要的考虑因素。
五、安全性药用辅料的安全性是制药过程中不容忽视的重要要求。
安全性包括对人体的毒性、刺激性、致癌性、致畸性和生殖毒性等方面的评估。
药用辅料必须经过全面的安全性评估和临床试验，确保其对人体的安全性和可耐受性。
• 442 •Herald of Medicine Vol. 36 No. 4 April 2017.药物不l反启与不l事件.盐酸屈他维林致严重肌肉疼痛2例刘晓玲，朱岩岩(徐州市中心医院临床药学部，徐州221〇〇9)关键词屈他维林，盐酸;不良反应；疼痛中图分类号R971.8;R969.3 文献标识码BD0I 10. 3870/j. issn. 1004-0781.2017. 04. 0211病例介绍例1，男，30岁。
2013年6月15日晚因急性胃肠 炎就诊，有腹痛、呕吐、腹泻，就诊后遵照医嘱予以盐酸 屈他维林注射液（扬州制药有限公司生产，批号: 20120401 )40 mg,肌内注射，同时予以0.9%氯化钠注 射液250 mL+硫酸依替米星0.3 g,静脉滴注，患者输 液结束后回家约8 h,注射部位出现肌肉疼痛难忍，不 敢触之，走路跛行，于第2天上午来我院复诊并投诉，经门诊医生检查，患者痛苦貌，臀部注射部位无红肿，触之无硬结，排除应用其他药物及外伤等情况后，确定 与前1天晚上肌内注射的盐酸屈他维林有关。
遂带其 到我院理疗科予以局部理疗。
理疗后患者诉痛感较前 减轻，第3天患者仍有痛感，遂再一次予以局部理疗后 疼痛完全缓解。
例2,男，24岁。
因急性输尿管结石于2013年7 月22日晚间急诊入院，诊断明确后急诊医生予以盐酸 屈他维林注射液（扬州制药有限公司生产，批号: 20120401 )80 mg,肌内注射，同时给予加替沙星氯化钠 注射液0.2 g,静脉滴注，患者腹痛好转后回家。
第2 天患者感注射部位疼痛未来医院处理，自行予以热毛 巾湿敷，第3天感注射部位剧痛，影响活动，遂来我院 就诊投诉。
门诊医生检查其注射部位，外观无红肿，按 压有一如鸡蛋大小硬结，询问病史患者除了肌内注射 屈他维林，未用其他肌注药物。
遂联系理疗科予以 He-Ne激光局部照射15 min,后感疼痛减轻，第2天和 第3天继续行局部激光治疗后硬结逐渐缩小，疼痛逐 步缓解。
苯甲酸苄酯：快速水解为苯甲酸和苯甲醇。
苯甲醇进一步代谢为马尿素（从尿液中排泄）肌肉注射一般用量2.5%(v/v)，多用于擦剂。
不良反应为皮肤刺激与过敏。
口服可能导致中枢神经系统紊乱甚至抽搐。
在美国可用于肌肉注射。
在英国和加拿大不允许作为药用辅料。
苯甲醇：非口服最高用量2.0%(v/v)，经典用量1.0%(v/v)。
在空气中慢慢氧化，须避光、阴凉、干燥处保存。
与氧化剂、强酸不共存。
（资料显示，2%溶液在密闭容器20摄氏度保存13周含量下降15%）首先代谢为苯甲酸，进一步代谢为马尿酸从尿中排除，对胎儿有致命毒性。
WHO认为5mg/Kg(人)为安全剂量。
国家局关于加强苯甲醇注射液管理的通知国食药监注[2005]263号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：根据国家药品不良反应监测中心对苯甲醇注射剂不良反应的监测，为保证临床用药安全，现对该药品的使用通知如下：一、凡处方中含有苯甲醇的注射液，其说明书应当明确标注“本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射”。
二、凡使用苯甲醇作为溶媒的注射剂，其说明书必须明确标注“本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射”。
三、苯甲醇注射液说明书应当按照下列要求进行修订：不良反应项应增加“反复肌肉注射本品可引起臀肌挛缩症”；禁忌项增加“肌肉注射禁用于学龄前儿童”；注意事项增加“本品不作青霉素的溶剂应用”。
四、涉及上述事项的药品生产企业应当于本通知下发之日起20日内按照药品补充申请的要求修订说明书。
自补充申请批准之日起出厂的药品不得再使用原药品说明书。
