金属蛋白酶在椎间盘退行性变中的研究进展

组织蛋白酶K与人椎间盘退变相关性研究（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）作者：王宗亮，刘雅，蔡明，王敏，王尚，史建刚【摘要】目的检测正常和退变人椎间盘细胞中组织蛋白酶K(Cath K)的表达，探讨Cath K与椎间盘退变的相关性。

方法用免疫组化S P法和ELISA法对30例腰椎间盘突出症患者椎间盘组织中Cath K进行检测,并取15例健康成人(尸体)和脊柱骨折手术患者正常椎间盘组织作对照。

结果正常组15例和退变组30例椎间盘中均有Cath K表达,退变组表达水平明显高于正常组,差异显著(P0.05 ) 。

结论Cath K可能参与了椎间盘退变的病理改变。

【关键词】组织蛋白酶K;椎间盘;基质Abstract：Objective To detect the expression of cathepsin K in the cells of normal and degenerative intervertebral disc in humans,and to explore the relationship between them.Methods Immunohistochemical S P method and ELISA method were used to detect the expression of cathepsin K,containing of 30 specimens ofintervertebral disc tissues of patients with prolapse of lumber intervertebral disc.The control group consisted of 15 healthy adults(cadaver) and surgical patients with spinal fracture,whose intervertebral disc tissue was normal.Results Fifteen specimens in normal group and thirty specimens in degeneration group all had cathepsin K expression.The expression in degeneration group was significantly higher than that of control group.The difference was significant(P0.05).Conclusion The cathepsin K may play a role in the pathological process of intervertebral disc degeneration.Key words:cathepsin K;intervertebral disc;matrix组织蛋白酶K(cathepsin K,Cath K)是一种溶酶体半胱氨酸蛋白水解酶，其基因定位于染色体1q21.2,存在于多种组织细胞中，参与结缔组织的分解代谢，通过对比检测Cath K在正常与退变椎间盘中的表达，探讨Cath K与椎间盘退变关系，国内外均未见相关文献报道。

㊃综 述㊃[收稿日期]2022-10-01[作者简介]金芳全(1994-),男,甘肃武山人,甘肃中医药大学中医临床学院医学硕士研究生,从事中医药对脊柱疾病的防治研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :F C H 0203@163.c o m基于W n t 信号通路探讨外泌体治疗椎间盘退变的机制金芳全1,樊成虎2*(综述),雍清锋2,陈彦同2(审校)(1.甘肃中医药大学中医临床学院,甘肃兰州730030;2.甘肃省中医院脊柱骨一科,甘肃兰州730050) [摘要] 椎间盘退变(i n t e r v e r t e b r a l d i s c d e g e n e r a t i o n ,I V D D )的主要机制是m i R N A s 靶向作用于基质金属蛋白酶(m a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e s ,MM P s )诱导椎间盘细胞外基质(e x t r a c e l l u l a rm a t r i x ,E C M )分解㊂外泌体是一种细胞间可以传递遗传信息和交换物质的囊泡,通过扩散为椎间盘内细胞提供营养物质和传递生物信息㊂W n t 信号通路是一个在生物进化过程中高度保守的信号转导通路网络,对细胞的生存㊁增殖㊁分化㊁极化㊁凋亡等过程起关键调控作用,并参与椎间盘的发育㊁生长与退变,促使细胞内环境处于动态稳定平衡状态,但其中某些机制研究尚不明确㊂深入研究椎间盘退变病理机制及不同因素间的相互作用具有重要临床意义㊂本文将W n t 信号通路和外泌体对I V D D 的相互交叉协同作用进行综述,发现外泌体激活W n t 通路可加速E C M 降解㊁诱导间质干细胞定向分化;同时,外泌体抑制W n t 通路可促进髓核(n u c l e u s p u l p o s u s ,N