树状大分子作为药物运载体系的研究进展 - 副本 - 副本

作为抗癌药物载体的高分子研究进展
郭艳玲;冯玉梅
【期刊名称】《天津科技大学学报》
【年(卷),期】2004(019)003
【摘要】利用具有生物相容性的高分子作为载体,化学结合或物理包裹抗肿瘤化学药物,可提高抗肿瘤药物在体内的稳定性和生物利用度.本文从作为抗肿瘤药物载体的高分子的类型、制备方法、性能等方面综述了国内外的研究进展.
【总页数】5页(P11-15)
【作者】郭艳玲;冯玉梅
【作者单位】天津科技大学理学院,天津,300222;天津医科大学附属肿瘤医院,天津,300060
【正文语种】中文
【中图分类】O631.3
【相关文献】
1.树状大分子作为抗癌药物载体的研究进展 [J], 金萍;吉靖;王学霞
2.高分子材料在药物载体方面的研究进展 [J], 蒋薇
3.基于合成高分子的纳米药物载体的研究进展 [J], 余丽丽;姚琳;杨黎燕;杨宽;李仲谨
4.肿瘤酸度响应高分子药物载体研究进展 [J], 孙春阳
5.聚氨酯用作抗癌药物载体的研究进展 [J], 张菘; 周瑜; 刘静怡; 陈红祥; 陶旺旺
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纳米载药系统应用于缺血性脑卒中的研究进展目的：了解纳米载药系统在缺血性脑卒中领域的研究现状，为新型药物制剂的研发提供参考。

方法：以“Nanoparticles”“Ischemic stroke”“Brain”“Nanomedicine” “Liposome”“Imaging”等为关键词，在PubMed、Elsevier等数据库检索2010-2017年的相关文献，对纳米载药系统应用于缺血性脑卒中领域的研究进展进行总结。

结果：共检索到相关文献1 115篇，其中有效文献49篇。

神经保护剂类等药物用于治疗缺血性脑卒具有较好的效果，但血脑屏障的存在使得大部分药物无法入脑发挥疗效，而纳米载药系统可作为递送药物入腦的有效方法。

用于缺血性脑卒中的纳米载药系统主要有脂质体、纳米粒、纳米凝胶、树状大分子胶束以及基于无机纳米材料的载药系统等类型，不同类型的载药系统各有不同的优缺点。

其中，脂质体的载药率、入脑效率高，但稳定性和分散性较差；聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒稳定性好，但存在突释问题；壳聚糖纳米粒缓释性、靶向性较好，但分散性较差，可能有潜在的有机溶剂毒性；纳米凝胶缓释性能良好，但生物相容性还需提高；树状大分子载药系统包载性能良好，但有潜在的生物毒性；基于无机纳米材料的载药系统仍存在生物相容性问题。

超顺磁性氧化铁与胆碱等已制成纳米系统用于脑缺血成像研究。

结论：纳米载药系统在缺血性脑卒中领域的应用大多处于实验室研究阶段，今后需进一步重点解决现有纳米载药系统的稳定性、缓释性及生物相容性等问题。

关键词纳米载药系统；缺血性脑卒中；治疗；脑靶向；血脑屏障；研究进展脑卒中是一种由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的疾病，主要分为缺血性脑卒中（又称为“脑梗死”）和出血性脑卒中，临床上以缺血性脑卒中为多见，其发病率约占脑卒中的80%以上[1]。

目前，缺血性脑卒中的临床最佳治疗方法是溶栓治疗，即在发病后4.5 h的最佳治疗时间窗内静脉注射抗血栓药物以溶解血栓，从而恢复脑部血流灌注[2]。

蛋白质载药体系的研究进展及其应用一、概览蛋白质载药体系是一种将药物分子或生物大分子通过特定的方法嵌入到蛋白质结构中，从而实现药物的靶向输送、调控和治疗的新型药物传递系统。