五、药品生产企业应当将修订的内容及时通知到相关医疗机构、药品经营企业等单位和部门，并尽快对已出厂的药品说明书予以更换。
由于未及时更换说明书而引起的不良后果，由药品生产企业负责。
六、药品包装标签涉及上述事项的应当一并进行修改。
国家食品药品监督管理局二○○五年六月十日油酸：无毒、无刺激性。
FDA认为165.55mg为单剂量最大使用量。
中药注射剂存在的不良现象及处理方法1 分析中药注射剂存在的问题近几年来，中药注射剂在临床应用显著增加。
由于中药注射剂在原料、生产工艺、质量控制等方面存在一些问题，因此，在临床使用中存在一些安全性问题。
1.1 药材原料问题中药材质量常常受到栽培技术、产地、环境、炮制方法、运输过程、储存条件等方面一些影响，易造成质量不稳定。
进而导致中间体和终产物质量出现问题，因此，原料成为影响中药注射剂内在质量和安全性问题之一。
1.2 刺激性问题中药注射剂有效成分具刺激性，如黄芩中的绿原酸、药材中的挥发油，都可对局部产生刺激作用，而引起疼痛。
中药材中多量鞣质由于形成鞣酸蛋白吸收困难，因此多次注射局部组织就有可能由硬结而坏死造成无菌性炎症。
1.3 澄明度问题中药成分复杂，在生产过程中的杂质未除净，尤其是鞣质、树脂等形成了胶体分散物，由于胶体陈化而呈现混浊或沉淀。
1.4 pH值人体血液的pH值为7.4左右，因此要求注射液的pH值应与血液相等或接近，注射液偏酸或偏碱都会产生疼痛或组织坏死等副作用，故pH值一般列为质控必须检查的项目。
上述检品经检测pH值不合格的有红花注射液、参芪扶正注射液、柴胡注射液、复方苦参注射液、清开灵注射液[3]等。
1.5 有效成分的溶解度问题中药注射剂的有效成分是应用植物化学提取分离得到的。
但很多情况下，有效成分不溶于或难溶于水，这不仅给制备注射剂带来困难，而且影响疗效。
1.6 质量标准问题现行的质量标准欠完善，不能充分保障中药注射剂的安全。
大多数中药注射剂缺乏明确的质量指标，所以存在着因药材质量、工艺生产条件的影响，产生质量不稳定，进而影响疗效。
1.7 其他含量测定方法科学性不强且含量测定、可控指标少。
2 探讨中药注射剂常见的不良反应药品不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)是指合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。
在20世纪80年代由传统中药引起的ADR就有相关报道，但未引起足够重视。
药用辅料用量标准药用辅料用量标准是对药用辅料在药品生产中的使用量进行规定和限制的规范。
药用辅料是指在药品生产过程中，除了活性成分以外，用于赋予药品所需性质和功能的物质。
药用辅料用量标准的制定旨在确保药品的质量、安全性和有效性，同时促进药品生产的规范化、标准化。
一、药用辅料用量标准的制定原则1.科学性：药用辅料用量标准的制定应基于科学研究和实验数据，确保标准的合理性和可操作性。
2.安全性：药用辅料用量标准应确保药品的安全性，避免对人体产生不良反应。
3.有效性：药用辅料用量标准应确保药品的有效性，保证药品达到预期的治疗效果。
4.可行性：药用辅料用量标准应考虑药品生产的实际情况，确保标准的可行性。
二、药用辅料用量标准的主要内容1.药用辅料的种类和用量：根据药品的剂型、制备方法、用途等因素，规定药用辅料的种类和用量。
2.药用辅料的质量标准：规定药用辅料的质量要求，包括外观、含量、纯度、稳定性等方面的指标。
3.药用辅料的来源和供应商：规定药用辅料的来源和供应商要求，确保药用辅料的质量和供应的稳定性。
4.药用辅料的使用方法：规定药用辅料的使用方法和注意事项，确保药品生产过程的顺利进行。
5.药用辅料的储存和运输：规定药用辅料的储存和运输条件，确保药用辅料的质量和安全性。
三、药用辅料用量标准的实施与监督1.药用辅料用量标准的实施：药品生产企业在生产过程中应严格按照药用辅料用量标准进行操作，确保药品的质量、安全性和有效性。
