羟苯磺酸钙对肌酐测定的干扰研究_李毅

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010787724.0(22)申请日 2020.08.07(71)申请人 武汉瀚海新酶生物科技有限公司地址 430000 湖北省武汉市东湖新技术开发区高新大道666号武汉国家生物产业（九峰创新）基地B5栋(72)发明人 蔡锦刚　崔鹏飞　王晨　熊佩　(74)专利代理机构 上海旭诚知识产权代理有限公司 31220代理人 郑立(51)Int.Cl.G01N 21/78(2006.01)(54)发明名称一种抗羟苯磺酸钙等药物干扰的肌酐检测试剂(57)摘要本发明公开了一种抗羟苯磺酸钙等药物干扰的肌酐检测试剂，包括第一试剂和第二试剂，其中，所述第一试剂包括3‑(N ‑吗啉基)丙磺酸、TOOS、庆大霉素、肌氨酸氧化酶、肌酸酶、抗坏血酸氧化酶和过氧化氢酶，所述第二试剂包括3‑(N ‑吗啉基)丙磺酸、4‑AAP、肌酐酶、过氧化物酶、防腐剂和亚铁氰化钾；其中，所述第一试剂和/或所述第二试剂中还包括哌啶氧自由基。

本发明提供的肌酐检测试剂，可降低羟苯磺酸钙等药物的干扰作用，保证了临床检测中肌酐检测的准确性，实现线性范围宽、抗药物干扰能力强、准确度高的肌酐检测方法。

权利要求书1页 说明书4页CN 111766234 A 2020.10.13C N 111766234A1.一种抗羟苯磺酸钙等药物干扰的肌酐检测试剂，其特征在于，包括第一试剂和第二试剂，其中，所述第一试剂包括3-(N -吗啉基)丙磺酸、TOOS、庆大霉素、肌氨酸氧化酶、肌酸酶、抗坏血酸氧化酶和过氧化氢酶，所述第二试剂包括3-(N -吗啉基)丙磺酸、4-AAP、肌酐酶、过氧化物酶、防腐剂和亚铁氰化钾；其中，所述第一试剂和/或所述第二试剂中还包括哌啶氧自由基。

2.如权利要求1所述的试剂，其特征在于，所述第一试剂中哌啶氧自由基的含量为0.02-20mmol/L。

羟苯磺酸钙对血清肌酐测定干扰的研究进展陈墨馨俞明朝张宇赵卫红(南京医科大学第一附属医院老年肾科，江苏南京012420)〔关键词〕羟苯磺酸钙;肌酐;慢性肾功能不全;肌氨酸氧化酶〔中图分类号〕R692;R446.11〔文献标识码〕A〔文章编号〕1025-9220(2201)12-2645-24;doi：12.3969/j.issn.1025-9200.3221.10.093血清肌酹是评价肾小球滤过功能的重要指标,其检测方法主要有苦味酸法和肌氨酸氧化酶法(简称酶法)。

羟苯磺酸钙是一种广泛运用于临床的微血管保护剂,297年被纳入《欧洲药典),295年被列入《英国药典),061年左右进入中国市场⑴。

羟苯磺酸钙最初用于治疗糖尿病视网膜病变，具有抑制视网膜微动脉瘤形成和减轻出血渗出等作用〔〕。

此外，羟苯磺酸钙的治疗适应证还包括慢性肾功能不全〔〕、慢性静脉功能不全⑷等。

近年来，羟苯磺酸钙对酶法检测血清肌酹的负性干扰作用已引起临床工作者与检验学家的广泛关注。

本文对羟苯磺酸钙对血清肌酹测定干扰的研究进展进行综述。

1羟苯磺酸钙的药理作用与药物代谢羟苯磺酸钙，化学名为2,5-二羟基苯磺酸钙。

羟苯磺酸钙保护血管的药理机制主要体现在以下两个方面:羟苯磺酸钙可增加微血管壁阻力，降低其病理性高通透性，减少出血与渗出；羟苯磺酸钙可降低血液黏稠度,抑制血小板活化与聚集,防止血栓形成引起血管狭窄或堵塞〔〕。

在临床上使用的羟苯磺酸钙剂型主要有胶囊与片剂两种。

羟苯磺酸钙的常规用法是8次/d, 500mg次。

在患者口服500my羟苯磺酸钙后8~ 3/患者体内的血药浓度可维持在0w p/ml以上。

服药0h后，血药浓度达峰值，约为5M h/mi。

羟苯磺酸钙在体内代谢的过程中不会进入肠肝循环。

绝大部分羟苯磺酸钙以原形排泄，仅有3%的剂量会转化为代谢产物排泄。

在用药后24h内，约有50%基金项目江苏省“科教强卫工程”医学重点人才项目(ZDRCT2612621-；江苏省干部保健科研课题(BJ17618)；江苏省333工程人才专项基金(BRT2617469);江苏省研究生科研与实践创新计划项目(JX22013460-通信作者:赵卫红(1960-)，女，主任医师，教授，博士生导师,主要从事肾脏疾病研究。

羟苯磺酸钙致患者血清肌酐水平波动1例并文献复习作者：王新张泉林雯来源：《中国现代医生》2020年第03期[摘要] 肌氨酸氧化酶法是国内使用最广泛的肌酐检测方法，具有特异性强、线性范围宽、抗干扰力强等优点，但是该反应偶联的Trinder反应易受还原性物质的负干扰。