近年来随着生物技术的不断发展，蛋白质载药体系的研究取得了显著的进展，为药物研发和临床应用提供了新的思路和途径。

本文将对蛋白质载药体系的研究进展及其在药物递送领域的应用进行概述。

首先本文将介绍蛋白质载药体系的基本概念和分类，包括传统的化学修饰法、物理吸附法、共价偶联法等方法以及近年来发展起来的功能化蛋白质设计技术。

这些技术在实现药物靶向输送、提高药物稳定性和生物相容性等方面具有重要意义。

其次本文将重点关注蛋白质载药体系在癌症治疗领域的应用，由于肿瘤细胞表面存在大量的抗原肽，因此基于抗原抗体杂交的癌症诊断和治疗具有巨大的潜力。

通过将药物分子或生物大分子与肿瘤特异性抗原结合，可以实现对肿瘤细胞的有效杀伤或抑制。

此外蛋白质载药体系还可以作为肿瘤免疫治疗的重要手段，通过激活机体的免疫反应来达到治疗效果。

本文将展望蛋白质载药体系在未来的药物递送领域的发展趋势。

随着生物技术的不断进步，蛋白质载药体系的设计和制备方法将会更加精细化和个性化，以满足不同类型药物和疾病的需求。

同时蛋白质载药体系与其他新型药物递送系统的联合应用也将成为研究的重点，以实现更高效、安全的药物传递。

1. 蛋白质载药体系的定义和分类融合蛋白载药体系：将药物分子与一个已知功能的蛋白质结构域融合在一起，形成新的具有特定功能的药物载体。

这种方法通常需要对目标蛋白的结构进行深入研究，以便找到合适的结合位点。

聚合物载体载药体系：将药物分子与聚合物链共价结合，形成一种具有良好生物相容性和可溶性的新型载体。

聚合物载体可以根据其化学结构和性质进行多种组合，以满足不同的药物传递需求。

脂质体载药体系：将药物分子包裹在脂质体中，通过改变脂质体的组成和结构来提高药物的稳定性和生物利用度。

脂质体作为一种天然的细胞内膜系统，具有良好的生物相容性，因此在药物递送领域具有广泛的应用前景。

第４２卷㊀第５期２０２３年㊀１０月北京生物医学工程ＢｅｉｊｉｎｇＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＶｏｌ ４２㊀Ｎｏ ５Ｏｃｔｏｂｅｒ㊀２０２３㊃综㊀述㊃作者单位：１㊀上海理工大学健康科学与工程学院（上海㊀２０００９３）２㊀上海健康医学院（上海㊀２０１３１８）通信作者：朱君，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｙｚｊｚｈｕ＠１６３ ｃｏｍ；李伟，Ｅ⁃ｍａｉｌ：４１０４１６８２７＠ｑｑ ｃｏｍｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗的研究进展王飞１㊀严辰玥２㊀孙嘉２㊀商宇萌２㊀李伟２㊀朱君２摘㊀要㊀近年来基于ＲＮＡ干扰（ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，ＲＮＡｉ）的基因治疗技术在肿瘤治疗方面引起广泛关注㊂在常规药物治疗无效的情况下，ＲＮＡｉ为癌症患者带来了新的希望㊂但是，由于小分子干扰ＲＮＡ（ｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ）在体内存在易降解㊁难递送等问题，极大地限制了其临床转化潜力㊂纳米载体以其独特的尺寸效应和多样的修饰策略，能够介导高效㊁靶向的ＲＮＡ递送，以实现其基因沉默㊂本文综述了ＲＮＡｉ在基因治疗中的作用机制以及体内递送ｓｉＲＮＡ的不同载体，介绍了载体体内递送ｓｉＲＮＡ的主要障碍和作用靶点，并比较了不同载体在ｓｉＲＮＡ递送中的优势和不足，为新载体的设计提供借鉴，推动ＲＮＡ干扰疗法向临床的转化㊂关键词㊀ＲＮＡ干扰；小分子干扰ＲＮＡ；基因沉默；纳米载体；肿瘤治疗ＤＯＩ：１０ ３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－３２０８ ２０２３ ０５ ０１８．中图分类号㊀Ｒ３１８ ０４㊀㊀文献标志码㊀Ａ㊀㊀文章编号㊀１００２－３２０８（２０２３）０５－０５４１－０５本文著录格式㊀王飞，严辰玥，孙嘉，等．ｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗的研究进展［Ｊ］．北京生物医学工程，２０２３，４２（５）：５４１－５４５．ＷＡＮＧＦｅｉ，ＹＡＮＣｈｅｎｙｕｅ，ＳＵＮＪｉａ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｎｏｎ⁃ｖｉｒａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｉＲＮＡｆｏｒｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＢｅｉｊｉｎｇＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２０２３，４２（５）：５４１－５４５．Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｎｏｎ⁃ｖｉｒａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｉＲＮＡｆｏｒｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙＷＡＮＧＦｅｉ１，ＹＡＮＣｈｅｎｙｕｅ２，ＳＵＮＪｉａ２，ＳＨＡＮＧＹｕｍｅｎｇ２，ＬＩＷｅｉ２，ＺＨＵＪｕｎ２１㊀ＳｃｈｏｏｌｏｆＨｅａｌｔｈＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｈａｎｇｈａｉｆｏｒＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ㊀２０００９３；２㊀ＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ＆ＨｅａｌｔｈＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｈａｎｇｈａｉ㊀２０１３１８Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒｓ：ＺＨＵＪｕｎ（Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｙｚｊｚｈｕ＠１６３ ｃｏｍ）；ＬＩＷｅｉ（Ｅ⁃ｍａｉｌ：４１０４１６８２７＠ｑｑ ｃｏｍ）ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙｂａｓｅｄｏｎＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ（ＲＮＡｉ）ｈａｓａｔｔｒａｃｔｅｄｗｉｄｅａｔｔｅｎｔｉｏｎｉｎｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ．ＲＮＡｉｏｆｆｅｒｓｎｅｗｈｏｐｅｆｏｒｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｅｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｓａｒｅｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｄｕｅｔｏｔｈｅｐｒｏｂｌｅｍｓｓｕｃｈａｓｅａｓｙｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｉｃｕｌｔｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）ｉｎｖｉｖｏ，ｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｓｇｒｅａｔｌｙｌｉｍｉｔｅｄ．