2.药用辅料用量标准的监督：药品监督管理部门应加强对药用辅料用量标准的监督，对违反标准的企业进行查处，确保标准的执行力度。
四、药用辅料用量标准的发展趋势1.国际化：随着药品市场的国际化发展，药用辅料用量标准也将趋于国际化，加强国际间的交流和合作。
2.细分化：针对不同剂型、不同用途的药品，药用辅料用量标准将更加细化，以满足各类药品的特殊需求。
3.科学化：随着科学研究的深入，药用辅料用量标准将更加科学合理，提高药品的质量和安全性。
老年冠心病人服用单硝酸异山梨酯缓释片不良反应的护理何琳陈英张岩郑州市第一人民医院内科，河南郑州450004摘要：单硝酸异山梨酯缓释片不良反应对老年冠心病人危害较大。
目的通过合理用药减少不良反应的发生率。
方法：对服用单硝酸异山梨酯缓释片的210例65岁以上老年人观察分析。
结果：不良反应率高达97%。
结论：服用此类药物最好从小剂量开始，或者配加其他药物抵消其不良反应,此药对血压高的冠心病患者适宜。
关键词：单硝酸异山梨酯缓释片；老年人；不良反应；护理中图分类号：R259文献标识码：A文章编号：1671-5837(2015)25-0073-01冠心病已成为人类死亡率最高的疾病之一，《世界卫生报告》指出：世界卫生组织与世界各地学者合作，收集并分析当今世界对人类健康造成威胁的重大疾病中，心血管疾病的死亡率高居首位。
《中国心血管病报告2014》最新统计数据显示，心血管病占农村居民死亡的44.8%，占城市居民死亡原因的41.9%，均位列第一。
冠心病发病率随年龄增长而践行增高，65岁以上发病率占67.3%，是严重危害人类健康的常见慢性疾病，且一旦确诊需要终身服药治疗。
11 单硝酸异山梨酯缓释片是由硝酸异山梨、缓释材料和其他药用辅料组成的片剂其作用原理是：左室舒张末压和肺毛细血管楔嵌压（前负荷）减低；扩张的中、小动脉使血管阻力增大，收缩期动脉压和平均动脉压（后负荷）减低；冠状动脉扩张，冠脉血液灌注量增加，血氧含量增高，心肌耗氧量减少；在这三种因素共同作用下，可纠正和改善心肌缺血缺氧，使冠心病心绞痛症状得以缓解。
所以此药对血管痉挛型和混合型心绞痛的预防、冠心病和心肌梗塞后的持续长期治疗及慢性心功能不全的治疗，效果很好。
2 单硝酸异山梨酯缓释片有利即有弊，即有扩张血管的治疗优势，也成为发生不良反应的劣势单硝酸异山梨酯进入血液中与血浆蛋白结合较多，故在心脏和脑组织中含量较高。
（1）本组观察分析病例按who诊断标准选择确诊冠心病的患者210例，伴有高血压者77例，伴有其他慢性者86例，单纯冠心病者47例。
药用辅料经营要求
药用辅料是指在制药过程中用于提高药物的质量、稳定性和疗效的材料。
药用辅料经营涉及到对这些材料的采购、储存、销售和使用，需要遵守一定的要求。
以下是药用辅料经营的一些基本要求：
1. 合法合规：药用辅料经营必须符合相关的法律法规和政策要求，包括药品管理法规和药品GMP（良好生产规范）等。
2. 质量管理：药用辅料经营者应建立健全的质量管理体系，确保所销售的药用辅料符合质量标准，并有相应的质量控制文件和记录。
3. 供应商选择：选择正规、合格的供应商，要求供应商提供药用辅料的质量证明文件和检验报告，并与供应商签订合同或协议，明确双方的责任和义务。
4. 储存条件：药用辅料应该储存在干燥、通风、无异味的库房中，防止受潮、混污和变质。
不同类型的药用辅料可能对储存条件有具体要求，经营者应当按照要求进行储存。
5. 标签和说明书：药用辅料的包装、标签和说明书应清晰明确，包括药用辅料的名称、规格、批号、生产日期、有效期限等信息，并标明是否符合相关质量标准。
6. 供应链追溯：药用辅料的供应链应具备追溯能力，能够追溯到原材料的来源和加工环节，以确保药用辅料的安全性和可追溯性。
7. 不良反应报告：药用辅料经营者应建立不良反应报告制度，及时收集和报告与药用辅料使用相关的不良反应情况，以便采取相应的措施。
总之，药用辅料经营要求注重质量管理、合法合规、供应链追溯和不良反应报告等方面，旨在保证药用辅料的质量和安全性，提高药物的治疗效果。