羟苯磺酸钙类药物对于肌氨酸氧化酶法肌酐的检测普遍存在负干扰，尤其对肾功能较差的患者更为明显。

本文通过对我院收治的 1 例肾移植术后患者的临床表现、肌酐及肾功能变化进行分析并查阅相关文献，进一步探讨羟苯磺酸钙类药物对肌酐检测的干扰，通过分析对提高临床医生、实验室人员以及患者对羟苯磺酸钙的认识，具有重要的警示意义。

[关键词] 羟苯磺酸钙;肌酐;肌氨酸氧化酶法;负干扰[中图分类号] R961;R446.11; ; ; ; ; [文献标识码] C; ; ; ; ; [文章编号] 1673-9701（2020）03-0163-03[Abstract] The sarcosine oxidase method is the most widely used creatinine detection method in China. It has the advantages of strong specificity，wide linear range and strong anti-interference ability. However，the Trinder reaction coupled with this reaction is susceptible to negative interference of reducing substances. Calcium hydroxybenzenesulfonate has a general negative interference with the detection of creatinine by creatinine oxidase method，especially for patients with poor renal function. This article analyzes the clinical manifestations，creatinine and renal function changes of a patient after renal transplantation in our hospital and consults relevant literature， to further investigate the interference of calcium hydroxybenzenesulfonate on creatinine detection. It is of great warning significance for improving the understanding of clinicians，laboratory personnel and patients’ knowledge of calcium hydroxybenzenesulfonate.Doctors，laboratory personnel， and patients with knowledge of calcium dobesilate have important warnings.[Key words] Calcium hydroxybenzenesulfonate; Creatinine; Sarcosine oxidase method; Negative interference羟苯磺酸钙是一种口服微血管保护剂，是糖尿病视网膜病变治疗的一线药物，广泛应用于糖尿病肾病、慢性肾功能不全、冠心病等多种疾病的治疗[1]。

羟苯磺酸钙对肌酐影响原理概述说明以及解释1. 引言1.1 概述本文旨在探讨羟苯磺酸钙对肌酐的影响原理，并对其进行概述、说明以及解释。

随着人们对健康的日益关注，肌酐作为一个重要的生物标志物，在身体健康评估中扮演着重要角色。

而羟苯磺酸钙作为一种具有广泛应用领域和临床意义的化合物，其与肌酐之间的相互关系引起了科学家们的广泛关注。

因此，通过研究羟苯磺酸钙对肌酐影响原理，可以深入了解这种化合物对肌酐生成和代谢途径的调节作用，揭示它们之间存在的相互作用机制，并为进一步应用于临床实践提供理论依据。

1.2 文章结构本文分为五个主要部分：引言、羟苯磺酸钙的背景和特点、肌酐的基本原理和功能、羟苯磺酸钙对肌酐影响原理解析以及结论。

每个部分将从不同角度对相关问题展开论述，全面而系统地介绍了羟苯磺酸钙与肌酐之间的关系。

在引言部分，我们首先对文章进行概述，阐述了撰写本文的目的和意义。

接下来，简要介绍了文章的结构，明确各个章节将涵盖的内容和观点。

1.3 目的本文旨在全面分析羟苯磺酸钙对肌酐的影响原理，并解释其背后的机制及作用方式。

通过这篇长文，希望能够为科学界提供一种理论基础和实践指导，为相关研究领域的学者们提供参考和启发。

同时，也希望能够加深广大读者对羟苯磺酸钙与肌酐关系的认识，促进其在临床上的应用和推广。

总而言之，在探讨羟苯磺酸钙对肌酐影响原理这一主题上进行系统性、全面性的研究具有重要意义，并将为相关领域的科学家们带来新思路和新方向。

2. 羟苯磺酸钙的背景和特点：2.1 羟苯磺酸钙的定义和性质：羟苯磺酸钙（Calcium hydrogensulfite）是一种化学物质，化学式为Ca(HSO3)2。

它是无色结晶固体，在水中易溶解。

羟苯磺酸钙可以通过将二氧化硫气体溶于氢氧化钙溶液来制备。

2.2 羟苯磺酸钙与肌酐关系的发现历程：早在20世纪初，科学家们就开始注意到羟苯磺酸钙对肌酐的影响。

他们观察到，羟苯磺酸钙能够显著降低人体内肌酐的水平。

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810317204.6(22)申请日 2018.04.10(71)申请人 波音特生物科技（南京）有限公司地址 211100 江苏省南京市江宁区科学园兴民南路85号二期北栋二层(72)发明人 梁士礼　高东升　(74)专利代理机构 南京禾易知识产权代理有限公司 32320代理人 仇波(51)Int.Cl.G01N 21/78(2006.01)(54)发明名称一种抗羟苯磺酸钙药物干扰的人血清中肌酐含量检测试剂(57)摘要本发明公开了一种抗羟苯磺酸钙药物干扰的人血清中肌酐含量检测试剂，包括R1试剂和R2试剂，所述R1试剂包括3-吗啉丙磺酸、TOOS、Brij-35、庆大霉素、肌氨酸氧化酶、肌酸酶、维生素氧化酶和硫酸联氨，所述R2试剂包括3-吗啉丙磺酸、4-AAP、肌酐酶、Proclin300和亚铁氰化钾。

本发明通过配制R1试剂和R2试剂，使用时采用具有双试剂功能的全自动生化分析仪，利用双试剂终点法进行测定，保证检测数据的准确性，同时通过在R1中加入硫酸联氨来有效消除羟苯磺酸钙药物干扰，保证临床肌酐试剂检测的准确性，能够实现线性范围宽、抗羟苯磺酸钙药物干扰能力强、稳定性好、准确度高的肌酐酶法检测。

