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头孢克肟活性酯的合成李维;鞠楠【摘要】本文对头孢克肟活性酯的合成进行研究。
最佳工艺为实验温度为-4℃;反应时间为4.5小时;乙腈使用量为150ml;干燥时间为13小时。
【期刊名称】《黑龙江科技信息》【年(卷),期】2012(000)006【总页数】1页(P1-1)【关键词】活性酯;合成;研究【作者】李维;鞠楠【作者单位】哈药集团制药总厂,黑龙江哈尔滨150000;哈药集团制药总厂,黑龙江哈尔滨150000【正文语种】中文【中图分类】TQ465.1头孢克肟是第三代口服头孢菌素，为白色至淡黄色结晶性粉末，易溶于甲醇，几不溶于水。
头孢克肟对化脓性链球菌、肺炎球菌、摩拉卡他菌、肺炎杆菌等具有良好抗菌活性，但对李斯忒菌、多数葡萄球菌、肠杆菌属等无作用。
头孢克肟适用于猩红热、中耳炎、鼻窦炎、肾盂肾炎、尿道炎、胆囊炎、胆管炎等疾病。
本文对头孢克肟活性酯的合成进行研究。
1 实验仪器和试剂1.1 实验仪器SHW110J实验室搅拌机（上海盛海威电气仪表有限公司）、真空泵、布氏漏斗、过滤瓶、2XZ型旋片式真空泵（沈阳万通源泵业制造有限责任公司）、DZF-6210210升立式真空干燥箱（上海和呈仪器制造有限公司）、BILON－5中型冷冻干燥机（北京比朗实验设备有限公司）、WRS-1B数字熔点仪（东莞市全科化玻仪器有限公司）、电子分析天平(德国塞多利斯)；PHS一3TC(0.01级)精密数显酸度计(上海天达仪器有限公司)。
1.2 试剂头孢克肟侧链酸（上海泛柯自动化设备有限公司）、二硫化二苯骈噻唑（濮阳蔚林化工股份有限公司）、二氯甲烷（天津市精强化工有限公司）、三乙胺（天津市精强化工有限公司）、亚磷酸三乙酯（天津市精强化工有限公司）、乙腈（天津市精强化工有限公司）。
2 实验方法2.1 实验方案头孢克肟传统合成方法有以下两种：一种以脱乙酰头孢菌素C为原料，经过酰化、氯化等反应制得；另一种以7一ACA为原料，与水杨醛缩合后经过酯化、氯化等反应制得。
制药合成过程关键中间体初步优化的方法研究制药合成过程中关键中间体的优化是提高药品合成路线效率的重要步骤。
本文将探讨制药合成过程中关键中间体初步优化的方法研究，旨在帮助制药行业更好地提高药品生产效率。
一、了解中间体的化学性质在制药合成过程中，中间体是药品合成路线中必须经过的中间化合物。
因此，了解中间体的化学性质是制药合成过程的基础。
中间体在制药合成过程中可能发生一系列的反应，包括加成反应、消去反应、置换反应等。
在此基础上，才能有针对性地进行中间体优化的研究。
二、中间体的分析和表征对于不同的中间体，需要进行分析和表征，以确定其结构和性质。
在分析和表征中，可以使用一系列的物理化学方法，如NMR、质谱、红外光谱等。
通过对中间体的分析和表征可以更深入地理解其性质和反应机理，从而更好地进行优化研究。
三、筛选反应条件中间体的反应条件对于制药合成过程至关重要。
筛选反应条件的过程包括反应时间、反应温度、反应物比例等。
这些反应条件是关键的参数，它们直接影响反应的效果和产率。
在筛选反应条件的过程中，需要多方面考虑，从而得到最优的反应条件。
四、寻找合适的催化剂催化剂是影响反应效率和产率的重要因素之一。
在制药合成过程中，寻找合适的催化剂是优化中间体的研究中的关键步骤。
需要综合考虑催化剂的选择、加入量、反应时间等因素，以确定最优催化剂，提高合成效率。
五、控制产品纯度中间体是药品合成路线中必经的中间化合物，其纯度直接影响药品合成的质量。
因此，在中间体优化研究中，控制中间体的纯度非常重要。
可以利用一些化学分离技术，如萃取、蒸馏、结晶等，提高中间体的纯度。
六、总结中间体的优化研究是大多数制药公司和研究机构必经的过程。
通过了解中间体的化学性质、分析和表征、筛选反应条件、寻找合适的催化剂以及控制产品纯度等措施，可以提高中间体的合成效率，缩短合成路线，从而在市场上赢得更大的竞争优势。
头孢菌素类药物中间体GCLE的合成研究进展
魏文珑;程渊;邢俊德;常宏宏;王志忠
【期刊名称】《应用化工》
【年(卷),期】2009(28)2
【摘要】综述了头孢菌素类药物中间体7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯的合成工艺.其合成路线主要有闭环前卤化法和闭环后卤化法两种,其中闭环前卤化法是先将青霉素亚砜酯开环后与捕捉剂作用,然后再进行烯丙位的氯化,最后闭环,该法应用广泛,但氯化采用电解饱和食盐水,条件不易控制;闭环后卤化法可分为3-环外亚甲基头孢烷酸直接卤化法、7-ADCA光溴化法、3位的-CH2OH直接卤化,该法研究较早,但成本偏高.