同时，药用辅料经营者应密切关注相关法规的更新和变化，不断完善自身的管理制度和技术能力。
聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物国家药用辅料标准聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物是一种常见的药用辅料，被广泛用于医药、化妆品、食品等领域。
它在药物中扮演着多种角色，例如溶剂、稳定剂、增溶剂、粘合剂等，对于药物的稳定性、溶解性、吸收性都起到了关键的作用。
为了保障这种药用辅料的质量和安全性，各国家都会对其制定相应的标准。
1. 聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物的定义聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物是一种聚合物，在化学结构上富含氧元素，是一种无毒、可生物降解的高分子化合物。
在医药领域中，它通常用作药物的溶剂、稳定剂，具有良好的溶解性和粘附性。
2. 国家药用辅料标准的必要性在众多的药用辅料中，聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物因其在药物中的重要作用而备受关注。
为了规范其生产和使用，降低其对人体的潜在风险，各国家都出台了相应的标准和规定。
这些标准往往包括了其生产工艺、质量指标、安全性评价等内容。
3. 聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物标准的内容聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物的国家药用辅料标准往往包括了诸多内容，例如其物理化学性质、生产工艺、质量标准、检测方法等。
其中，质量标准往往是其重点，包括了外观、颗粒度、溶解度、粘度、残留溶剂、重金属含量等指标。
这些指标的设定和要求旨在保障药用辅料的质量和安全性。
4. 个人观点和理解我对聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物国家药用辅料标准的制定持肯定态度。
这些标准不仅是对生产企业的一种规范，更是对广大患者的一种保障。
通过严格的标准要求和监管，能够有效地降低因药用辅料质量不达标而引发的不良反应和药物安全隐患。
这也有利于提高生产企业的生产技术水平和管理水平，促进整个产业的健康有序发展。
总结回顾通过本文的深入了解，我对聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物国家药用辅料标准有了更全面和深刻的认识。
这种药用辅料在医药领域中具有重要的地位，其标准的制定和实施对于保障药物的质量和安全性至关重要。
我深信，在不断完善和严格执行这些标准的过程中，药用辅料的质量和安全性会得到有效的保障，从而造福于广大患者。
中药注射剂致不良反应的原因及应对措施刘丽利【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2016(016)006【总页数】4页(P858-860,861)【作者】刘丽利【作者单位】解放军第155中心医院药械科，河南开封 475003【正文语种】中文【中图分类】R969.3·综述·中药注射剂与其他中药剂型相比，具有生物利用度高、作用迅速等优点，在治疗急、重症方面具有优势，广泛应用于临床。
随着我国药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)监测工作的开展，中药注射剂的安全性问题也逐渐显现。
国家ADR监测中心曾先后通报了清开灵、双黄连、参麦、鱼腥草、莪术油、血塞通、血栓通等注射剂的ADR，并要求对血塞通和血栓通等注射剂的说明书进行修订。
这些均说明中药注射剂的ADR已引起政府和公众的重视。
近年来，中药注射剂的安全性监测与评价工作一直作为我国上市后药品风险管理的重点工作之一。