权利要求书1页 说明书4页CN 108535244 A 2018.09.14C N 108535244A1.一种抗羟苯磺酸钙药物干扰的人血清中肌酐含量检测试剂，包括R1试剂和R2试剂，其特征在于：所述R1试剂包括3-吗啉丙磺酸、TOOS、Brij -35、庆大霉素、肌氨酸氧化酶、肌酸酶、维生素氧化酶和硫酸联氨，所述R2试剂包括3-吗啉丙磺酸、4-AAP、肌酐酶、Proclin300和亚铁氰化钾。

2.根据权利要求1所述的一种抗羟苯磺酸钙药物干扰的人血清中肌酐含量检测试剂，其特征在于：所述R1试剂中各成份取值范围为：3-吗啉丙磺酸3.0—6.0g/L，TOOS 0.5-1.0g/L，Brij -35 3.0-5.0g/L，庆大霉素0.2-0.6g/L，肌氨酸氧化酶10-20KU/L，肌酸酶20-40KU/L，维生素氧化酶2-4KU/L ,硫酸联氨0.2-0.6g/L。

[３６]Y A NZ ,X I A O Y ,C H E N Y．S c r e e n i n g an d i d e n t i f i c a t i o n o f e p i t h e l i a l Ｇt o Ｇm e s e n c h ym a l t r a n s i t i o n Ｇr e l a t e dc i r c R N A a n d m i R N A i n p r o s t a t ec a n c e r [J ]．P a t h o l R e s P r a c t ,２０２０,２１６(２):１５２７８４．[３７]F E N GY ,Y A N GY ,Z H A OX ,e t a l ．C i r c u l a r R N Ac i r c ０００５２７６p r o m o t e st h e p r o l i f e r a t i o na n d m i gr a t i o no f p r o s t a t ec a n c e r c e l l s b y i n t e r a c t i n g w i t hF U S t o t r a n s c r i p t i o n a l l y ac t i v a t eX I ＧA P [J ]．C e l l D e a t hD i s ,２０１９,１０(１１):７９２．[３８]J I NC ,Z HA O W ,Z HA N GZ ．S i l e n c i n g ci r c u l a rR N Ac i r Ｇc Z N F ６０９r e s t r a i n s g r o w t h ,m i g r a t i o na n d i n v a s i o nb y u pＧr e g u l a t i n g m i c r o R N A Ｇ１８６Ｇ５pi n p r o s t a t e c a n c e r [J ]．A r t i f C e l l sN a n o m e dB i o t e c h n o l ,２０１９,４７(１):３３５０Ｇ３３５８．[３９]Y A N G Z ,Q U C B ,Z HA N G Y ,e ta l ．D y s r e gu l a t i o no f p ５３ＧR B M ２５Ｇm e d i a t e d c i r c AMO T L １Lb i o ge n e s i s c o n t r i b Ｇu t e st o p r o s t a t e c a n c e r p r o g r e s s i o n t h r o u gh t h e c i r Ｇc AMO T L １L Ｇm i R Ｇ１９３a Ｇ５p ＧP c d h a p a t h w a y [J ]．O n c o Ｇge n e ,２０１９,３８(１４):２５１６Ｇ２５３２．[４０]HA N N ,D I N GL ,W E IX ,e t a l ．c i r c S MA D ２g o v e r n sm i Ｇg r a t i o na n de p i t h e l i a l Ｇm e s e n c h y m a l t r a n s i t i o nb y in h i b i Ｇt i n g m i c r o R N A Ｇ９[J ]．JC e l lB i o c h e m ,２０１９,３４(２):１７１Ｇ１７２．[４１]WA N G X ,WA N G R ,WU Z ,e t a l ．C i r c u l a rR N AI T C Hs u p p r e s s e d p r o s t a t e c a n c e r p r o g r e s s i o n b y i n c r e a s i n gHO X B １３e x p r e s s i o nv i as p o n g y m i R Ｇ１７Ｇ５p [J ]．C a n c e r C e l l I n t ,２０１９,１９:３２８．(收稿日期:２０２０Ｇ０５Ｇ０２㊀修回日期:２０２０Ｇ０９Ｇ０６)ә㊀通信作者,E Ｇm a i l :２８１３９２９９１＠q q．c o m .㊀㊀本文引用格式:陈克娜,谌海兰．酶法检测肌酐水平降低的秘密:羟苯磺酸钙的干扰[J ]．国际检验医学杂志,２０２１,４２(１):１２１Ｇ１２５．综㊀㊀述酶法检测肌酐水平降低的秘密:羟苯磺酸钙的干扰陈克娜综述,谌海兰ә审校重庆医科大学附属第一医院检验科,重庆４０００１６㊀㊀摘㊀要:血清中的肌酐水平可反映肾小球滤过功能,是衡量和监测肾功能最常用的指标之一.目前肌酐检测方法已达１０余种,但各种方法的结果之间有一定程度的差异,其中特异度和抗干扰能力较强的酶法被临床实验室广泛运用.然而,研究发现一些临床常用药物会对肌酐检测产生干扰,其中羟苯磺酸钙会对酶法检测肌酐产生较为严重的负干扰,导致检测结果与患者临床表现不符,且其干扰机制尚不明确.探究其干扰机制㊁寻求解决办法是临床一线工作者的重任.关键词:羟苯磺酸钙;㊀肌酐;㊀肌氨酸氧化酶法;㊀负干扰D O I :１０．３９６９/j．i s s n ．１６７３Ｇ４１３０．２０２１．０１．０２８中图法分类号:R ４４６．