【总页数】5页(P277-281)
【作者】魏文珑;程渊;邢俊德;常宏宏;王志忠
【作者单位】太原理工大学,化学化工学院,山西,太原,030024;太原理工大学,化学化工学院,山西,太原,030024;太原理工大学,化学化工学院,山西,太原,030024;太原理工大学,化学化工学院,山西,太原,030024;太原理工大学,化学化工学院,山西,太原,030024
【正文语种】中文
【中图分类】R914.5
【相关文献】
1.头孢类药物中间体氨基噻肟酸合成研究进展 [J], 崔晓雪;孙娜;杨静;曹晓霞
2.普利类药物中间体ECPPA合成工艺研究进展 [J], 陆海波;季友卫;黄小庭;李坚军
3.头孢菌素类药物中间体GCLE和GCLH的合成技术 [J], 杨艺虹;张珩;杨建设
4.头孢菌素类药物中间体GCLE的合成研究 [J], 苏鑫;韩相恩
5.药物中间体4-甲磺酰基苯乙酸合成研究进展 [J], 王坤;唐婧;王芬
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头孢呋辛钠合成工艺优化对策探析当前社会对头孢呋辛钠的需求量呈现出不断增加的趋势，因此在保证头孢呋辛钠制作质量的基础上，应当积极加强合成工艺的优化对策分析，以降低头孢呋辛钠生产制作的成本，切实提高企业的经济效益。
本文就头孢呋辛钠得合成工艺优化对策进行分析和研究。
标签：头孢呋辛钠；合成工艺；优化对策1 头孢呋辛钠合成路线生物制药工程不断发展，头孢呋辛钠的药物合成种类也越来越多，目前使用最多的工艺路线主要有以下四种：1.1 工艺路线一起始反应物采用7-谷氨酚基-去乙酚基-ACA，经3-位氨甲酚化并由酶催化后脱去7-位谷氨酸，实施氨基酚化反应获得头抱吠辛酸，经转钠操作以获取头抱吠辛钠。
1.2 工艺路线二起始的反应物采用7-ACA，水解后变为7-DACA，将7-位氨基经3-位氨甲酚胺化后，获得头抱吠辛酸，通过成盐剂进行成盐处理后获得头抱吠辛钠。
1.3 工艺路线三起始的反应物采用7-ACA，首先经7-位氨基的酚胺化后，接着实施3-位水解反应和氨基酚化反应后获得头抱吠辛酸，经转钠操作以获取头抱吠辛钠。
1.4 工艺路线四起始的反应物采用7-ACA，水解后变为7-DACA，经7-位氨基的酚胺化后，获取3-去氨甲酚基-头抱吠辛酸（DCC）F，接着经3-位经甲基进行氨甲酚化后获得头抱吠辛酸，经转钠操作以获取头抱呋辛钠。
通过以上四种路线比较，路线四是比较合适的，因为路线一中其实反应物是7-谷氨酚基-去乙酚基-ACA，与其他路线的原材料相比，并不常见，所以不会选择路线一，路线二和路线三在操作上又相对比较复杂，而路线四的操作是最为简单的，不需要在其中添加保护的试剂，而且副作用比较小，所以选择路线四来对其进行优化分析。
2 头孢呋辛钠合成工艺的优化分析2.1 水解出7-DACA工艺的优化相关实践研究表明，在头孢呋辛钠合成过程总，大多是通过碱水解法、酶水解法等方式来促进水解后7-DACA的生成，不论应用哪一种方式，在实验操作过程中都应当对其实际应用过程中的优势和不足进行仔细的观察和分析，判断其对生成条件的要求，以促进实验的顺利开展。
头孢洛林酯的合成新工艺
头孢洛林酯是一种广泛应用于医疗领域的抗生素，其合成工艺至关重要。
本文将介绍一种新的合成头孢洛林酯的工艺，以提高产量和降低成本。
我们需要明确头孢洛林酯的化学结构和合成路线。
头孢洛林酯是一种头孢菌素类抗生素，其结构中包含有β-内酰胺环和苯并噁唑环。
合成头孢洛林酯的关键步骤是合成β-内酰胺环和苯并噁唑环，然后将两者进行缩合。
在新的工艺中，我们采用了一种改进的方法来合成β-内酰胺环。
通过使用新型催化剂和温和的反应条件，可以高效地将底物转化为β-内酰胺环。
这种新型催化剂具有较高的催化活性和选择性，可以提高合成反应的效率，并减少副反应的产生。
在合成苯并噁唑环的步骤中，我们引入了一个新的中间体，该中间体可以通过简单的反应步骤从底物得到。
这种中间体具有较高的反应活性，可以在较低的温度下与β-内酰胺环进行缩合反应，从而得到头孢洛林酯。
通过这种改进的合成工艺，我们可以显著提高头孢洛林酯的产量和纯度。
此外，新工艺还可以减少废物的产生，减少对环境的污染。
同时，由于新工艺使用了更温和的反应条件，反应时间也得到了缩短，从而降低了生产成本。
新工艺通过引入新型催化剂和中间体，以及优化反应条件，可以高效合成头孢洛林酯。