Ｗｉｔｈｉｔｓｕｎｉｑｕｅｓｉｚｅｅｆｆｅｃｔａｎｄｖａｒｉｏｕｓｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ｎａｎｏ⁃ｃａｒｒｉｅｒｃａｎｍｅｄｉａｔｅｅｆｆｉｃｉｅｎｔａｎｄｔａｒｇｅｔｅｄＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｔｏａｃｈｉｅｖｅｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇ．ＴｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＲＮＡｉｉｎｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃａｒｒｉｅｒｓｆｏｒｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇｓｉＲＮＡｉｎｖｉｖｏ，ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｍａｉｎｏｂｓｔａｃｌｅｓａｎｄｔａｒｇｅｔｓｏｆｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｉｎｖｉｖｏ，ａｎｄｃｏｍｐａｒｅｓｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓａｎｄｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃａｒｒｉｅｒｓｉｎｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｄｅｓｉｇｎｏｆｎｅｗｖｅｃｔｏｒｓａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆＲＮＡｉｔｈｅｒａｐｙｔｏｃｌｉｎｉｃ．ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ；ｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡ；ｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇ；ｎａｎｏ⁃ｃａｒｒｉｅｒ；ｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ０㊀引言癌症是全球死亡率最高的非传染性疾病之一，已经成为人类生命健康的主要威胁［１］㊂通过手术㊁放化疗等传统方法治疗癌症通常费用昂贵，且患者痛苦，有时甚至效率低下㊂癌症的基因治疗具有疗效高㊁副作用小等优点［２］㊂其中ＲＮＡｉ是一种是将非编码双链ＲＮＡ（ｄｏｕｂｌｅ⁃ｓｔｒａｎｄｅｄＲＮＡ，ｄｓＲＮＡ）送入癌细胞，引发靶向信使ＲＮＡ（ｍｅｓｓｅｎｇｅｒＲＮＡ，ｍＲＮＡ）的同源依赖性降解，从而导致特异性的基因沉默机制［３－４］㊂由ｄｓＲＮＡ引起的基因沉默现象最早在植物中观察到，其中ｓｉＲＮＡ是一种可以沉默靶基因表达，具有特定序列和长度（２１ ２３个碱基对）的ｄｓＲＮＡ分子㊂它可以由ｄｓＲＮＡ经Ｄｉｃｅｒ酶裂解后在胞内生成，也可以通过人工合成㊂进入胞浆后的ｓｉＲＮＡ与Ａｇｏ蛋白形成ＲＮＡ诱导的沉默复合物（ＲＮＡ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｓｉｌｅｎｃｉｎｇｃｏｍｐｌｅｘ，ＲＩＳＣ）㊂在ＲＩＳＣ中ｓｉＲＮＡ裂解，随后由反义链对靶ｍＲＮＡ进行碱基配对酶切，抑制了目标ＲＮＡ翻译为蛋白质，达到基因沉默的目的［５－６］㊂ＦＤＡ批准Ａｌｎｙｌａｍ生产的ＯＮＰＡＴＴＲＯ投入临床治疗［７］，标志着ＲＮＡ成为继化学和蛋白质疗法之后在制药学的第三个里程碑㊂目前ｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗已成为纳米生物医药的研究热点㊂ｓｉＲＮＡ可以通过诱导ｍＲＮＡ的降解，以序列特异性的方式抑制致癌基因的表达，在细胞信号转导中发挥重要作用，因此基于ｓｉＲＮＡ的抗癌药物具有广泛的应用前景㊂但是目前ｓｉＲＮＡ递送的主要障碍有：全身给药后ｓｉＲＮＡ在体内的非特异性分布造成的低转染效率，引起免疫反应及毒性；ｓｉＲＮＡ易受核酸酶的降解以及网状内皮系统的清除；血管内皮壁㊁多重组织的物理屏障阻碍了ｓｉＲＮＡ药物导入肿瘤细胞；ｓｉＲＮＡ被细胞摄取和内吞效应低；ｓｉＲＮＡ无法实现高效的内体逃逸以及其对ｍＲＮＡ的脱靶效应㊂为了克服这些问题，本文将围绕ｓｉＲＮＡ非病毒载体进行综述，主要包括载体的体内递送过程㊁不同载体用于ｓｉＲＮＡ递送中的优势和不足，以及它们中一些已经进入临床试验的ｓｉＲＮＡ载体及制剂，为新载体的设计提供借鉴，推动ＲＮＡｉ疗法向临床的转化㊂１㊀ｓｉＲＮＡ药物用于治疗的主要障碍及作用靶点㊀㊀通过化学修饰和特定序列设计的ＲＮＡｉ疗法几乎能够降解任何基因ｍＲＮＡ转录物，具有高度特异性㊂同时它依赖ＡＴＰ的供能，通过天然的调节途径，以催化作用的方式将抑制特定基因表达的效率最大化㊂选择合适的靶点和给药途径非常重要㊂ｓｉＲＮＡ在消化道内的不稳定性以及其对于肠道上皮细胞的低渗透性都严重阻碍了口服给药的进行㊂同时皮下注射也受到亲脂性和载体大小的限制㊂相比之下，静脉注射是首选㊂静脉注射后裸露的ｓｉＲＮＡ分子会被血清核酸内切酶降解，最终被肾脏清除［８］㊂同时网状内皮系统（如肝㊁脾）巨噬细胞的非特异性摄取也会对它们造成吞噬破坏㊂在细胞外屏障方面，细胞外基质的复杂性㊁ｓｉＲＮＡ与细胞膜之间的电荷排斥以及选择性区域（如血脑屏障）的紧密连接都阻碍ｓｉＲＮＡ对组织的渗透［９－１０］㊂在细胞内屏障中，通过内吞作用进入胞内的ｓｉＲＮＡ分子如果无法实现早期的内体逃逸，则会被溶酶体酸化降解以及胞吐排出［１１］㊂逃逸到细胞质中的外源性ｓｉＲＮＡ还可能会造成靶基因以外的基因表达减少，具有潜在治疗风险㊂此外，ｓｉＲＮＡ序列中的特殊结构可能会通过激活Ｔｏｌｌ样受体，产生干扰素（α或β）和炎性细胞因子，触发不必要的免疫反应㊂针对药物和抗体难以抑制的转录因子和某些关键的肿瘤蛋白（如Ｒａｓ）［１２］，ｓｉＲＮＡ可以通过碱基配对识别其靶标㊂目前已有多种靶点被开发出来用于抗肿瘤药物的筛选，包括程序性死亡因子配体－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ１，ＰＤ－Ｌ１）㊁细胞毒性Ｔ淋巴细胞相关蛋白４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ４，ＣＴＬＡ４）㊁表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）㊁血管内皮生长因子等㊂根据靶标作用机制可以将其分为靶向肿瘤形成调控机制㊁肿瘤微环境㊁肿瘤免疫调节㊁肿瘤生物标志物及肿瘤干细胞㊂ＥＧＦＲ常在非小细胞肺癌中表达异常，其中１９号外显因子缺失突变最为常见㊂它激活了ＥＧＦＲ的酪氨酸激酶活性，从而诱导下游的促生长信号通路㊂Ｎａｓｃｉｍｅｎｔｏ等［１３］将构建的针对致癌ＥＧＦＲ突变体的等位基因特异性ｓｉＲＮＡ递送到肺肿瘤模型中，成功诱导了其凋亡㊂针对ＰＤ－Ｌ１和ＣＴＬＡ４的免疫疗法已经在治疗黑色素瘤㊁霍奇金淋巴瘤㊁非小细胞肺癌和膀胱癌中获得了进展㊂２㊀ｓｉＲＮＡ递送载体的主要类型开发合适的载体显得非常必要㊂目前研究主要集中在开发保护ｓｉＲＮＡ不受核酸酶影响的载体㊂载体通常以静电或共价方式［１４］与ｓｉＲＮＡ结合形成纳米颗粒㊂㊃２４５㊃北京生物医学工程㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第４２卷２ １㊀脂质体及脂质类似物脂质体制剂具有高度的生物相容性，作为最成熟的ＲＮＡ载体已成功应用于ＣＯＶＩＤ－１９ｍＲＮＡ疫苗的递送，推动了基因治疗的边界㊂脂质体中阳离子脂类最常见，它通过静电吸附的方式显著提高了体外转染效率㊂目前大多数脂质复合物在阳离子脂类的基础上添加了如二油酰磷脂酰胆碱（ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ＤＯＰＣ）㊁二油酰磷脂酰乙醇胺（ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ，ＤＯＰＥ）㊁胆固醇［１５］和其他一些天然脂类㊂这些中性辅助脂质提高了载体的稳定性和细胞摄取率㊂Ｈａｔｔｏｒｉ等［１６］制备了１７种由阳离子脂质和ＤＯＰＥ组成的脂质复合物，结果表明不同的阳离子脂质类型对静脉注射后ｓｉＲＮＡ的生物分布和抑制效率影响显著㊂相比之下，环境响应型脂质是一类新型的脂质传递系统㊂这些脂质具有简单的化学结构，并对肿瘤微环境的变化作出响应（如可电离且ｐＨ敏感的可质子化氨基脂）㊂与阳离子脂质不同，可质子化氨基脂中的氨基头基在酸性ｐＨ下会电离而带强正电荷，电荷密度控制着颗粒之间的相互作用并抗衡离子的吸附，从而控制着纳米颗粒的稳定性㊂多项研究表明肿瘤微环境响应型脂质疗效高且副作用低，但其在克服免疫系统的清除实现最大递送效率方面还需进一步优化㊂临床上脂质体制剂Ａｔｕ０２７和ＡＬＮ－ＶＳＰ０２已经分别完成了Ⅰ／Ⅱ期和Ⅰ期试验㊂其中Ａｔｕ０２７是一种针对蛋白激酶Ｎ３的特异性ｓｉＲＮＡ制剂，它联合吉西他滨在治疗晚期胰腺癌受试者上显示出良好的安全性和耐受性㊂同时Ｔｅｋｍｉｒａ公司研发出一款靶向于Ｐｏｌｏ样激酶１的ｓｉＲＮＡ药物ＴＫＭ－０８０３０１㊂针对该药物开展的Ⅰ／Ⅱ期临床研究在晚期实体瘤患者中进行，结果证明了它的抗肿瘤活性和良好耐受性㊂２ ２㊀聚合物聚合物容易大规模合成与生产，且其只依赖于非共价作用，如静电效应或氢键压缩ｓｉＲＮＡ㊂目前多种阳离子聚合物（ｃａｔｉｏｎｉｃｐｏｌｙｍｅｒ，ＣＰ）已被广泛用于核酸传递，它们具有共同的理化特性［１７］，如阳离子电荷㊁两亲性和融合性㊂具有代表性的ＣＰ有聚乙烯亚胺（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ，ＰＥＩ）㊁聚β－氨基酸酯（Ｐｏｌｙβ－ａｍｉｎｅｓｔｅｒｓ，ＰＢＡＥ）㊁聚赖氨酸（ｐｏｌｙ⁃Ｌ⁃ｌｙｓｉｎｅ，ＰＬＬ）㊁聚丙交酯乙交酯（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ⁃ｃｏ⁃ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ，ＰＬＧＡ）以及聚酰胺胺（ｐｏｌｙａｍｉｄｏａｍｉｎｅ，ＰＡＭＡＭ）等㊂ＣＰ方便进行化学修饰，与阳离子脂质体相比它不含疏水部分而直接溶于水㊂目前ＣＰ的转染效率和细胞毒性之间的平衡问题是其用于临床的主要挑战㊂聚乙烯亚胺（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ，ＰＥＩ）可将外源基因转染到悬浮细胞或贴壁细胞中㊂它的高缓冲能力可以通过 质子海绵效应 促进内体释放［１８］㊂然而ＰＥＩ通常不易降解，聚合链上的高密度电荷与蛋白质之间的强烈作用也会降低多聚体的血清稳定性㊂Ｘｕｅ等［１９］通过三氟乙酸乙酯和全氟丁酰氯的酰胺化反应合成的两个系列的氟化ＰＥＩ，发现经氟化处理后的ＰＥＩ细胞毒性显著降低㊂氟化已被证明是降低ＰＥＩ的细胞毒性和提高ｓｉＲＮＡ递送效率的有效方法㊂ＰＬＬ和ＰＢＡＥ与ＰＥＩ相比生物相容性更好，但是化学键的不稳定性增加了它们进行高效递送的难度［２０］㊂ＰＬＧＡ具有粒径小㊁相对无毒和持续释放轮廓的优点㊂表面具有大量活性基团的ＰＡＭＡＭ树枝状大分子可以通过修饰不同的官能团（配体）来实现其药物靶向［２１］㊂然而高度分支化的ＰＡＭＡＭ提供了高效基因转染的同时也具有高度毒性㊂不同于线型结构的ＣＰ，分支化的ＣＰ通过其多功能末端基团组成的三维结构能更紧密地包裹ｓｉＲＮＡ，在生理ｐＨ下形成多聚复合物㊂与ＣＰ相比，天然类聚合物生物相容性更好㊂胶原蛋白是天然类聚合物的代表㊂目前试验中常通过靶向修饰ｓｉＲＮＡ／胶原蛋白复合物来抑制肿瘤生长㊂基于环糊精聚合物的纳米颗粒ＣＡＬＡＡ－０１是第一个进入癌症临床试验的靶向ｓｉＲＮＡ传递系统［２２］，但是Ⅰ期临床试验由于患者出现剂量限制的毒副反应而终止㊂壳聚糖（ｃｈｉｔｏｓａｎ，ＣＳ）是一种线性多糖，ｐＫａ值为６ ２ ７ ０的Ｄ－氨基葡萄糖残基弱化了壳聚糖的碱性㊂当ｐＨ低于ｐＫａ时，伯胺会质子化㊂ＣＳ与ｓｉＲＮＡ结合构成的磷酸骨架转染效率较低㊂Ｃｈｏｉ等［２３］通过加入阳离子谷氨酰胺偶联壳寡糖构建了纳米载体系统，显著提高了转染效率㊂在治疗胰腺癌方面，以聚合物胶束为制剂的ＮＣ－６００４已经进入到Ⅲ期临床试验㊂而ＮＣ－４０１６也投入到治疗各种实体瘤初步的临床药理学㊁人体安全性评价试验中㊂同时，ＳｉｌｅｎＳｅｅｄ公司研发出的靶向ｓｉＲＮＡ药物ｓｉＧ１２Ｄ－ＬＯＤＥＲ也进入Ⅱ期临床试验㊂它是一种可生物降解的聚合物基质，其Ⅰ期数据显示出与化疗药物（如吉西他滨㊁厄洛替尼以及奥沙利铂）联用对胰腺导管腺癌具有一定疗效㊂㊃３４５㊃第５期㊀㊀㊀㊀㊀㊀王飞，等：ｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗的研究进展２ ３㊀无机纳米颗粒无机纳米粒子（ｉｎｏｒｇａｎｉｃｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＩＮＰｓ）尺寸可控㊁表面易于化学修饰，显示出对酶降解优异稳定性的同时体内示踪效果也较好㊂目前主要需要克服其在体内长期滞留带来的潜在不良反应㊂常用的ＩＮＰｓ如下：金纳米颗粒（ｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＧＮＰｓ）的尺寸很小，能够直接通过核孔复合体进行核靶向㊂此外，ＧＮＰｓ通过改变不同的生物活性配体如肽㊁聚合物和抗体来实现其功能多样性㊂据报道，环状精甘天冬氨酸（ａｒｇｉｎｙｌｇｌｙｃｙｌａｓｐａｒｔｉｃａｃｉｄ，ＲＧＤ）肽修饰的ＧＮＰｓ抗癌效果良好㊂相对于Ｃｕ和Ａｇ，Ｓ与Ａｕ配体的共价性较强㊂利用ＧＮＰｓ传递ｓｉＲＮＡ的最直接方法是通过Ａｕ－Ｓ共价将ｓｉＲＮＡ偶联到其表面㊂例如，Ａｈｗａｚｉ等［２４］将人类免疫缺陷病毒的反式激活蛋白通过Ａｕ－Ｓ键偶联到ＧＮＰｓ上来治疗乳腺癌㊂磁性氧化铁纳米颗粒通过磁响应性在控制粒子目标成像的同时还能产生高热来消融组织㊂介孔二氧化硅纳米颗粒（ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓｓｉｌｉｃａｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＭＳＮｓ）比表面积大，结合位点多，易于官能化㊂Ｐｉｎｅｓｅ等［２５］将ＰＥＩ接枝到粒子的表面，设计了一种纤维表面吸附的新型ｓｉＲＮＡ／ＭＳＮ－ＰＥＩ涂层支架，基因沉默效果良好㊂目前已证明用阳离子聚合物包覆的ＭＳＮｓ可以有效地负载ｓｉＲＮＡ㊂最近，一种用于正电子发射断层扫描光学成像的１２４Ｉ环状ＲＧＤ多肽无机杂化纳米粒子由于其尺寸极小㊁靶向性好而受到了关注㊂它在Ⅰ期临床试验中对转移性黑色素瘤的整合表达病灶产生了明显的对比㊂２ ４㊀细胞穿透肽细胞穿透肽（ｃｅｌｌ⁃ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｓ，ＣＰＰ）因病毒跨膜蛋白结构域的研究而被发现［２６］㊂在增强ＣＰＰ靶向特异性方面主要有两种方法：设计以肿瘤细胞为首选和针对癌细胞内特性的工程肽㊂药物可以与肿瘤归巢蛋白㊁膜受体特异性抗体相连接㊂此外，基于ＣＰＰ的药物可以被设计成只在肿瘤特殊的生理微环境中激活㊂如Ｂｅｎ等［２７］通过研究由细胞穿透肽ｇＨ６２５功能化的ｓｉＲＮＡ纳米载体（称为ＣＳ⁃ＭＳＮ）在三阴性乳腺癌模型中的细胞转运，发现ＣＳ⁃ＭＳＮ转染效率比相同的不含ｇＨ６２５肽的纳米载体高１ ７倍㊂同人工合成载体的内吞作用不同，ＣＰＰ最大的特征在于其可以不依赖能量直接穿膜㊂ＣＰＰ与ｓｉＲＮＡ共价或非共价结合成纳米颗粒，但其在体内递送的稳定性还有待提高㊂２ ５㊀外泌体外泌体具有长循环的半衰期和可变形的细胞骨架，它在细胞间充当着通信媒介的作用㊂同时部分细胞分泌的外泌体对肿瘤还具有归巢能力［２８］㊂Ｘｕ等［２９］以Ｐ２１激活激酶（４Ｐ２１－ａｃｔｉｖａｔｅｄｋｉｎａｓｅ４，ＰＡＫ４）为靶点，通过瘤内注射将来自胰腺癌的外泌体包裹ＰＡＫ４特异性ｓｉＲＮＡ（ＰＡＫ４－ｓｐｅｃｉｆｉｃｓｉＲＮＡ，ｓｉＰＡＫ４）输送到肿瘤细胞中，Ｈ＆Ｅ染色显示ｓｉＰＡＫ４处理组有明显的组织细胞凋亡，小鼠的存活率显著提高（Ｐ＜０ ００１）㊂外泌体具有和脂质体类似的双层磷脂，膜上特定的蛋白与脂质有助于其靶向融合㊂但与人工合成脂质不同，细胞自身分泌的膜囊泡可以最大限度地降低机体的免疫反应㊂目前提高外泌体的ＲＮＡ装载量是需要解决的首要问题㊂３㊀结语ｓｉＲＮＡ是一种可以下调那些直接或间接导致癌细胞异常增殖基因的有效工具［３０］㊂本文综述了各种递送载体用于肿瘤治疗的现状㊂传统的阳离子脂质和聚合物转染效率高㊁生产简单，但还存在高电荷引起的潜在毒性㊁靶向能力弱㊁难以在体内追踪等问题㊂新型环境响应型脂质是一种具有明确㊁简单化学结构的载体㊂在临床上，脂质体（如阿霉素脂质体）是第一类获得ＦＤＡ批准用于治疗癌症的纳米颗粒［３１］㊂与聚合物和脂质体相比，尺寸可控的ＩＮＰｓ更加稳定㊂ＩＮＰｓ由于其独特的物理化学性质便于体内示踪，然而它们的生物安全性还有待进一步检验㊂目前已有大量ＣＰＰ成功实现了体外细胞对ｓｉＲＮＡ的高效转染，细胞毒性小，但是它在体内并不稳定㊂而外泌体生物相容性好，前景广阔㊂理想的ｓｉＲＮＡ递送系统应该是无毒且非免疫原性的，以保护ｓｉＲＮＡ在递送过程中不被降解，并促进肿瘤组织的特异性高效摄取㊂相信随着纳米载药技术的不断发展，在不久的将来，基于基因突变的个性化治疗将成为可能㊂参考文献［１］㊀ＳｉｇｅｌＲＬ，ＭｉｌｌｅｒＫＤ，ＦｕｃｈｓＨＥ，ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０２１［Ｊ］．ＣＡ：ＡＣａｎｃｅｒＪｏｕｒｎａｌｆｏｒＣｌｉｎｉｃｉａｎｓ，２０２１，７１（１）：７－３３．［２］㊀ＴａｎｇＹ，ＬｉｕＹ，ＸｉｅＹＷ，ｅｔａｌ．ＡｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆＡ５４９ｃｅｌｌｓｂｙｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡｔａｒｇｅｔｉｎｇｓｕｒｖｉｖｉｎｄｅｌｉｖｅｒｙｕｓｉｎｇｐｏｌｙ－β－ａｍｉｎｏｅｓｔｅｒ／ｇｕａｎｉｄｉｎｙｌａｔｅｄＯ⁃ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｈｉｔｏｓａｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ［Ｊ］．ＡｓｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０２０，１５（１）：１２１－１２８．㊃４４５㊃北京生物医学工程㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第４２卷［３］㊀ＣｏｎｄｅＪ，ＡｍｂｒｏｓｏｎｅＡ，ＨｅｒｎａｎｄｅｚＹ，ｅｔａｌ．１５ｙｅａｒｓｏｎｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ：ＢｅｙｏｎｄｔｈｅＳｔａｔｅ⁃ｏｆ⁃ｔｈｅ⁃ＡｒｔｏｎｉｎｏｒｇａｎｉｃｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒＲＮＡｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ［Ｊ］．ＮａｎｏＴｏｄａｙ，２０１５，１０（４）：４２１－４５０．［４］㊀ＨａｔｔａｂＤ，ＢａｋｈｔｉａｒＡ．ＢｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｓｉＲＮＡ⁃Ｂａｓｅｄｎａｎｏｐｌａｔｆｏｒｍｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｒｉｐｌｅｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０２０，１２（１０）：９２９．［５］㊀黄林卓，蔡佩娥，尹东，等．肿瘤微环境响应的纳米载体用于ｓｉＲＮＡ体内递送研究进展［Ｊ］．中国科学：生命科学，２０２０，５０（１０）：１０８２－１１０２．ＨｕａｎｇＬＺ，ＣａｉＰＥ，ＹｉｎＤ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓｆｏｒｉｎｖｉｖｏｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＳＣＩＥＮＣＥＣＨＩＮＡ：ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０２０，５０（１０）：１０８２－１１０２．［６］㊀ＳｈｉＪＪ，ＫａｎｔｏｆｆＰＷ，ＷｏｏｓｔｅｒＲ，ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ：ｐｒｏｇｒｅｓｓ，ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓａｎｄｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ，２０１７，１７（１）：２０－３７．［７］㊀ＢｉｎｚｅｌＤＷ，ＧｕｏＳＣ，ＹｉｎＨＲ，ｅｔａｌ．Ｒａｔｉｏｎａｌｄｅｓｉｇｎｆｏｒｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｏｆｄｉｃｅｒ⁃ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｉＲＮＡｈａｒｂｏｒｅｄｉｎｐｈｉ２９ｐＲＮＡ⁃ｂａｓｅｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＴｈｅｒａｐｙ⁃ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ，２０２１，２５：５２４－５３５．［８］㊀ＣｈａｒｂｅＮＢ，ＡｍｎｅｒｋａｒＮＤ，ＲａｍｅｓｈＢ，ｅｔａｌ．ＳｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇｈｕｒｄｌｅｓｉｎｄｅｌｉｖｅｒｙ．［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＳｉｎｉｃａ．Ｂ，２０２０，１０（１１）：２０７５－２１０９．［９］㊀ＷａｎｇＪＪ，ＷａｎｇＹＣ，ＷａｎｇＲＦ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｅｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｐｒｅｃｉｓｅｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＳｃｉｅｎｃｅＣｈｉｎａＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０１９，６２（１０）：１３９２－１３９５．［１０］㊀ＬｉｕＹ，ＸｕＣＦ，ＩｑｂａｌＳ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓａｓａｎｅｍｅｒｇｉｎｇｐｌａｔｆｏｒｍｆｏｒｃａｓｃａｄｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｓｔｏｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ，２０１７，１１５：９８－１１４．