P )细胞增值,协同W n t 通路抑制血管生成有效治疗I V D D ㊂进一步了解外泌体㊁W n t 信号㊁椎间盘退变三者之间的关系,为治疗I V D D 的基础研究和临床工作提供参考㊂[关键词] 椎间盘退行性变;基质金属蛋白酶类;外泌体 d o i :10.3969/j .i s s n .1007-3205.2023.08.022 [中图分类号] R 681.5 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2023)08-0990-04椎间盘退变(i n t e r v e r t e b r a l d i s cd e ge n e r a t i o n ,I V D D )继发腰椎间盘突出或腰椎椎管狭窄被认为是引起慢性下腰痛的主要原因之一,但当前药物治疗和手术干预均不能抑制I V D D [1]㊂随着基因工程㊁靶向治疗等生物技术的发展,来源于间质干细胞(m e s e n c h ym a l s t e mc e l l s ,M S C s )并能介导细胞间信息传递和物质交换的外泌体(e x o s o m e s ),在I V D D 的治疗方面展现出广泛的前景[2-3]㊂有证据表明外泌体靶向作用于椎间盘内特定结构蛋白治疗I V D D ,并抑制炎症介质如白细胞介素(i n t e r l e u k i n,I L )1β降低椎间盘细胞外基质(e x t r a c e l l u l a r m a t r i x ,E C M )中基质金属蛋白酶(m a t r i xm e t a l l o pr o t e i n a s e s ,MM P s )的分解代谢,延缓椎间盘的退变[2]㊂W n t 信号通路通过促进成骨细胞(o s t e o b l a s t ,O B )分化㊁抑制破骨细胞(o s t e o c l a s t,O C )活性调节骨稳态㊂研究发现M S C s 来源外泌体通过上调W n t 信号通路相关蛋白表达,促进m i R N A s 与靶基因的3'U T R 特异性结合而调节骨再生[4]㊂因此,本文就W n t 信号通路协同外泌体治疗I V D D 的调控机制进行综述,以期为I V D D 的防治提供参考㊂1 外泌体及其功能外泌体是由磷脂双分子层构成且直径在10~30n m 之间的扁平状胞外囊泡(e x t r a c e l l u l a rv e s i c l e s ,E V s ),作为信使可将其所含的不同内容物如蛋白质㊁磷脂㊁神经酰胺㊁核酸等成份传递到受体细胞,并激活效应器完成细胞间信息传递和物质交换[5]㊂此外,外泌体广泛存在于关节滑液㊁乳液㊁精液㊁血液㊁尿液等体液中,可通过超速离心和切向流过滤等方法获得[6],来源丰富㊂研究发现不同来源的外泌体通过基因调控信号转导通路在肿瘤转移㊁病毒感染和免疫调节等不同方面发挥着重要作用[7]㊂外泌体功能取决于胞吐时所包裹的分子物质㊂多数研究证明[5],外泌体所含物质多为蛋白质㊁脂类㊁核酸,但不同细胞来源的外泌体所携带的分子物质含量㊁形态大小㊁种类均不同㊂其中所含蛋白包括跨膜蛋白㊁脂锚定膜蛋白㊁外周相关膜蛋白和外泌体腔的可溶性蛋白,此类蛋白在质膜转运及融合时作为表面信号分子识别激活信号通路[4]㊂所含脂质主要是磷脂酰丝氨酸㊁磷脂酰乙醇胺,其作用是保护重要核酸物质在受体细胞接收时不被生物酶吞噬降解,从而发挥信息传递功能,另外,磷脂酰丝氨酸还是细胞凋亡标志物[7]㊂所含m i R N A s 通过碱基互补配对原则与m R N A 结合参与遗传物质的转录㊁翻译[8]㊂综上,外泌体是通过细胞间囊泡介导信号㊃099㊃第44卷第8期2023年8月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .44 N o .8A u g. 2023 Copyright ©博看网. All Rights Reserved.传递和分子转移的复合信号颗粒㊂2外泌体治疗I V D D的可能作用机制I V D D导致下腰痛是脊柱外科医生面临的共同难题㊂外泌体作为细胞间信号传递的介质,其内容物可调节细胞功能,有效延缓I V D D㊂有研究发现[9],I V D D主要是I L-1β积累㊁蛋白多糖丢失和细胞因子扩散进入E C M,进而激活MM P s,引起髓核(n u c l e u s p u l p o s u s,N P)细胞的病理性凋亡㊂与干细胞相比,外泌体具有不同特性㊂首先,外泌体中m i R N A s作为转录后调节因子可作用于各个靶点直接改变相关蛋白的表达,调节N P功能,在细胞和组织工程学角度为改善甚至逆转I V D D提供可能[10];其次,外泌体更能适应由椎间盘退变造成的低细胞结构㊁低葡萄糖㊁高渗透压㊁低p H和低氧的恶劣环境[9,11];最后,外泌体通过转移游离的蛋白质和m i R N A s抑制T细胞免疫㊂通常T细胞在减少同种异体免疫排斥反应中发挥重要作用,本体M S C s提取的外泌体制剂在治疗I V D D时,间接激活T细胞可相对降低急性免疫炎症反应的发生[12-13],这提示外泌体可能是未来治疗I V D D的潜在研究方向㊂3W n t信号通路在治疗I V D D中的作用机制W n t信号通路在调节细胞生长发育和维持组织稳态中发挥重要的作用㊂W