这种工艺不仅可以提高产量和纯度，降低成本，还可以减少对环境的污染。
希望这种新工艺能够为头孢洛林酯的生产和应用带来更多的便利和发展。
头孢西酮中间体的合成研究摘要：TDA 是合成一代头孢菌素头孢唑啉钠及头孢西酮钠的中间体，本文采用紫外吸收光谱（UV）、红外吸收光谱（IR）、核磁共振谱（NMR）以及质谱（MS）等波谱分析方法对待测样品进行化学结构确证，通过实验数据和图谱解析证实样品结构与 TDA 结构一致。
关键词：头孢；中间体；合成TDA 的化学名称为 7-氨基 - 3- [[（5- 甲基 - 1,3,4- 噻二唑 - 2- 基）硫]甲基]头孢霉素烷酸，TDA 是合成一代头孢菌素头孢唑林钠及头孢西酮钠的重要中间体。
头孢唑啉钠对革兰阳性菌及革兰阴性菌作用较强，其特点是耐酶、高效、低毒，对敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系统、胆囊炎、肝脓肿、心内膜炎、败血症及软组织及耳部感染等有显著疗效。
对 TDA 进行了比较全面的波谱表征，测定了TDA 的紫外（UV）、红外（IR）、质谱（MS）、1H- NMR、氢 - 氢相关谱、13C- NMR，分析了各个波谱的特征，并对所有谱峰进行了准确的归属，对头孢唑啉产品的研究具有一定指导意义。
一、慨述1、抗生素。
抗生素是各种微生物(细菌、真菌等)产生的代谢产物或者人工合成的类似物，在低浓度时可以抑制或者杀死其他微生物，而不会对宿主产生严重的作用。
其主要来源为细菌的发酵，现在大多数抗生素可以通过合成或半合成得到，主要用于各种致病微生物引起的感染，某些抗生素还用于肿瘤的化疗。
现已有几千种抗生素，根据化学结构、作用机制的不同可分为以下类型：氨基糖苷类、安沙霉素类、碳头孢烯类、碳青霉烯类、头孢菌素类、糖苷类、大环内酯类、单内酰胺环、青霉素类、多肽类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类和其他类。
作用机制有以下：1)干扰细胞壁合成，如青霉素及头孢菌素类等 2)干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类等 3)干扰核酸合成，如丝裂霉素 C、博来霉素等 4)干扰细胞膜功能，如多烯霉素等。
2、β-内酰胺类抗生素发展历程。
2020 • 19科研开发当代化工研究Modem Chemical R esearch头抱洛札中间体TATD-QUATE的合成条件优化*卢荣桂何小鹏(浙江东邦药业有限公司浙江317101)摘要：头孢洛扎是一种新型第五代的头孢菌素类抗生素，对革兰氏阴性菌显示出较强的抗菌活性。
本文以从7位侧链开始的头孢洛扎合 成路线中中间体TATD-QUATE制备工艺条件研究优化。
本文研究头孢洛扎三氟乙酸（TATD-QUATE)反应溶剂、反应温度和反应物的添加量对头孢洛扎三氟乙酸（TATD-QUATE)产量的影响，并对头孢洛扎三氟乙酸（TATD-QUATE)合成工艺进行优化。
结果显示，30*C条件下反应36 h，底物投加比1:1. 2,选用偶极性溶剂为最佳的头孢洛扎三氟乙酸（TATD-QUATE)合成条件，其中原料反应效率较高，并且生成的头孢洛扎三氟乙酸（TATD-QUATE)品质较好8关键词：头孢洛扎；TATD-QUATE;合成优化中图分类吾：TQ文献标识码：AOptimization of Synthesis Conditions of Ceflozza Intermediate TATD-QUATELu Ronggui,He Xiaopeng(Zhejiang Dongbang Pharmaceutical Co.,Ltd.,Zhejiang,317101)A bstract i C efroza is a new f ifth generation cephalosporin a n tib io tic. I t has strong a n tib a c te ria l a c tiv ity a g ainst Pseudom onas aeruginosa, m u ltid ru g-re sista n t b a cte ria and o th e r gram-negative bacteria, and has good therapeutic e ffe ct on com