西地那非在儿童先天性心脏病相关性肺动脉高压中的应用_顾虹

DOI：10．3969/j．issn．1007-5062．2011．03．003基金项目：北京市科技计划项目（Z080507030808029）作者单位：100029北京首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所小儿心脏科通信作者：顾虹，E-mail：koko－gu@hotmail．com ·临床论著·西地那非在儿童先天性心脏病相关性肺动脉高压中的应用顾虹卓玲李强强刘海菊刘天洋郭保静张陈〔摘要〕目的：观察西地那非治疗先天性心脏病（CHD）相关性肺动脉高压（PAH）儿童患者的安全性和有效性。

方法：选择13例年龄＜18岁的CHD合并PAH的患者，口服西地那非每次0.25 1 mg/kg，3次/d进行治疗。

对比患者用药前后的6min步行试验距离（6MWT）、平均肺动脉压力（mPAP）、肺血管阻力指数（PVRI）、肺循环与体循环平均压比率（Pp/Ps）及肺循环与体循环阻力比率（Rp/Rs）的变化。

结果：13例服药患者平均随访（9.5ʃ6.2）个月，6MWT平均增加（47.36ʃ15.7）m，P ＜0.05。

其中11例分别行用药前后的心导管检查，检查结果示mPAP从（87.1ʃ8.4）mmHg（1mmHg =0.133kPa）降至（82.2ʃ3.7）mmHg，P=0.1；PVRI从（24.5ʃ7.4）Wood units m2降至（20.3ʃ5.4）Wood units m2，P＜0.05；Pp/Ps从（0.99ʃ0.09）降至（0.89ʃ0.05），P＜0.05；Rp/Rs从（0.91ʃ0.25）降至（0.86ʃ0.17），P=0.5。

所有患者服药期间无明显不良反应及肝肾功能异常。

结论：西地那非在CHD相关性PAH儿童患者中应用是安全的，能显著改善患者的活动耐量，降低肺血管阻力。

〔关键词〕西地那非；先天性心脏病；肺动脉高压；儿童〔中图分类号〕R541.1〔文献标识码〕A〔文章编号〕1007-5062（2011）03-191-04The effects of Sildenafil in children with pulmonary arterial hypertension due to congenital heart disease GU Hong，ZHUO Ling，LI Qiangqinag，LIU Haiju，LIU Tianyang，GUO Baojing，ZHANG Chen Department of Pediatric Cardiology，Capital Medical University affiliated Beijing Anzhen Hospital，Beijing Institute of Heart，Lung and Blood Vessel Diseases，Beijing100029，China［Abstract］Objective：To study the safety and effectiveness of Sildenafil in children with pulmonary ar-terial hypertension（PAH）due to congenital heart disease（CHD）．Methods：13patients yonger than18years old had received sildenafil therapy．The dose of sildenafil was1-4mg·kg－1·d－1，3times daily．The6minute walking distance test and the hemodynamics by cardiac catheterization〔including mean pulmonary artery pres-sure（mPAP）；pulmoanry vascular resistance index（PVRI）；the ratio of mean pulmonary artery pressure and systemic artery pressure（Pp/Ps）and the ratio of pulmonary vascular resistance and systemic vascular resist-ance（Rp/Rs）〕were compared before and after the therapy．Results：During sildenafil therapy，the6-minute walking distance increased from（433ʃ79）m to（481ʃ78）m，P=0.004．Mean PAP decreased from （87.1ʃ8.4）mmHg to（82.2ʃ 3.7）mmHg，P=0.1；PVRI significantly decreased from（24.5ʃ7.4）Wood units m2to（20.3ʃ5.4）Wood units m2，P＜0.05．Pp/Ps decreased from（0.99ʃ0.09）to（0.89ʃ0.05），P＜0.05．Rp/Rs decreased from（0.91ʃ0.25）to（0.86ʃ0.17），P=0.5．Liver and kidney reactive had no significant changes．No adverse events and systemic hypotension were attributed to sildenafil thearapy．Conclusion：Sildenafil improved exercise capacity and hemodynamics in children with PAH associated with CHD［Key words］Sildenafil；Congenital heart disease；Pulmonary arterial hypertension；Children先天性心脏病（CHD）相关性肺动脉高压（PAH）是儿童PAH最重要的类型之一。

如果心脏畸形未得到及时纠治，PAH将由早期的动力型进展为梗阻型，最终失去手术机会，或有些患者手术后依然残存严重PAH。

长期以来，这类患者的内科治疗一直是困扰临床医生的难点之一。

近年来发展起来的一系列PAH靶向药物治疗方法，为PAH的治疗提供了新的选择。

其中西地那非作为磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂的一种，被用来治疗特发性PAH、继发性PAH、包括CHD相关性PAH。