n t通路包括经典通路和非经典通路,其转导主要经过三个步骤:胞膜中W n t信号转导㊁细胞质中β-c a t e n i n蛋白的调节和细胞核中W n t靶基因的激活[14]㊂研究发现,激活W n t信号通路的靶因子主要有丝氨酸-苏氨酸激酶3㊁β-c a t e n i n蛋白㊁分泌型卷曲相关蛋白1㊁蛋白磷酸酶2A㊁A D P核糖基化因子[15]㊂将这类激活因子研发为成药,靶向治疗疾病已成为当前的科研热点㊂例如,Z h a n g等[16]在骨质疏松大鼠模型中,发现m i R-542-3p激活W n t通路靶向作用于分泌型卷曲相关蛋白1,抑制O C活性,促进O B分化,加速细胞外基质矿化进而增加大鼠骨量㊂由此可见,W n t通路在调控骨代谢中起正向调节作用㊂W n t信号通路在椎间盘的形成㊁生长㊁退变及修复中均发挥重要作用[17]㊂I V D D是由于椎间盘内糖化蛋白减少㊁胶原蛋白数量增加导致髓核失水,最终引起椎间盘结构改变㊂在正常椎间盘中E C M 的合成和降解处于动态平衡,其中β-c a t e n i n和MM P s可以加速E C M降解,因此,激活W n t信号通路可诱导I V D D[18]㊂研究证实在低氧㊁低p H环境中激活W n t通路,促进β-c a t e n i n蛋白表达,抑制N P细胞增殖并促进凋亡[19]㊂此外,髓核脱水致椎间盘压力负荷增加㊁细胞活力降低,随着暴露时间的延长,W n t1和β-c a t e n i n表达过量可加剧诱导N P 细胞凋亡[20]㊂总之,激活W n t通路㊁促进β-c a t e n i n 蛋白表达可促使N P细胞衰老㊁凋亡,加快E C M分解㊂如果抑制W n t信号通路表达则治疗I V D D成为可能㊂4外泌体协同W n t通路对I V D D的机制4.1外泌体激活W n t通路,加速E C M降解 E C M 加速降解是I V D D的重要标志,之前研究证实激活W n t通路可加快E C M降解㊂外泌体是m i R N A s的转运者,通过E V s在细胞间传递信息㊂因此探索外泌体携带的m i R N A s是否可以激活W n t通路治疗I V D D值得深入研究㊂通过实验发现,随着髓核间质干细胞来源的外泌体介入量增加,W n t3的m i R N A和β-c a t e n i n蛋白水平显著增加,说明W n t 通路被激活从而在I V D D中发挥作用[18]㊂大量研究证实来源于N P细胞的m i R N A s作为转录后调节因子通过W n t通路作用于MM P s调控E C M代谢,其中MM P-1/2/3/9/13/14表达与I V D D的严重程度呈正相关[21-27],见表1,因此寻找W n t通路激活剂及其MM P s作用靶点以减缓或改善I V D D,具有深远启发意义和探索价值㊂表1椎间盘中与E C M降解相关的m i R N A及其相应靶点M i R N A靶蛋白m i R N A来源参考文献M i R-93MM P-2N P[21] M i R-431MM P-1N P[22] M i R-15a MM P-3N P[23] M i R-140-5p MM P-7N C[24] M i R-22MM P-9N P[25] M i R-276MM P-13N P[26] M i R-193-3p MM P-14N P[27] 4.2外泌体联合W n t通路,诱导干细胞定向分化除研究W n t通路抑制剂或激活剂作用于靶基因治疗I V D D外,探究外泌体和W n t通路是否诱导M S C s定向分化为N P细胞以延缓I V D D同样具有一定价值㊂L u o等[28]通过超高速离心和透射电子显微镜提取并鉴定来自软骨终板干细胞(c a r t i l a g e e n d p l a t e s t e mc e l l s,C E S s)的外泌体(C E S s-E x o s),研究发现C E S s-E x o s通过自分泌机制,增加低氧诱导因子1α激活W n t信号通路,促进转化生长因子β表达,诱导C E S s向椎间盘迁移并分化为N P细胞,延缓I V D D㊂然而低氧诱导因子1α在转录信息时对m i R N A s的选择还具有争议,今后可能成为新的研究热点㊂Z h a n g等[29]通过甲苯胺蓝染色发现,在E x o-m i R-15a处理的共培养N P细胞-M S C s中,软㊃199㊃河北医科大学学报第44卷第8期Copyright©博看网. All Rights Reserved.骨分化增加,进一步研究表明,E x o-m i R-15a激活W n t3a/β-c a t e n i n轴,下调MM P-3促进髓核间质干细胞软骨分化,诱导I V D D㊂因此,筛选外泌体m i R N A诱导干细胞定向分化为N P细胞治疗I V D D具有重要研究意义㊂4.3外泌体产生m i R N A s抑制W n t通路,促进N P 细胞增殖外泌体产生的m i R N A s已被证明在诱导C E S s分化为N P的过程中扮演重要角色,通过激活W n t通路,上调相关蛋白表达可进一步促进C E S s分化㊁增值㊂有研究表明外泌体携带的m i R N A s并不都是激活W n t通路,部分可抑制W n t 通路调节N P㊂Y u n等[30]证实m i R-185可抑制W