plex in tra-a b d o m in a l in fe ctio n and com plex u rin a ry tra c t infection. In th is p aper, the p re p a ra tio n conditions o f c ejprozac s ta rtin g f ro m 7-position side chain w ere studied and optim ized. Tatd-quate is an im p o rta n t interm ediate in the synthesis o f 7-p o sitio n side chain. I t is the f ir s t step to produce ceftaza sulfate and has a s ig n ific a n t im pact on the q u a lity and e fficie n cy ofce fta za synthesis. In th is p aper, the e ffe c ts o f s olvent, reaction tem perature a nd r eactants on the y ie ld o f t atd-quate w ere studied, and the synthesis p rocess o f t atd-quate w as optim ized. The results show ed th a t a t 30 °C fo r 36 hours, d ip o le solvent w as selected as the best con d itio n fo r the synthesis o f t atd-quate, am ong w hich D M F and N M P ra w m aterials reacted com pletely and the q u a lity o f t atd-quate was good.K eyw ords-,cefroza；TATD-Q U ATE；synthesis o ptim ization头孢洛扎是一种新型第五代的头孢菌素类抗生素，对革 兰氏阴性菌显示出较强的抗菌活性。
关于头孢噻肟酸合成技术的分析生素酶催化与结晶技术国家地方联合工程实验室河北石家庄052165河北省头孢类药物制备技术创新中心河北石家庄052165摘要：头孢噻肟钠属于第三代头孢类半合成光谱维生素，头孢噻肟的抗菌性较强，且患者服用之后出现副作用的概率较小。
头孢噻肟钠能够抑制很多厌氧菌，同时能够对抗肠杆菌。
在医学上头孢噻肟钠通常被用在呼吸道、腹腔、生殖器和消化道及败血症、化脓性脑膜炎的感染中。
头孢噻肟钠的重要原料包括头孢噻肟酸，随着行业发展水平不断进步，行业及患者对药物质量都提出了更高要求，要确保头孢噻肟钠能够与市场要求相符合，制药行业必须要提究和探讨。
关键词：头孢噻肟酸；合成技术前言：制药企业要提高头孢噻肟钠的质量，就必须对头孢噻肟酸的合成技术进行改善和升级。
当下头孢噻肟钠酸的合成主要依靠活性酯法，活性酯法分成三嗪酮活性酯法、AE-活性酯法及含磷活性酯法等，药物生产中用到最多的方法是AE-活性酯法，溶剂包括丙酮氯甲烷、四氢呋喃及丙酮等。
但是上述这几种溶剂在具体使用过程中都有非常明显的缺陷，要对头孢噻肟酸的合成技术进行升级，制药企业需要对溶剂配比进行改进，对溶媒种类和配比进行改变。
1.实验概述头孢噻肟属于头孢菌素类抗生素，主要特点有高效、低毒等，对需氧菌和一些厌氧菌都有一定的抗菌活性，尤其对对革兰氏阴性菌具有非常强的杀灭效果[1]。
头孢噻肟酸是头孢噻肟钠主要原料。
经过数据对比及相关研究，医疗机构发现影响头孢噻肟钠色级的主要因素是头孢噻肟酸色级，要对头孢噻肟钠产品色级进行改善，制药企业必须对头孢噻肟酸的合成技术进行改善。
活性酯法是当下最常见的合成头孢噻肟酸的方法，苯并噻唑活性酯是国内用到最多的方法[2]。
使用上述两种方法制成的头孢噻肟酸的纯度并不是非常高、质量难以达到市场要求，由于头孢噻肟钠是头孢噻肟钠的重要成分，所以头孢噻肟酸的质量和纯度会对头孢噻肟钠的质量和纯度产生影响，纯度和质量不高的头孢噻肟钠应用在临床治疗中，会导致治疗效果出现偏差，影响最终的治疗成果。