１１＋２文章编号:１６７３Ｇ４１３０(２０２１)０１Ｇ０１２１Ｇ０５文献标志码:AT h e s e c r e t o f c r e a t i n i n e d e c r e a s e b y e n z ym em e t h o d :t h e i n t e r f e r e n c e o f c a l c i u md o b e s i l a t e C H E N K e n a ,S H E N H a i l a nәD e p a r t m e n t o f C l i n i c a lL a b o r a t o r y ,t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f C h o n g q i n g Me d i c a l U n i v e r s i t y ,C h o n g q i n g ４０００１６,C h i n a A b s t r a c t :S e r u mc r e a t i n i n e l e v e l c a n r e f l e c t g l o m e r u l a r f i l t r a t i o n f u n c t i o n ,w h i c h i so n eo f t h em o s t c o m Ｇm o n l y us e d i n d e x t om e a s u r e a n dm o n i t o r r e n a l f u n c t i o n ．A t p r e s e n t ,t h e r e a r em o r e t h a n １０k i n d s o fm e t h o d s t od e t e c t s e r u mc r e a t i n i n e ,b u td i f f e r e n c e sb e t w e e nt h er e s u l t so fd i f f e r e n tm e t h o d sc a nb ee a s i l y f o u n d ．A Ｇm o n g t h e m ,t h e e n z y m em e t h o dw i t hh i g hs p e c i f i c i t y a n d a n t i Ｇi n t e r f e r e n c e a b i l i t y i sw i d e l y us e d i n c l i n i c a l l a Ｇb o r a t o r i e s ．H o w e v e r ,s t u d i e s h a v e f o u n d t h a t s o m e c o mm o n l y u s e d c l i n i c a l d r u gs c a n i n t e r f e r ew i t hc r e a t i n i n e d e t e c t i o n ,i nw h i c h t h e c a l c i u md o b e s i l a t ew i l l p r o d u c e a s e r i o u s n e g a t i v e i n t e r f e r e n c e t o t h e e n z ym e c r e a t i n i n e d e t e c t i o na n d r e s u l t i n t h e i n c o n s i s t e n c eb e t w e e n t h ed e t e c t i o nr e s u l t s a n d m a n i f e s t a t i o n so f p a t i e n t s ,a n d i t s i n t e r f e r e n c em e c h a n i s mi s n o t c l e a r ．I t i s a n i m p o r t a n t t a s k f o r c l i n i c a l f r o n t l i n ew o r k e r s t o e x p l o r e i t s i n t e r f e r Ｇe n c em e c h a n i s ma n d s e e ks o l u t i o n s ．K e y w o r d s :c a l c i u md o b e s i l a t e ;㊀c r e a t i n i n e ;㊀s a r c o s i n e o x i d a s e a s s a y ;㊀n e g a t i v e i n t e r f e r e n c e ㊀㊀肌酐是一种相对分子质量较低的含氮化合物,是肌肉组织中肌酸的代谢终产物,它主要从肾小球滤过,不被肾小管重吸收,可作为评估肾小球滤过率和肾功能的重要指标[１Ｇ２].目前,临床应用较多的检测肌酐的方法是苦味酸法和酶法.现在实验室应用酶法检测肌酐的有７０．４％,苦味酸法检测肌酐的有１２１ 国际检验医学杂志２０２１年１月第４２卷第１期㊀I n t J L a bM e d ,J a n u a r y ２０２１,V o l ．４２,N o ．１２９．６％[３].然而,临床上常出现肌酐检测结果和患者临床表现不符的情况.这与实验室所用方法,仪器的特异度和抗干扰能力不同有关,也与多种物质的干扰有关,特别是药物的干扰,且不同药物的干扰方向不尽相同[４].羟苯磺酸钙是一种血管保护剂.它通过降低毛细血管通透性㊁血液黏度和血小板高活性来改善异常的血液流变学和微循环,在治疗糖尿病视网膜病变㊁糖尿病肾病㊁慢性静脉功能不全和各种微血管病变中发挥着重要作用[５].研究表明羟苯磺酸钙对庆大霉素诱导的急性肾损伤也有治疗作用[６].但是,这一临床常用药物会对酶法检测肌酐产生负干扰[６],其干扰产生机制尚不明确.探究其干扰机制㊁寻求消除或减轻干扰的方法是一线工作者的重任.１㊀临床常用的肌酐检测方法㊀㊀目前,应用于临床实验室的肌酐检测方法已达１０余种.其中,同位素稀释质谱法是血清肌酐检测的决定性方法[７],同位素稀释液相色谱串联质谱法是我国肌酐检测的参考方法[８].