n t通路,特异性结合β-c a t e n i n蛋白,负调节半乳糖凝集素3㊁促进自噬因子和促凋亡因子表达,增强N P细胞活力,抑制N P细胞自噬和凋亡,从而阻止I V D D的发展㊂但是m i R N A种类数量较多,目前研究发现椎间盘内表达的R N A有1800多种, m i R N A50有多个[31],如何区分这些m i R N A s是W n t通路抑制剂或激活剂,仍是现阶段研究面临的巨大挑战㊂4.4 W n t通路协同外泌体抑制血管生成W n t通路在I V D D中已有较为系统的研究,随着外泌体研究的逐步发展,对其转运的m i R N A s研究也取得初步结果,若能证明W n t通路对某种来源的干细胞产生m i R N A s的水平有正向调节作用,也能为I V D D 的治疗提供新的思路㊂椎间盘是由髓核㊁纤维环㊁软骨终板组成的人体最大的无血管器官,有学者认为血管生成和异常神经侵犯激活免疫细胞和炎性细胞因子,从而打破椎间盘稳态,在I V D D进展中发挥重要作用[32]㊂有研究指出,W n t通路被激活时,骨髓间质干细胞来源的外泌体携带的m i R-140-5p水平显著上升,MM P-7表达水平下调,抑制血管生成[24]㊂此外,正常椎间盘来源的纤维环细胞分泌外泌体,下调MM P-3/13和血管内皮生长因子表达,抑制血管生成[33]㊂因此W n t通路协同外泌体所含m i R N A s抑制血管生成可延缓I V D D㊂抑制血管生成不仅在防治I V D D领域至关重要,在癌症㊁心肌梗死等疾病的治疗上同样具有探索价值[34-35]㊂5小结与展望综上所述,本研究主要综述外泌体与W n t通路协同调节E C M代谢治疗I V D D的机制㊂当前研究表明外泌体具备作为理想药物载体的条件和特性,有望发展为一种新的诊疗方法[36]㊂但外泌体医学领域研究尚处于初始阶段,在I V D D方向研究相对较少,多数研究主要集中在骨质疏松症等骨代谢异常疾病上[37],与W n t通路相互作用的机制研究更是缺乏㊂本研究所知W n t通路不仅参与椎间盘的退变,还参与发育和生长,说明不同时间阶段激活W n t通路具有不同效应,但发育阶段分子水平的研究机制尚未统一定论,能否在发育阶段通过基因水平改造椎间盘值得憧憬㊂因此,研究前景机遇与挑战并存,挑战在于目前外泌体分离方法所获得的产量有限,作为临床药物而言,外泌体的药代动力学仍然相对模糊,人体内吸收㊁分布和代谢机制尚未阐明,最佳有效剂量和给药频率目前尚无共识,并且不同来源的外泌体效应具有明显异质性[38],如何区分并加以利用是重点㊂机遇在于随着研究的深入,外泌体与靶细胞间信息传递机制逐步揭示,且对W n t 通路的研究也逐步成熟,为进一步探究二者之间的相互作用奠定了基础㊂在接下来的工作中应该注重外泌体输送方法,包括直接注射和将m i R N A s载体化,将注射MM P s水凝胶多聚体胶束作为m i R N A s 的两级递送系统,在退变的椎间盘中识别更多的m i R MA s及对应的作用靶点㊂加强c i r c R N A-m i R N A-m R N A网状系统研究,深入探索W n t通路与外泌体协同治疗I V D D的机制,为研发高效药物并早日运用于临床奠定基础㊂[参考文献][1] K i r n a z S,C a p a d o n a C,W o n g T,e t a l.F u n d a m e n t a l s o fi n t e r v e r t e b r a l d i s cd e g e n e r a t i o n[J].W o r l dN e u r o s u r g,2022,157:264-273.[2] X i aC,Z e n g Z,F a n g B,e t a l.M e s e n c h y m a l s t e mc e l l-d e r i v e de x o s o m e s a m e l i o r a t e i n t e r v e r t e b r a l d i s c d e g e n e r a t i o nv i a a n t i-o x i d a n t a n da n t i-i n f l a mm a t o r y e f f e c t s[J].F r e e R a d i c B i o lM e d,2019,143:1-15.[3]S h a nS K,L i nX,L iF,e t a l.E x o s o m e sa n db o n ed i s e a s e[J].C u r rP h a r mD e s,2019,25(42):4536-4549.