第16章头孢菌类抗生素生产工艺学习目标了解头孢菌素类抗生素的研发历史和发展趋势理解头孢菌素及其中间体的结构特点及合成工艺原理掌握其重要产品的工艺路线选择、工艺原理、过程控制与分析。
抗生素是临床上广泛使用的一类抗菌药，半合成抗生素(Semisynthetic antibiotics)是在天然抗生素的基础上发展起来的，主要针对天然抗生素的低稳定性、毒副作用大、抗菌谱窄等问题，通过化学结构改造，提高稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度，从而提高药物治疗的效果。
目前已有31个抗生素品种列入《国家基本药物目录（基层医疗卫生机构配备使用部分）》（2015版）中，头孢类产品最多，如头孢氨苄（cefalexin）、头孢他啶（ceftazidime）、头孢唑林（cefazolin）、头孢拉定（cefradine）、头孢呋辛（cefuroxime）、头孢曲松（ceftriaxone）、头孢他啶（ceftazidime）、头孢噻肟(cefotaxime)。
本章分析头孢菌素的半合成生产工艺原理、过程控制及三废处理方法。
16.1 概述头孢菌素（cephalosporin）是含有β-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，β-内酰胺环是头孢菌素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。
由于β-内酰胺环的张力较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活，由此开启了对头孢菌素的构效关系研究，以增强其稳定性和广谱抗菌活性。
目前，头孢菌素类抗生素已从第一代发展到第五代。
16.1.1 头孢菌素研究（1）头孢菌素的构效关系头孢菌素是顶头孢菌发酵产物，含有β-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，其母核结构如图16-1所示。
图16-1 头孢菌素类的母核基本结构与青霉素相比，头孢菌素稳定性好，对人体的毒性低、抗菌活性强、构效关系明确、抗菌谱广、过敏反应发生率低，药物间彼此不引起交叉过敏反应。
关于头孢克肟中间体合成工艺的改进研究
摘要：本文重点就头孢克肟的中间体合成工艺的改进和完善进行了研究，实践发现，此工艺较传统合成工艺不仅收效得到了有效提高，而且大大简化了工艺操作过程。
关键词：头孢克肟中间体合成技术工艺改进
随着头孢类药物的不断发展，有关此类药物的研发已经成为我国医药领域的发展重点。
本文先就中间体合成工艺中常用的方法进行了分析，并重点就头孢克肟传统中间体的合成工艺进行了改进和研究。
一、中间体合成工艺中常用方法分析
1.溶剂法
溶剂法的优点是操作简易、反应剂利用充分、废液产生量低、消耗定额低，且温度稳定。
2.熔融反应
熔融反应的优点在于处理过程简便，配比合理，过程产生的三废少，对环境十分有利。
3.催化反应
一个良好的催化剂，不仅能加快反应的速度，还能减少生产原材料的浪费，使反应更充分，因此，筛选出合适的催化剂是石油化工生产应当重视的重要环节。
4.电解合成
通过电解合成进行生产，可以大大降低生产过程中产生的三废，有效的保护生态环境。
因此，应当充分的利用电解合成。
5.外场反应
科技前进的动力很好的推动化学反应技术，运用超声、激光、微波、核辐射以及超高压等高科技可以为化学反应提供力场。
6.生化技术
用生物化工的方法可以将乙烯制成环氧乙烷、丙烯制成环氧丙烷、淀粉制成酒精，还可以利用煤制备出甲烷，不对称合成食品添加剂、医药与香料。
此外，
还有一些生物制品，例如生物农药、石油蛋白以及生物肥料等。
二、头孢克肟的中间体及其合成工艺
作为头孢克肟合成过程中十分重要的侧链，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸活性硫酯的合成对于头孢克肟的生产而言十分关键。
对于次中间体而言，其合成方法很多，多数均是将乙酰乙酸丙烯酯等作为原料，使其同对硝基苄溴发生水解反应而实现的。
对于这类合成工艺来说，有些由于原料较难进行制备，或需要使用价格较为昂贵的钯盐，因此，均无法很好地适合工业的大规模生产。