由于每种方法的抗干扰能力不同,又受到检测成本和通量的限制,目前临床应用较多的是苦味酸法和酶法.部分肌酐检测方法的比较见表１.表１㊀㊀不同肌酐检测方法的比较检测方法优点局限性高效液相层析法[１]精密度高,变异系数小,特异性好,回收率高标本需经去蛋白和乙酸乙酯处理,操作复杂,检测通量小,通常作为肌酐检测的参考方法放射性核素稀释质谱(I DＧM S)法[８]特异性高,精密度与准确度好,不产生系统误差,是检验临床指标量值最常用的参考方法检测成本较高,不适用于临床普遍使用毛细管电泳法[１,８]检测线性范围宽,操作较为简便,标本用量少,分析速度快,可排除体内 假肌酐 的干扰标本需经高速离心做预处理,检测需用特殊设备,毛细管内壁易吸附蛋白质降低重复性,不适用于临床常规检测碱性苦味酸法[８]成本低,操作简便特异性不高,抗干扰能力差,易受 假肌酐 干扰,易出现交叉污染,试剂有腐蚀性酶法[１]精密度高,线性范围宽,检测结果稳定,重复性好,受基质效应影响小,试剂无毒安全受部分干扰物,尤其是临床常用药物的影响电极法[８]操作较简便,速度较快为半酶检测血清肌酐的一种方法,但酶需要纯化,且易受内源性物质的干扰,临床应用较少拉曼散射法[８]原理类似于I DＧM S,但检测成本低于I DＧM S易受基质效应及荧光效应的干扰１．１㊀碱性苦味酸法㊀碱性苦味酸法是最经典的肌酐检测化学方法.其原理是肌酐在碱性条件下与苦味酸反应生成橘红色的苦味酸肌酐复合物,通过比色法在５０５~５２０n m波长处检测样品肌酐水平[８].这种方法最早为临床所用,但其抗干扰能力差,易受到多种非特异性色原的干扰,如胆红素㊁抗坏血酸㊁αＧ酮酸㊁丙酮㊁乙酰乙酸㊁葡萄糖㊁蛋白质㊁胍㊁胍乙酸内酰胺等.尽管实验室对苦味酸法进行了一些改进,比如使用新鲜配制的试剂㊁给试剂仓加防护罩减少试剂与空气接触㊁按时定标保证试剂有效性㊁采用时差法检测肌酐㊁吸附法去除干扰物等,仍然不能完全解决非特异性色原干扰的问题.１．２㊀肌氨酸氧化酶法㊀肌氨酸氧化酶法是酶法中的一种.肌氨酸氧化酶法根据原理不同还包括肌酐酰胺水解酶法和亚胺水解酶法[３].肌氨酸氧化酶法是国内临床实验室使用最多的肌酐检测方法[９],其检测原理是肌酐在肌酐酶㊁肌酸酶㊁肌氨酸氧化酶的作用下逐步水解得到H２O２,生成的H２O２通过偶联终点比色法反应生成有色物质,检测肌酐水平[１０].酶法应用时间较晚,优势显著,但也受到部分干扰物的影响,例如:５Ｇ氟胞嘧啶㊁酚磺乙胺㊁多巴胺㊁多巴酚丁胺㊁硝基甲烷㊁抗坏血酸㊁羟苯磺酸钙等.其中,多巴胺㊁多巴酚丁胺能可逆地黏附于留置导管,使静脉穿刺和留置导管标本的肌酐检测结果差异较大;而肾上腺素和去甲肾上腺素则不会黏附于留置导管,两种类型标本检测结果差异小于５％[１１].另外,免疫球蛋白M会对酶法检测肌酐产生正干扰,这种干扰可以通过超滤法消除[１２].苦味酸法和酶法的几种常见干扰物及其干扰方向见表２.表２㊀㊀几种常见物质对肌酐检测的干扰干扰物苦味酸法酶法胆红素[１,１３]负干扰无干扰三酰甘油[１０]无干扰无干扰葡萄糖[１０]正干扰无干扰蛋白质[１０]正干扰无干扰清蛋白[１４]正干扰无干扰羟苯磺酸钙[１５]无干扰负干扰酚磺乙胺[１５]无干扰负干扰维生素C[１６]正干扰负干扰多巴胺[１１,１７]正干扰负干扰多巴酚丁胺[１１,１７]无干扰负干扰２２１ 国际检验医学杂志２０２１年１月第４２卷第１期㊀I n t J L a bM e d,J a n u a r y２０２１,V o l．４２,N o．１㊀㊀研究显示苦味酸法和酶法两者检测结果有良好的相关性(r＝０．９９８,P＜０．００１),但通过回归分析其斜率和截距发现两者的检测结果不能互换,且当肌酐水平低于１８０μm o l/L时,与酶法比较,苦味酸法的最大正偏倚为１４．１％[１０].在实际应用方面,苦味酸法的灵敏度㊁精密度㊁准确度㊁平均回收率㊁抗干扰能力均比酶法低,并且由于线性范围略小而无法准确检测高出一定水平范围的肌酐[１],因此,酶法被越来越多的临床实验室采用.２㊀羟苯磺酸钙对肌酐检测的干扰２．１㊀羟苯磺酸钙的药代动力学㊀含有羟苯磺酸钙的商品有多贝斯㊁昊畅㊁安多明㊁导升明等.羟苯磺酸钙多为口服,用法一般为５００m g/次,２~３次/日.该药主要以原形通过肾脏㊁肠道排泄,仅有１０％以代谢产物排泄.口服给药后２４h内大约各有５０％从尿液和粪便中排泄[１８].健康人群单次口服５００m g羟苯磺酸钙后,３~６h血药水平可达峰值,其浓度约为８~１５μg/m L;静脉给药５００m g后,５m i n血药水平可达峰值,浓度为６５μg/m L[１９].羟苯磺酸钙血浆半衰期在５h左右[２０],在人体内可达到的谷浓度和峰浓度范围分别是２．６６~８．３３μg/m L和１２．８３~２３．１５μg/m L[２１].服用羟苯磺酸钙后的稳态浓度平均为６．６４μg/m L[６],服用后血药浓度半衰期为稳态浓度的９５％左右[９].２．２㊀羟苯磺酸钙的作用机制㊀已有研究证实羟苯磺酸钙在治疗糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变中的疗效和安全性较好[２２].在Z HO U等[２３]的研究中,羟苯磺酸钙可降低糖尿病肾病患者的内皮功能障碍标志物水平,例如血管内皮细胞生长因子(V E G F)㊁内皮素Ｇ１,同时炎症标志物例如正五聚体蛋白３(P T X３)㊁单核细胞趋化蛋白Ｇ１㊁超敏CＧ反应蛋白㊁细胞间黏附分子的水平也降低,但一氧化氮(N O)水平升高,且肾小球滤过率没有变化.通过回归分析发现P T X３㊁N O 和糖化血红蛋白是糖尿病肾病的影响因素.N J A U 等[２４]研究发现羟苯磺酸钙可抑制V E G F１６５诱导的内皮细胞通透性㊁迁移㊁增殖及血管内皮细胞生长因子受体２(V E G F RＧ２)的磷酸化,并且可抑制V E G F RＧ２介导的信号级联活性.此外,在V E G F满足生理水平以维持肾小球完整性的情况下,羟苯磺酸钙可降低糖尿病小鼠肾脏的V E G F信号,改善糖尿病肾病和周围神经病变.上述研究结果提示羟苯磺酸钙是V E G F的抑制剂,没有完全阻断V E G F的负面影响,可作为治疗糖尿病肾病的有效药物.在Z HA N G 等[２５]的研究中,羟苯磺酸钙通过降低患者纤溶酶原激活物抑制剂Ｇ１和纤维蛋白原的水平降低尿激酶和组织型纤溶酶原激活物的活性,从而激活纤溶酶原并减轻肾小球硬化的程度.