［１１］㊀ＫｉｍＢ，ＰａｒｋＪＨ，ＳａｉｌｏｒＭＪ．ＲｅｋｉｎｄｌｉｎｇＲＮＡｉｔｈｅｒａｐｙ：ｍａｔｅｒｉａｌｓｄｅｓｉｇｎｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒｉｎｖｉｖｏｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＡｄｖａｎｃｅｄＭａｔｅｒｉａｌｓ，２０１９，３１（４９）：１９０３６３７．［１２］㊀ＲａｎｋＡＰ，ＫｏｃｈＡ．Ｌａｂ⁃ｔｏ⁃ｆｉｅｌｄｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｏｆｒｎａｓｐｒａｙａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ⁃Ｈｏｗｆａｒａｒｅｗｅ？［Ｊ］．ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＰｌａｎｔＳｃｉｅｎｃｅ，２０２１，１２：７５５２０３．［１３］㊀ＮａｓｃｉｍｅｎｔｏＡＶ，ＳｉｎｇｈＡ，ＢｏｕｓｂａａＨ，ｅｔａｌ．Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇｃｉｓｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｗｉｔｈＭａｄ２ｓｉｌｅｎｃｉｎｇｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｅｄｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙｕｓｉｎｇＥＧＦＲ⁃ｔａｒｇｅｔｅｄｃｈｉｔｏｓａｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ，２０１７，４７：７１－８０．［１４］㊀ＡｌｓｈａｅｒＷ，ＺｕｒｅｉｇａｔＨ，ＡＩＫａｒａｋｉＡ，ｅｔａｌ．ｓｉＲＮＡ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎ，ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ，ａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｅｓ［Ｊ］．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０２１，９０５：１７４１７８．［１５］㊀ＡｎｔｉｐｉｎａＡＹ，ＧｕｒｔｏｖｅｎｋｏＡＡ．Ｔｏｗａｒｄｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｌｉｐｏｓｏｍｅ⁃ｂａｓｅｄｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｖｅｃｔｏｒｓ：ａｔｏｍｉｃ⁃ｓｃａｌｅｉｎｓｉｇｈｔｉｎｔｏｓｉＲＮＡ⁃ｌｉｐｉｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｌａｎｇｍｕｉｒ，２０１８，３４（２９）：８６８５－８６９３．［１６］㊀ＨａｔｔｏｒｉＹ，ＮａｋａｍｕｒａＭ，ＴａｋｅｕｃｈｉＮ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｏｆｃａｔｉｏｎｉｃｌｉｐｉｄｉｎｃａｔｉｏｎｉｃｌｉｐｏｓｏｍｅｓｏｎｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｉｎｔｏｔｈｅｌｕｎｇｂｙｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆｃａｔｉｏｎｉｃｌｉｐｏｐｌｅｘ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｉｎｇ，２０１９，２７（２）：２１７－２２７．［１７］㊀ＷａｎｇＨ，ＭｉａｏＷＪ，ＷａｎｇＦ，ｅｔａｌ．Ａｓｅｌｆ⁃ａｓｓｅｍｂｌｅｄｃｏｕｍａｒｉｎ⁃ａｎｃｈｏｒｅｄｄｅｎｄｒｉｍｅｒｆｏｒｅｆｆｉｃｉｅｎｔｇｅｎｅｄｅｌｉｖｅｒｙａｎｄｌｉｇｈｔ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１８，１９（６）：２１９４－２２０１．［１８］㊀ＣａｏＹ，ＨｕａｎｇＨＹ，ＣｈｅｎＬＱ，ｅｔａｌ．ＥｎｈａｎｃｅｄｌｙｓｏｓｏｍａｌｅｓｃａｐｅｏｆｐＨ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ⁃ｂｅｔａｉｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄｃａｒｂｏｎｎａｎｏｔｕｂｅｆｏｒｔｈｅｃｏｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｕｒｖｉｖｉｎｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡａｎｄｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ［Ｊ］．ＡＣＳＡｐｐｌｉｅｄＭａｔｅｒｉａｌｓ＆Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，２０１９，１１（１０）：９７６３－９７７６．［１９］㊀ＸｕｅＬ，ＹａｎＹＦ，ＫｏｓＰ，ｅｔａｌ．ＰＥＩｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎｒｅｄｕｃｅｓｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｌｉｖｅｒ⁃ｔａｒｇｅｔｅｄｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＡｎｄＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２０２１，１１（１）：２５５－２６０．［２０］㊀ＥｌＪｕｎｄｉＡ，ＭｏｒｉｌｌｅＭ，ＢｅｔｔａｃｈｅＮ，ｅｔａｌ．Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅｄｏｕｂｌｅｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｂｌｏｃｋｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓａｎｄｔｒｉｐａｒｔｉｔｅｐｏｌｙｉｏｎｉｃｃｏｍｐｌｅｘｍｉｃｅｌｌｅｓｔｈｅｒｅｏｆｆｏｒｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｓ（ｓｉＲＮＡ）ｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｌｌｏｉｄＡｎｄＩｎｔｅｒｆａｃｅＳｃｉｅｎｃｅ，２０２０，５８０：４４９－４５９．［２１］㊀ＬｉＪ，ＬｉａｎｇＨ，ＬｉｕＪ，ｅｔａｌ．Ｐｏｌｙ（ａｍｉｄｏａｍｉｎｅ）（ＰＡＭＡＭ）ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｍｅｄｉａｔｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｄｒｕｇａｎｄｐＤＮＡ／ｓｉＲＮＡｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１８，５４６（１－２）：２１５－２２５．