现通过查阅1997—2015年来我国相关医药期刊中中药注射剂ADR的报道120余篇，归纳中药注射剂引发ADR的特点、发生原因，并提出对策和建议。
据统计，在ADR报告中，中药注射剂发生的频率最高[1]。
大多数中药注射剂均出现过ADR，如肌内注射的穿心莲注射液、茵栀黄注射液、炎琥宁注射液、柴胡注射液以及注射用血塞通及注射用血栓通等。
像注射用血塞通、注射用血栓通、刺五加注射液、天花粉蛋白针、柴胡注射液、葛根素注射液等也均有ADR的报道，其中过敏性和呼吸系统的发生较多[2-4]。
中药注射剂引发的ADR常涉及多个器官和(或)系统。
像含有雷公藤、苦参、鸦胆子、朱砂、轻粉、山豆根等成分制成的药品都能导致肝损害，已知有肝损伤的还有复方丹参注射液、穿琥宁注射液、双黄连注射液、鱼腥草注射液等[5]。
像含有鱼腥草成分的注射液在临床应用中出现了过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重ADR；马鸿雁等[6]通过文献分析，中药注射剂出现ADR的主要表现为过敏反应和毒性反应，其中毒性反应以心血管系统、呼吸系统、消化系统居多。
关注药用辅料引起的不良反应
近年来，随着新剂型和给药系统的开发，药用辅料的应用越来越广泛，它们在药物成
型、保持制剂的质量稳定、提高生物利用度、降低主药的不良反应等方面发挥出积极作用。
辅料应是非活性的，所以，一出现药物不良反应，人们往往归之于活性成分。事实上，辅料
并非惰性，临床上相当一部分药物不良反应是由辅料引起的，尽管发生的频率极低，却涉及
人体心、血液、肺、消化系统、眼、皮肤等多器官、系统，重者还将危及生命。因此，由制
剂中辅料引起的不良反应也不容忽视。
■CrEL产生严重过敏反应
聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）是非离子型表面活性剂，它作为难溶性药物的增溶剂
静脉给药，可产生严重过敏反应。其机理是，抗胆固醇抗体与CrEL胶团表面的大量羟基结
合，激活补体C3，可引起肥大细胞释放组胺，产生Ⅰ型变态反应，表现为呼吸困难、皮肤
潮红、皮疹、胸痛、心动过速、低血压、荨麻疹。
由于CrEL过敏反应具有剂量依赖性，血中2微升/毫升即可发生，所以减慢输注速率或
适当稀释后输注是减少过敏反应发生的一个有效措施。另外，CrEL与常用的聚氯乙烯塑料
输液器相互作用，可溶出其中的增塑剂邻苯二甲酸二辛酯（DEHP），引起毒性。所以，改
用玻璃或聚乙烯输液装置是预防CrEL过敏反应发生的另一措施。
■苯甲醇致臀肌挛缩症危害重
苯甲醇作为药物的溶剂、防腐剂（0.5%~1.0%）及局部止痛剂（1%~4%），其不良反应
包括溶血、低血压、局部刺激等。
苯甲醇可与红细胞膜表面结合，产生溶血。有报道，一患者接受大剂量含苯甲醇的依托
泊苷治疗非霍奇金淋巴瘤，出现呼吸抑制，快速溶血。也有报道，胺碘酮注射剂中的溶剂苯
甲醇具有血管活性，产生低血压。
苯甲醇也是引起臀肌挛缩症的主要原因。2%苯甲醇溶液常用作青霉素钾盐的溶剂，目
的是减轻肌注时的疼痛。婴幼儿臀肌注射本品，对肌组织刺激和化学损伤严重，产生臀肌挛
缩症，且该症一旦发生就不会逆转，给少年儿童身心发育造成严重损害。目前，青霉素钾盐
已改用0.25%利多卡因注射液溶解以减轻局部疼痛。国家药典委员会编写的《临床用药须知》
收载品种中，只有盐酸大观霉素仍用苯甲醇水溶液（0.945%）作稀释剂，由于其可引起致
命性喘息综合征，也不宜用于婴儿。
■乙醇作注射剂溶媒刺激性大
乙醇作为溶媒应用于多种难溶性药物的注射剂中，如前列腺素E2注射液、氢化可的松
注射液、维生素A抗坏血酸复合注射液等，肌注或皮下注射会产生很大的刺激性。注射部
位先产生烧灼感，强烈疼痛，继而局部麻醉；若不慎注射接近神经时，可引起神经变性损害。
乙醇静滴也可产生类似醉酒症状的过敏反应。
■聚山梨酯80致过敏时有发生
聚山梨酯80是非离子型表面活性剂，常用作难溶性药物的溶剂、乳化剂，有时有过敏