２．３㊀羟苯磺酸钙对肌酐检测的负干扰㊀羟苯磺酸钙应用广㊁市场价格低,是一种长效使用药物,但体内和体外研究均证实羟苯磺酸钙会对酶法检测肌酐产生负干扰,并且短期内服用没有明显的肾脏保护作用,还会通过负干扰影响肾功能的正确评估[２６].羟苯磺酸钙对酶法的干扰程度与干扰物及肌酐基础水平相关.当外源添加的羟苯磺酸钙浓度达到４μg/m L时,与未添加羟苯磺酸钙的肌酐检测结果比较,差异有统计学意义(P＜０．０５)[１９],当外源添加的羟苯磺酸钙水平达到８μg/m L时,即可使８种酶法肌酐检测系统的结果下降４．４％~３６．３％[６],且羟苯磺酸钙水平越高,负干扰越严重.在G U O等[６]的研究中,低水平肌酐受羟苯磺酸钙的干扰最大,其次是中水平㊁高水平.并且受试者口服５００m g羟苯磺酸钙后的血药水平与肌酐浓度曲线趋势相反,但在此过程中胱抑素C水平没有明显变化,这暗示羟苯磺酸钙与肌酐检测结果呈负相关.羟苯磺酸钙除了对肌酐检测产生负干扰,也会对尿酸㊁三酰甘油㊁高密度脂蛋白胆固醇㊁总胆固醇㊁糖化清蛋白等产生一定负干扰[２７],且对尿酸㊁三酰甘油的负干扰较为明显[２１].羟苯磺酸钙引起的负干扰对肾功能不全患者可能会产生更严重的影响.对于肾功能不全患者,羟苯磺酸钙对酶法检测的负干扰导致结果假性降低,使患者误认为该药物有明显的改善肾功能的作用,可能出现错误的药物减量或停药.并且肾功能不全患者肾小球滤过率低,药物容易堆积,干扰可能更严重.余久如等[２８]的研究也证实了这一说法,特别是当估算肾小球滤过率低于１２m L/(m i n １．７３m２)时,稳态血清羟苯磺酸钙水平急剧升高.对于肾小球滤过率正常的患者,服药２４h血药水平均在６μg/m L以上,所以无论何时采集血液标本都极有可能对酶法检测肌酐产生负干扰[９].慢性肾脏病(C K D)分期直接依赖于肾小球滤过率[２９],其结果的差异将影响肾小球滤过率在判断和估计C K D进展中的应用[３０].宋亚男等[２６]对服用羟苯磺酸钙合并C K D的患者进行了C K D分组研究,C K D Ⅰ~Ⅱ期患者的肌酐检测及肾功能评估受到羟苯磺酸钙的影响小,但C K DⅢ~Ⅴ期肌酐检测及肾功能评估受到明显的负性影响,尤其对C K DⅤ期的患者影响更为明显.２．４㊀负干扰产生机制的假说㊀羟苯磺酸钙对酶法检测肌酐的负干扰早有报道[６],但产生负干扰的机制尚不明确.有学者提出了以下３种假说[６]:(１)酶法检测肌酐是基于肌酐酶㊁肌酸酶和肌氨酸氧化酶降解肌酐及其反应产物,然后通过偶联终点比色法反应检测肌氨酸氧化产生的H２O２,而羟苯磺酸钙的基本结构是对苯二酚环,它具有还原性,可能会消耗H２O２,从而产生负干扰.(２)羟苯磺酸钙可能与偶联终点比色法反应中的其他成分发生反应,从而减少生色基团的形成,使检测结果假性降低.(３)羟苯磺酸钙可能会影响生色基团的稳定性.第１种假说是被较多学者３２１国际检验医学杂志２０２１年１月第４２卷第１期㊀I n t J L a bM e d,J a n u a r y２０２１,V o l．４２,N o．１认可的假说,也是目前试剂厂商等解决干扰问题的出发点.明确羟苯磺酸钙对肌酐检测产生负干扰的确切机制将有利于选择正确的检测方法从而消除或减小误差.３㊀讨㊀㊀论㊀㊀肌酐是评估肾小球滤过率和肾功能的重要指标之一,最小化血清肌酐的总允许误差水平是临床医生准确诊断急性肾损伤等肾脏病变的必要条件[３１].鉴于肌酐检测会受到多种物质的干扰,建议医师送检血样时说明患者所用药物的名称或嘱患者停用一些对检测有干扰的药物(如羟苯磺酸钙)一段时间后再检测.且对于服用羟苯磺酸钙的肌酐检测结果在进行临床评价时加以高度警惕,结合患者临床症状判断.如果同期尿素㊁胱抑素C等检测结果没有明显降低,可选用其他检测原理的方法进行复核,也可用酶法和干片法同时检测肌酐,进行结果比较.肌酐检测标本尽量避免使用留置导管血[１７],且不宜采用全血标本及溶血标本[１],因为红细胞中的假肌酐较多.对于肾功能不全患者,药物蓄积引起的负干扰可能更严重,因此该类患者的肌酐检测结果和药物减量应引起临床足够的重视[９].对于肌酐的检测有多种方法,检测原理㊁试剂盒㊁检测系统的差异对肌酐检测结果的影响不容忽视,例如目前临床应用较多的酶法与碱性苦味酸法之间存在系统误差,因此各临床实验室要对所用方法进行系统评价,以明确其性能特点及检测局限性[１５].在抗干扰方面,不管是采用酶法还是苦味酸法,干扰物对不同检测系统的干扰程度和方向都可能存在差异,但总体而言干扰物对苦味酸法产生干扰的概率高于酶法[１４].并且在酶法基础上建立的参考方法可以有效完成血清肌酐的检测,此方法与袁鹏飞等[３２]验证检测的结果一致,有利于为血清肌酐常规检测系统的方法或物质溯源提供有效途径,因此酶法代替苦味酸法检测肌酐的优势显而易见.参考文献[１]张东玲,阚耀东．肌酐测定的方法学进展[J]．国际检验医学杂志,２００６,２７(６):５２１Ｇ５２３．[２]谭红军,罗春华,杨林,等．肌酐检测方法学评价及其研究进展[J]．系统医学,２０１９,４(８):１９１Ｇ１９４．[３]梁亚楠．羟苯磺酸钙对血肌酐检测方法及肾功能影响的比较分析[D]．天津:天津医科大学,２０１６．[４]H I L D ALZ,MA RÍA V M,C E S A RRCÁ,e t a l．I nv i t r oi n t e r f e r e n c eb y a c e t a m i n o p h 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M C N e p h r o l ,２０１２,１３(１):１３３．[３０]L E ESC ,L I M L M ,C HA N G EE ,e t a l ．E f f e c t o f d i f f e r Ｇe n c e s i n s e r u mc r e a t i n i n e e s t i m a t i o nm e t h o d o l o gi e s o n e s Ｇt i m a t e d g l o m e r u l a r f i l t r a t i o nr a t e [J ]．S i n g a po r e M e dJ ,２０１９,６０(９):４６８Ｇ４７３．