本文结合多种文献资料，对各种合成工艺的优缺点进行了分析，最终选择了乙酰乙酸甲酯作为合成原料，经过溴化反应得4-溴乙酰乙酸甲酯（1），经亚硝化反应得4-溴-2-羟亚胺基乙酰乙酸甲酯（2），经环合反应得2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-羟亚胺基乙酸甲酯（3），经醚化反应得2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸甲酯（4），经水解反应得2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸（5），最后经过硫酯化反应得2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸-2-苯并噻唑硫酯（6），这六步实现了头孢克肟中间体合成工艺的改进，实践表明，此合成工艺没有特殊反应，且容易进行操作，所获得的产品质量也相对较好。
1.（1）的合成
取53.4g的乙酰乙酸甲酯及250mL的二氯甲烷加入到四口瓶中，0-5℃下充分搅拌，在1 h之内缓慢进行73.6 g溴的添加，而后继续进行反应，待TLC（石油醚）无原料点显示之后，依次采用水、饱和碳酸氢钠水溶液（100 mL×3）进行洗涤，通过无水硫酸镁进行干燥后过滤，并通过减压将二氯甲烷蒸出，此时可获得浅黄色的油状物，即所合成的4-溴乙酰乙酸甲酯，此合成体无需进行精制即可在下步反应中使用。
2.（2）的合成
依次在四口瓶中加入上步所得物、冰醋酸60mL后进行充分搅拌，同时，采用冰盐浴将其迅速冷却到5℃以下，于1h之内进行亚硝酸钠34.2 g及蒸馏水200 mL的添加，而后继续进行搅拌，待反应石油醚无原料点显示后，采用二氯甲烷对反应液进行萃取（100 mL×3），并采用盐水进行洗涤（100 mL×3），经过无水硫酸镁的干燥后进行过滤。
所得滤液可直接参与下步反应。
3.（3）的合成
依次在四口瓶中加入硫脲31 g、三乙胺41.4 g、甲醇300 mL后室温下进行充分搅拌，于1h之内进行二氯甲烷的滴加，室温条件下反应至石油醚无原料点显示，冷却后过滤，所得滤饼采用体积比为1：1的甲醇-水溶液洗涤（100 mL×3），真空进行干燥可得50.2%的白色晶体46.4 g，即所谓的2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-
（Z）-羟亚胺基乙酸甲酯。
4.（4）的合成
依次在四口瓶中加入乙腈300 mL、（3）20.1g、无水碳酸钾13.8g、碘化钠2.0 g后充分搅拌，而后加入氯乙酸叔丁酯16.2g进行10h的回流反应，冷却后加到400 mL的水之中，采用乙酸乙酯进行萃取及水洗（100 mL×3）后，采用无水硫酸镁进行干燥，活性炭进行脱色后进行过滤，将滤液减压进行浓缩后可析出70%的白色结晶23 g。
5.（5）的合成
依次在四口瓶中加入（4）37.8 g、甲醇250mL后进行搅拌，待升温到40℃后加入浓度为1 mol/L的氢氧化钠240 mL进行3h的反应，待冷却后采用二氯甲烷进行萃取（150 mL×3），脱色、过滤后冷却，滤液通过盐酸对pH调至2.0，搅拌结晶后过滤、水洗，在乙腈中将所得滤饼进行悬浮搅拌，12h后进行过滤、干燥，即可得63.7%的白色结晶（5）23g。
6.（6）的合成
加入乙腈200mL、（5）30.1g、二硫化二苯骈噻唑40g、三乙胺10.1g搅拌后加入亚磷酸三乙酯20.8mL反应，3h后过滤、乙腈洗涤、真空干燥后即可得到浅黄色80.1%的（6）31.5 g，纯度可达99.0%以上。
三、结果分析
本文采用了一锅合成法，因而省去了许多不必要的程序，因此大大简化了操作过程。
本文采用了亚磷酸三乙酯-乙腈-三乙胺体系，因此收率不会出现下降，同时还大大降低了生产成本，且所生成磷酸三乙酯容易除去，且不会对产物造成污染。
由此可知，经改进后的合成工艺较传统工艺不仅收效得到了有效提高，而且大大简化了工艺操作过程。
参考文献
[1]傅雪晶，冯亚青.头孢克肟侧链的合成研究[J].合成化学，2004（4）：348-350，364.
[2]Debashish D. Novel intermediates for synthesis of cephalosporins and process for preparation of such intermediates[J].2006（13）：57-61.。