[4] Y a n g S,G u o S,T o n g S,e t a l.E x o s o m a l m i R-130a-3pr e g u l a t e s o s t e o g e n i c d i f f e r e n t i a t i o n o f H u m a n A d i p o s e-D e r i v e ds t e m c e l l st h r o u g h m e d i a t i n g S I R T7/W n t/β-c a t e n i na x i s e[J].C e l l P r o l i f,2020,53(10):e12890[5] K a l l u r iR,L e B l e u V S.T h eb i o l o g y,f u n c t i o n,a n db i o m e d i c a la p p l i c a t i o n so fe x o s o m e s[J].S c i e n c e,2020,367(6478):e a a u6977[6] Z h a n g Y,B iJ,H u a n g J,e ta l.E x o s o m e:A R e v i e w o fi t sc l a s s i f i c a t i o n,i s o l a t i o n t e c h n i q u e s,s t o r a g e,d i a g n o s t i c a n dt a r g e t e d t h e r a p y a p p l i c a t i o n s[J].I n tJ N a n o m e d i c i n e,2020,15:6917-6934.[7]S k o t l a n dT,H e s s v i k N P,S a n d v i g K,e ta l.E x o s o m a l l i p i dc o m p o s i t i o na nd t he r o l e of e t h e r l i p i d s a n d p h o s p h o i n o s i t i d e si ne x o s o m e b i o l o g y[J].JL i p i dR e s,2019,60(1):9-18.[8] L i B,C a oY,S u nM,e t a l.E x p r e s s i o n,r e g u l a t i o n,a n d f u n c t i o no f e x o s o m e-d e r i v e d m i R N A s i n c a n c e r p r o g r e s s i o n a n dt h e r a p y[J].F a s e bJ,2021,35(10):e21916.㊃299㊃河北医科大学学报第44卷第8期Copyright©博看网. 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a M J.I n-v i v o n u c l e u s p u l p o s u s-s p e c i f i cr e g u l a t i o no f a d u l tm u r i n e i n t e r v e r t e b r a l d i s c d e g e n e r a t i o n v i aW n t/B e t a-C a t e n i n s i g n a l i n g[J].S c i R e p,2018,8(1):11191.[21] G a o D,H a o L,Z h a o Z.L o n g n o n-c o d i n g R N A P A R T1p r o m o t e s i n t e r v e r t e b r a l d i s cd e g e n e r a t i o nt h r o u g hr e g u l a t i n gt h em i R93/MM P2p a t h w a y i nn u c l e u s p u l p o s u s c e l l s[J].I n tJM o lM e d,2020,46(1):289-299.[22] W a n g X,W a n g B,Z o uM,e t a l.C i r c S E MA4B t a r g e t sm i R-431m o d u l a t i n g I L-1β-i n d u c e d d e g r a d a t i v e c h a n g e s i n n u c l e u sp u l p o s u sc e l l si ni n t e r v e r t e b r a ld i s c d e g e n e r a t i o n v i a W n tp a t h w a y[J].B i o c h i m B i o p h y sA c t aM o l B a s i sD i s,2018,1864(11):3754-3768.[23] Z h a n g Q,S h e nY,Z h a oS,e t a l.E x o s o m e sm i R-15a p r o m o t e sn u c l e u s p u l p o s u s-m e s e n c h y m a l s t e m c e l l s c h o n d r o g e n i cd i f fe r e n t i a t i o nb y t a r g e t i n g MM P-3[J].C e l l S i g n a l,2021,86:110083.