[３１]T E K C E B K ,T E K C E H ,A K T A S G ,e ta l ．T h er o l eo f t h eu n c e r t a i n t y ofm e a s u r e m e n t o f s e r u mc r e a t i n i n ec o n Ｇc e n t r a t i o n s i n t h e d i a g n o s i s o f a c u t e k i d n e y i n j u r y[J ]．R e n F a i l ,２０１６,３８(２):３０５Ｇ３１０．[３２]袁鹏飞,高晓光,何秀丽,等．基于离子迁移谱的肌酐检测研究[J ]．分析仪器,２０１９,５０(４):８８Ｇ９３．(收稿日期:２０２０Ｇ０５Ｇ０２㊀修回日期:２０２０Ｇ０９Ｇ１０)ә㊀通信作者,E Ｇm a i l :f h a a l j＠１６３．c o m .㊀㊀本文引用格式:黄思妺,杨家树,吴方,等．儿童生长发育迟缓及基因检测的研究进展[J ]．国际检验医学杂志,２０２１,４２(１):１２５Ｇ１２８．综㊀㊀述儿童生长发育迟缓及基因检测的研究进展黄思妺１,杨家树２,吴㊀方２,张敏杰１,任昊远１综述,刘㊀杰１,２ә审校１．中国人民解放军总医院第七医学中心检验科,北京１０００１０;２．南方医科大学第二临床医学院,广东广州５１０２８０㊀㊀摘㊀要:生长发育迟缓是指儿童成长过程中,出现的生长速度缓慢或是顺序异常等表现,同时也包括儿童心理发育等方面的问题.此病形成的原因非常复杂,其中基因形态和功能的变异是此病明确的病因.开展基因学检测技术可以对部分患者进行确诊,并有望通过该技术实现对这类疾病的预防.对生长发育迟缓的患儿采取特殊的护理方法,给予充足的陪伴和关爱,可以明显减轻病情的严重程度,促进患儿的康复.关键词:生长发育迟缓;㊀基因检测;㊀心理疾病D O I :１０．３９６９/j．i s s n ．１６７３Ｇ４１３０．２０２１．０１．０２９中图法分类号:R ７２９文章编号:１６７３Ｇ４１３０(２０２１)０１Ｇ０１２５Ｇ０４文献标志码:AR e s e a r c h p r o g r e s s o f gr o w t h r e t a r d a t i o na n d g e n e d e t e c t i o n i n c h i l d r e n HU A N GS i m o １,Y A N GJ i a s h u ２,WU F a n g ２,Z HA N G M i n j i e １,R E N H a o y u a n １,L I UJ i e １,２ә１．D e p a r t m e n t o f C l i n i c a lL a b o r a t o r y ,t h eS e v e n t h M e d i c a lC e n t e r o f P L AG e n e r a lH o s pi t a l ,B e i j i n g １０００１０,C h i n a ;２．S e c o n dS c h o o l o f Cl i n i c a lM e d i c i n e ,S o u t h e r nM e d i c a l U n i v e r s i t y ,G u a n g z h o u ,G u a n g d o n g ５１０２８０,C h i n a A b s t r a c t :G r o w t hr e t a r d a t i o nr e f e r s t oc h i l d r e n ᶄss l o w g r o w t hr a t eo ra b n o r m a l o r d e r i nt h e p r o c e s so fg r o w t h ,a n d a l s o i n c l u d e s c h i l d r e n ᶄs p s y c h o l o g i c a l d e v e l o p m e n t a n do t h e r a s pe c t s ．T h e c a u s eof t h i sd i s e a s e i s v e r y c o m p l e x ,a m o ng whi c h t h em u t a t i o n o f g e n em o r p h o l o g y a n d f u n c t i o n i s t h e d e f i n i t e c a u s e o f t h e d i s e a s e ．T h e d e v e l o p m e n t o f g e n e t i c d e t e c t i o n t e c h n o l o g y c a nd i a g n o s e s o m e p a t i e n t s ,a n d i t i s e x pe c t e d t o a c h i e v e t h e p r e v e n t i o nof s u c hd i s e a s e s t h r o ugh t hi s t e c h n o l o g y ．T a k i n g s p e c i a l n u r s i n g me t h o d sf o r c h i l d r e nw i t hg r o w th r e t a r d a ti o n a n d g i v i n g t h e ms u f f i c i e n t c o m p a n y a n d c a r e c a n s i g n i f i c a n t l y r e d u c e t h e s e v e r i t y o f t h e d i s e a s e a n d p r o m o t e t h e r e c o v e r y of c h i l d r e n ．５２１ 国际检验医学杂志２０２１年１月第４２卷第１期㊀I n t J L a bM e d ,J a n u a r y ２０２１,V o l ．４２,N o ．１。