［２２］㊀ＭｏｕｓａｚａｄｅｈＨ，Ｐｉｌｅｈｖａｒ⁃ＳｏｌｔａｎａｈｍａｄｉＹ，ＤａｄａｓｈｐｏｕｒＭ，ｅｔａｌ．Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｂａｓｅｄｎａｔｕｒａｌｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｐｏｌｙｍｅｒｓａｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｏｎ⁃ｖｉｒａｌｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ：ＯｆｆｉｃｉａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｈｅＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅＳｏｃｉｅｔｙ，２０２１，３３０：１０４６－１０７０．［２３］㊀ＣｈｏｉＢ，ＣｕｉＺＫ，ＫｉｍＳ，ｅｔａｌ．Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ⁃ｃｈｉｔｏｓａｎｍｏｄｉｆｉｅｄｃａｌｃｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙａｎｄｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭａｔｅｒｉａｌｓＣｈｅｍｉｓｔｒｙＢ，２０１５，３（３１）：６４４８－６４５５．［２４］㊀ＡｈｗａｚｉＲＰ，ＫｉａｎｉＭ，ＤｉｎａｒｖａｎｄＭ，ｅｔａｌ．ＩｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＨＩＶ⁃１ＴＡＴｐｅｐｔｉｄｅｏｎｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：ＡｆｅａｓｉｂｌｅａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌｕｌａｒＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０２０，２３５（３）：２０４９－２０５９．［２５］㊀ＰｉｎｅｓｅＣ，ＬｉｎＪＱ，ＭｉｌｂｒｅｔａＵ，ｅｔａｌ．ＳｕｓｔａｉｎｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｉＲＮＡ／ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓｓｉｌｉｃａｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｃｏｍｐｌｅｘｅｓｆｒｏｍｎａｎｏｆｉｂｅｒｓｃａｆｆｏｌｄｓｆｏｒｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇ［Ｊ］．ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ，２０１８，７６：１６４－１７７．［２６］㊀ＫｉｉｓｈｏｌｔｓＫ，ＫｕｒｒｉｋｏｆｆＫ，ＡｒｕｋｕｕｓｋＰ，ｅｔａｌ．Ｃｅｌｌ⁃ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅａｎｄｓｉＲＮＡ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓａｎｄｃａｎｃｅｒｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０２１，１３（１０）：１６１８．［２７］㊀ＢｅｎＤＳ，Ｈｅｒｖé⁃ＡｕｂｅｒｔＫ，ＬａｊｏｉｅＬ，ｅｔａｌ．ｇＨ６２５ｃｅｌｌ⁃ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｅｎｄｏｓｏｍａｌｅｓｃａｐｅｏｆｎａｎｏｖｅｃｔｏｒｉｚｅｄｓｉＲＮＡｉｎａｔｒｉｐｌｅ⁃ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｌｉｎｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１９，２０（８）：３０７６－３０８６．［２８］㊀ＰｏｌａｎｃｏＪＣ，ＨａｎｄＧＲ，ＢｒｉｎｅｒＡ，ｅｔａｌ．Ｅｘｏｓｏｍｅｓｉｎｄｕｃｅｅｎｄｏｌｙｓｏｓｏｍａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎａｓａｇａｔｅｗａｙｂｙｗｈｉｃｈｅｘｏｓｏｍａｌｔａｕｓｅｅｄｓｅｓｃａｐｅｉｎｔｏｔｈｅｃｙｔｏｓｏｌ［Ｊ］．ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，２０２１，１４１（２）：２３５－２５６．［２９］㊀ＸｕＬＺ，ＦａｒｕｑｕＦＮ，ＬｉｍＹＭ，ｅｔａｌ．Ｅｘｏｓｏｍｅ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄＲＮＡｉｏｆＰＡＫ４ｐｒｏｌｏｎｇｓｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌａｆｔｅｒｌｏｃｏ⁃ｒｅｇｉｏｎａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０２１，２６４：１２０３６９．［３０］㊀ＫｈｅｌｇｈａｔｉＮ，ＳｏｌｅｉｍａｎｐｏｕｒＭｏｋｈｔａｒｖａｎｄＪ，ＭｉｒＭ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｃｏ⁃ｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ⁃ｓｉＲＮＡａｎｄａｎｔｉｃａｎｃｅｒａｇｅｎｔｓｉｎｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ＆ＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，２０２１，９７（４）：９９７－１０１５．［３１］㊀ＡｎｓａｒＳＭ，ＭｕｄａｌｉｇｅＴ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｌｉｐｏｓｏｍａｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｆｏｒｓｉｚｅ⁃ｂａｓｅｄｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇａｎｄｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓｕｓｉｎｇａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ⁃ｆｌｏｗｆｉｅｌｄ⁃ｆｌｏｗｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ（ＡＦ４）ａｎｄｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ⁃ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＬＣ⁃ＭＳ）［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０２０，５７４：１１８９０６．（２０２１－１１－１６收稿，２０２２－０７－２１修回）㊃５４５㊃第５期㊀㊀㊀㊀㊀㊀王飞，等：ｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗的研究进展。