[24]S u n Z,L i u B,L i u Z H,e t a l.N o t o c h o r d a l-c e l l-d e r i v e de x o s o m e s i n d u c e d b y c o m p r e s s i v el o a di n h i b i ta n g i o g e n e s i sv i at h e m i R-140-5p/W n t/β-C a t e n i n A x i s[J].M o l T h e rN u c l e i cA c i d s,2020,22:1092-1106.[25] W a n g X,Z o u M,L i J,e t a l.L n c R N A H19t a r g e t sm i R-22t om o d u l a t eH2O2-i n d u c e dd e r e g u l a t i o n i nn u c l e u s p u l p o s u s c e l ls e n e s c e n c e,p r o l i f e r a t i o n,a n d E C M s y n t h e s i st h r o u g h W n ts i g n a l i n g[J].JC e l l B i o c h e m,2018,119(6):4990-5002.[26] L iH R,C u iQ,D o n g Z Y,e t a l.D o w n r e g u l a t i o no fm i R-27b i si n v o l v e di nl o s s o ft y p eⅡc o l l a g e n b y d i r e c t l y t a r g e t i n gm a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e13(MM P13)i n h u m a ni n t e r v e r t e b r a l d i s cd e g e n e r a t i o n[J].S p i n e(P h i l aP a1976),2016,41(3):E116-123.[27]J i M L,Z h a n g X J,S h i P L,e t a l.D o w n r e g u l a t i o n o fm i c r o R N A-193a-3p i s i n v o l v e d i n i n v e r t e b r a l d i s cd e g e n e r a t i o nb y t a r g e t i n g MM P14[J].J M o l M e d(B e r l),2016,94(4):457-468.[28] L u oL,G o n g J,Z h a n g H,e t a l.C a r t i l a g ee n d p l a t es t e mc e l l st r a n s d i f f e r e n t i a t ei n t o n u c l e u s p u l p o s u sc e l l s v i a a u t o c r i n ee x o s o m e s[J].F r o n tC e l lD e vB i o l,2021,9:648201.[29] Z h a n g Q,S h e nY,Z h a oS,e t a l.E x o s o m e sm i R-15a p r o m o t e sn u c l e u s p u l p o s u s-m e s e n c h y m a l s t e m c e l l s c h o n d r o g e n i cd i f fe r e n t i a t i o nb y t a r g e t i n g MM P-3[J].C e l l S i g n a l,2021,86:110083.[30] Y u nZ,W a n g Y,F e n g W,e t a l.O v e r e x p r e s s i o n o fm i c r o R N A-185a l l e v i a t e s i n t e r v e r t e b r a l d i s c d e g e n e r a t i o n t h r o u g hi n a c t i v a t i o n o f t h e W n t/β-c a t e n i n s i g n a l i n g p a t h w a y a n dd o w n re g u l a t i o n of G a l e c t i n-3[J].M o l P a i n,2020,16:1744806920902559.[31] L i Z,S u n Y,H e M,e ta l.D i f f e r e n t i a l l y-e x p r e s s e d m R N A s,m i c r o R N A s a n d l o n g n o n c o d i n g R N A s i n i n t e r v e r t e b r a l d i s cd e g e n e r a t i o n i d e n t i f i e d b y R N A-s e q u e n c i n g[J].B i o e n g i n e e r e d,2021,12(1):1026-1039.