专利名称：一种抗羟苯磺酸钙干扰的肌酐含量检测试剂盒及其应用
专利类型：发明专利
发明人：曹晨晓
申请号：CN202010929681.5
申请日：20200907
公开号：CN112029820A
公开日：
20201204
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于肌酐生化诊断技术领域，涉及一种抗羟苯磺酸钙药物干扰的人血清中肌酐含量检测试剂盒及检测方法。

本发明的检测试剂盒中包括R1试剂和R2试剂，其中R1试剂包含：肌酸脒基水解酶、肌氨酸氧化酶、抗坏血酸氧化酶、过氧化氢酶、葡萄糖氧化酶、葡萄糖、以及ESPMT；R2试剂包含：肌酐胺基水解酶、过氧化物酶、4‑氨基安替比林。

本发明提供的检测试剂盒可以消除羟苯磺酸钙对过氧化氢的影响，使得试剂盒最终的显色反应不受影响，从而实现了提高肌酐检测试剂盒准确性、增加试剂盒的稳定性。

申请人：上海科华生物工程股份有限公司
地址：200233 上海市徐汇区钦州北路1189号
国籍：CN
代理机构：上海容慧专利代理事务所(普通合伙)
代理人：于晓菁
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停用羟苯磺酸钙导致肌酐检测值突然升高1例及文献综述摘要：羟苯磺酸钙作为眼科用药，有调整和改善毛细血管壁的通透性和柔韧性、降低血粘度、减少血小板聚集、抑制血栓形成和改善淋巴液回流等作用，常用于糖尿病眼病的治疗。

慢性肾功能衰竭中糖尿病是重要病因之一，因此肾病科临床工作中经常要与服用羟苯磺酸钙的患者进行接触。

羟苯磺酸钙被公认为对肌酐、尿酸、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白有负向影响，因此在临床工作中应注意此类患者的用药及其对肌酐等重要指标的影响。

关键词：羟苯磺酸钙；肌酐；负性影响Acute elevation of creatinine after Calcium dobesilate withdrawn：A case study and literature reviewZhang Tong-Yan1，Du Ya-Jun2，Wang Zhi-Qi3，Chen Xiao-Hui4，Fu Bin*11Second affiliated hospital of Tianjin university of traditional Chinese medicine2Tianjin TEDA Puhua hospital3Mudanjiang traditional Chinese medicine hospital4Tianjin Baodi district traditional Chinese medicine hospitalContact author：69 Zengchan Road，Hebei District，Tianjin；PD：300250；email：fubin5393@Abstract：Calcium dobesilate as an ophthalmological agent has the effects of adjusting and improving the permeability and flexibility of the capillary wall，reducing the blood viscosity，reducing platelet aggregation，inhibiting thrombosis and improving the return of lymph fluid，and is often used for the treatment of diabetic eye diseases. . Diabetes is one of the most important causes of chronic renal failure. Therefore，the nephrologist is often in contact with patients taking calcium dobesilate. Calcium dobesilate is recognized as having a negative effect on creatinine，uric acid，triglycerides，total cholesterol，high-density lipoprotein，and low-density lipoprotein. Therefore，attention should be paid to the use of these drugs and their effect on creatinine in clinic.Keywords：Calcium dobesilate；creatinine；negative effect病例描述：黄XX，男，28岁，主因发现肌酐升高3年，为明确病因入院。