但是目前关于西地那非在儿童CHD相关性PAH患者中的应用研究还非常有限。

本研究使用西地那非治疗儿童CHD合并PAH，旨在观察西地那非在儿童患者使用中的安全性和临床治疗效果。

资料与方法临床资料：2007年9月至2009年9月入住我院小儿心脏科，应用西地那非治疗的CHD相关PAH 患者13例（包括8例术前患者和5例术后患者）。

患者年龄为5 18岁，平均（10.4ʃ4.1）岁，其中男性7例，女性6例。

本组以室间隔缺损最为常见，除1例患动脉导管未闭外，其余所有患者均被诊断为室间隔缺损，其中合并右心室双出口、永存动脉干，主动脉弓缩窄各1例。

所有患者均经超声心动图和心导管检查明确诊断为CHD合并PAH。

所有患者在用药前后均进行纽约心脏病协会心功能分级（NYHA），6min步行距离试验（6MWT），并通过心导管检查测量肺动脉平均压（mPAP），计算肺血管阻力指数（PVRI）、肺循环与体循环平均压比率（Pp/Ps）、肺循环与体循环阻力比率（Rp/Rs）。

常规进行血常规、肝肾功能检查。

服药前签署书面知情同意书。

服药方法：体质量＞30kg者，维持量25mg/次，3次/d；体质量＜30kg者，每次0.25 1mg/kg，3次/d，口服。

随访指标：每3个月随访一次血压、血常规、肝肾功能、6MWT及NYHA心功能分级，每6个月随访一次心导管检查。

同时记录患者服药后的不良反应。

统计学分析：用统计软件SAS9.0进行统计分析，以最后一次随访指标和基线指标进行比较。

mPAP、PVRI、Pp/Ps、Rp/Rs及6MWT以均数ʃ标准差表示，用配对t检验，心功能分级用秩和检验，以P＜0.05表示差异有统计意义。

结果本研究13例患者平均随访（9.6ʃ5.9）个月，最短3个月，最长18个月，随访期间无1例死亡。

服用西地那非后，6MWD平均增加（47.36ʃ15.7）m，P＜0.05，NYHA心功能分级改善明显（P= 0.0001）。

服药后心导管检查结果与基础状态血流动力学指标进行比较显示：mPAP从（88.1ʃ8.4）mmHg（1mmHg=0.133kPa）下降至（82.2ʃ3.7）mmHg，但差异无统计学意义（P=0.1）；PVRI从（24.5ʃ7.4）wood units m2降至（20.3ʃ5.4）wood units m2，差异有统计学意义（P=0.04）；Pp/Ps从（0.99ʃ0.09）降至（0.89ʃ0.05），差异有统计学意义（P=0.02）；Rp/Rs从（0.91ʃ0.25）降至（0.86ʃ0.17），差异无统计学意义（P=0.5）。

1例12岁女性患者服药期间出现恶心、呕吐，可耐受，继续服药后症状消失。

所有患者用药前后肝肾功能、血常规检查均无明显改变。

讨论CHD相关性PAH系因患者血流动力学上存在左向右分流，导致肺血流量增加，肺血管阻力升高。

如心脏畸形未得到纠正，肺动脉长期处于高流量、高压力状态，将导致肺血管发生不可逆的梗阻性改变（内膜增厚，肺血管重构），肺血管阻力进一步增加。

当肺血管阻力接近或超过体循环阻力时，患者临床上出现紫绀，即为艾森曼格综合征，后者是导致CHD患者发病和死亡的最常见原因之一。

显然，对于这类患者最佳的治疗方案是在早期通过手术矫正心脏畸形，阻止肺血管病变进行性加重。

但是在临床工作中仍经常会遇到因各种原因未及时手术治疗的CHD患者，发展成重度梗阻性PAH，从而失去手术机会；或者虽然有些患者进行了矫治手术，但术后仍持续存在严重PAH。

这些患者活动耐量及生活质量往往逐渐降低，心功能持续恶化。

近年来国际上开展了一系列靶向药物治疗PAH的研究为这类患者的治疗开辟了新的前景。

这些治疗包括持续静脉点滴依前列醇［1］，口服内皮素受体拮抗剂［2-4］，吸入一氧化氮（NO）［5］，吸入伊洛前列素［6］，口服钙通道阻滞剂［7］等。

PDE5抑制剂系通过抑制PDE5活性，减少环磷酸鸟苷（cGMP）的降解，提高血管平滑肌中cGMP的浓度，降低细胞内Ca2+浓度，从而舒张肺血管平滑肌、降低肺动脉压力及肺血管阻力，同时可增加右心室收缩力，降低右心室后负荷，达到治疗肺动脉高压的目的［8］。