[32] K w o n WK,M o o n H J,K w o n T H,e ta l.I n f l u e n c eo fr a b b i tn o t o c h o r d a l c e l l s o n s y m p t o m a t i c i n t e r v e r t e b r a l d i s cd e g e n e r a t i o n:a n t i-a n g i o g e n i cc a p a c i t y o n h u m a ne n d o t h e l i a lc e l l p r o l i f e r a t i o nu nde rh y p o x i a[J].O s t e o a r t h r i t i sC a r t i l a g e,2017,25(10):1738-1746.[33]S u n Z,Z h a o H,L i u B,e ta l.A F c e l ld e r i v e d e x o s o m e sr e g u l a t e e n d o t h e l i a l c e l l m i g r a t i o n a n d i n f l a mm a t i o n:I m p l i c a t i o n s f o r v a s c u l a r i z a t i o n i n i n t e r v e r t e b r a l d i s cd e g e n e r a t i o n[J].L i f eS c i,2021,265:118778.[34] O l e j a r z W,K u b i a k-T o m a s z e w s k a G,C h r z a n o w s k a A,e ta l.E x o s o m e si n a n g i o g e n e s i s a n d a n t i-a n g i o g e n i c t h e r a p y i nc a n c e r s[J].I n t JM o l S c i,2020,21(16):5840.[35]S u nJ,S h e n H,S h a o L,e ta l.H I F-1αo v e r e x p r e s s i o ni nm e s e n c h y m a l s t e m c e l l-d e r i v e d e x o s o m e s m e d i a t e sc a rd i o p r o te c t i o n i n m y o c a r d i a l i nf a r c t i o n b y e n h a n c e da n g i o g e n e s i s[J].S t e m C e l lR e sT h e r,2020,11(1):373.[36] L u a nX,S a n s a n a p h o n g p r i c h a K,M y e r sI,e ta l.E n g i n e e r i n ge x o s o m e s a s r ef i n e d b i o l og i c a l n a n o p l a t f o r m s f o r d r u gd e l i v e r y[J].A c t aP h a r m a c o l S i n,2017,38(6):754-763.[37] L u J,Z h a n g Y,L i a n g J,e ta l.R o l eo fe x o s o m a lm i c r o R N A sa n d t h e i r c r o s s t a l kw i t h o x i d a t i v e s t r e s s i n t h e p a t h o g e n e s i s o fo s t e o p o r o s i s[J].O x i dM e dC e l l L o n g e v,2021,2021:6301433.[38] L i M,L iS,D u C,e ta l.E x o s o m e sf r o m d i f f e r e n tc e l l s:c h a r a c t e r i s t i c s,m od i f i c a t i o n s,a n d t he r a p e u t i c a p p l i c a t i o n s[J].E u r JM e dC h e m,2020,207:112784.(本文编辑:刘斯静)金芳全等基于W n t信号通路探讨外泌体治疗椎间盘退变的机制Copyright©博看网. 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