ZIF-8递送生物大分子的研究进展
李亚红;王剑;罗锋
【期刊名称】《中国材料进展》
【年(卷),期】2022(41)6
【摘要】类沸石咪唑酯骨架-8(zeolitic imidazolate framework-8,ZIF-8)是一种
由Zn^(2+)和2-甲基咪唑组成的新型金属有机骨架材料,它具有孔隙率高、比表面积大、化学和热稳定性好、表面性质可调及pH诱导生物降解性等优点,这些优点
赋予了ZIF-8多种功能,使其能广泛应用于气体吸附与分离、催化、药物传递等领域。

近年来,研究人员通过原位合成的方法使ZIF-8可包封蛋白质、酶、核酸等生
物大分子,生物大分子主要通过交联、键合与ZIF-8骨架结合,并包埋在ZIF-8晶体
内部或位于其表面。

ZIF-8作为运载体可递送蛋白质和酶以保持其生物学活性,提高其功能表现和稳定性;同时,ZIF-8亦可负载核酸药物使其在胞内表达用于基因治疗。

综述了这些方面的研究进展和应用,并对ZIF-8在相关生物医学领域的应用进行了
展望。

【总页数】8页(P458-465)
【作者】李亚红;王剑;罗锋
【作者单位】四川大学华西口腔医院
【正文语种】中文
【中图分类】R318.08
【相关文献】
1.金纳米粒在药物及生物大分子递送系统中的应用
2.生物大分子的硫酸化修饰及其生物活性的研究进展
3.树状大分子作为基因递送载体的研究进展
4.树状大分子作为基因递送载体的研究进展
5.神经酰胺脂质体对灵芝发酵液中大分子极性成分的经皮递送效果研究
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高分子药物载体的应用及研究趋势吴承尧,　权　静,　李树白,　朱利民＊(东华大学化学化工与生物工程学院,上海201620)摘　要:高分子材料越来越多的被应用于化工医药领域作为药物的载体,这一技术愈来愈受到研究者们的重视,并且得到了较好的发展。

介绍了近年来研究比较广泛的高分子药物载体的应用情况及研究态势,展望了生物活性药物载体的应用前景。

关键词:高分子药物载体;聚合物;生物活性中图分类号:R 914.2 文献标志码:A 文章编号:0367-6358(2009)09-0561-03T he A pplication and Current of the M olecular Drug CarriersW U Cheng -yao ,　Q UAN Jing ,　LI Shu -bai ,　ZH U Li -min ＊(Dong hua University ,Chemical Eng ineering and B iotechnolog y ,S hang hai 201620,China )A bstract :Polyme rs are used mo re and m ore in the bio technical as drug car riers .This method is focused by researchers ,and it has a successful developm ent .The article is introducing different kinds of m olecular drug car riers that used mo re often and their implicatio ns and current .The applications and prog ress of bioactive com ponents as carriers is previewed .Key words :mo lecular drug carrie rs ;po ly mer ;bioactivity收稿日期:2009-03-10作者简介:吴承尧(1986～),男,硕士生,从事高分子药物方面的课题研究工作,E -mail :w uchengyao1999@sina .com ,＊通讯联系人,E -mail :lzhu @dhu .edu .cn 20世纪60年代化学家们提出了将高分子材料应用于生物药物领域[1],制备高分子药物成为改善药物的最有效的方法之一。