反应发生。
聚山梨酯80作为静脉麻醉药依托咪酯、抗肿瘤药依托泊苷、多西他赛的溶剂，过敏反
应发生率为5%~40%，表现为低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、
发烧、寒战，预服抗组胺药、甾体激素类药可缓解。
复合维生素注射液常以聚山梨酯80作乳化剂和增溶剂，故患者输注含复合维生素的肠
外营养液可能引起聚山梨酯80过敏。
■不耐受者服用乳糖易腹胀
乳糖用于片剂、胶囊剂、散剂的稀释剂、甜味剂，也用作干粉吸入型气雾剂的稀释剂。
对乳糖不耐受者，服用含乳糖辅料的制剂，可产生腹胀、腹痛、腹泻等严重不良反应。
乳糖作为干粉吸入型气雾剂的稀释剂时，含量少（每个胶囊约50毫克），可以被肺快速
吸收，由尿中排泄，即使对不耐受者也很安全；口服片乳糖含量高(每片约500毫克)，对于
不耐受者可能就会有一定的危险。
■哮喘者对含亚硫酸盐制剂敏感
亚硫酸盐常用作酸性药液的抗氧剂，起着保持制剂稳定的作用，常用剂量为
0.01%~1.0%。美国食品药品管理局（FDA）估计，约有5%的哮喘患者对亚硫酸盐敏感，产
生类似哮喘的过敏症状：喘息、呼吸困难等；而无呼吸道疾病的人发生率相对较低。
与口服不同的是，静脉给药的亚硫酸盐过敏反应发病快、病情严重。前者在肠道吸收，
经门静脉进入肝脏，被肝内亚硫酸氧化酶氧化成无毒的硫酸盐后由尿液排出体外；后者绕过
肝脏解毒环节直接进入血液循环，毒性更强。
■长期大剂量使用防腐剂须谨慎
苯扎氯铵 苯扎氯铵是阳离子型表面活性剂，用作药物的防腐剂、增溶剂、吸收促进剂。
低浓度（0.007%~0.01%）下只发现它会导致过敏反应、局部黏膜损伤。作为许多溶液型气
雾剂的防腐剂，长期使用可导致苯扎氯铵在气道中蓄积，产生支气管狭小，表现为咳嗽、烧
灼感、面部潮红、瘙痒。由于这种反应具有剂量依赖性和蓄积性，又很容易被活性组分的作
用掩盖，所以很少将抗哮喘制剂的支气管狭小等不良反应归于苯扎氯铵。
硫柳汞 硫柳汞用作多剂量疫苗的防腐剂。婴儿出生六个月内注射疫苗较多，可能有硫
柳汞蓄积。美国采取了一系列措施控制疫苗中硫柳汞的含量，如将多剂量疫苗处方改为单剂
量（不含防腐剂）。由于单剂量疫苗成本较高，一些发展中国家仍使用含硫柳汞的疫苗。
特殊情况时大剂量注射含硫柳汞的疫苗可能发生汞中毒。有报道，成年肝移植患者大剂
量静脉注射乙肝疫苗（50毫升/天），3天后出现汞中毒，产生妄想、语言困难、运动迟缓、
手臂震颤。口服螯合剂二巯基丙二酸800毫克，症状可缓解。硫柳汞还可引起迟发型过敏反
应，认为是其代谢产物硫代水杨酸酯引起。
■人工着色剂过敏反应报告居多
着色剂分为天然着色剂和人工着色剂。人工着色剂常有过敏反应报道，如中性红、靛蓝、
喹啉黄、龙胆紫等有接触性皮炎的报道；日落黄消化道不耐受，可产生腹痛、呕吐、消化不
良；赤藓红可引起光敏性皮炎、红皮病、脱屑等皮肤疾病，已经禁止在外用制剂中使用，由
于其还有致癌性，也限制在一些口服液中使用。
□郑策 梅丹 王兰
编后：辅料作为药物中的惰性组分，大多数情况下服用是安全的，但是有些药物的不良
反应确系辅料引起。欧洲诸国、美国、日本已经采取了一系列的措施来减少辅料不良反应的
发生，我国对药用辅料标准管理暂时没有专门规定，亦没有专门成册的标准，只有部分收载
于《中国药典》中，且品种较少，辅料不良反应未引起足够的重视。随着人们合理用药意识
的不断加强，有关部门及人员必须采取措施以使辅料不良反应的危险降到最小：首先，应加
强对新辅料上市前的安全性评估，尽快建立相应的质量标准；其次，对于已上市的辅料，特
别是可能引起不良反应的品种，药品生产厂家应尽量在说明书中列出成分、含量及可能的不
良反应；最后，医生及药师在指导患者用药或处理药物不良反应事件时，除了考虑活性成分
外，还应关注辅料可能的不良反应，必要时可向药品生产厂家询问所用辅料情况，以便于采
取正确处理措施，达到合理用药之目的。
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