2020 ESMO指南解读：胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊治和随访（完整版）
正文
2020年6月，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical
Oncology，ESMO）指南委员会正式发布了《ESMO胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）的诊治和随访指南》[1]（以下简称2020版指南）.
2020版指南是在2012版指南发布8年后的更新版，从流行病学、病理和分子诊断、分期和风险评估、局部病变的治疗、进展期病变的治疗、随访等方面进行了系统说明，且每部分均附有总结性的推荐要点，整体内容较2012版指南有较大变化，本文将对2020版指南进行解读。
2020版指南由来自欧洲不同国家的神经内分泌瘤（neuroendocrine
neoplasms，NENs）领域多个专业的7位专家完成撰写，为GEP-NENs的管理提供了关键的推荐建议，对每部分推荐的证据级别和推荐等级均进行了标注（如适用）（表1）[2]。
2020版指南的前言中指出，尽管标题为GEP-NENs指南，但其主要关注点是散发性小肠NENs（small intestinal NENs，SI-NENs）和胰腺NENs（pancreatic NENs，Pan-NENs）的诊治，因为这是晚期GEP-NENs中最常见的类型；其他胃肠道来源的NENs的处理均应遵循同样的原则。
1 发病率和流行病学
1997~2012年GEP-NENs的发病率增加超过6倍，与有远处转移的NENs相比，局限性或局部进展NENs发生率增加更多。根据美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果（surveillance，epidemiology，and end results，SEER）数据库，美国GEP-神经内分泌瘤（neuroendocrine tumors，NETs）的年发病率估计为3.56/10万[3]，欧洲发病率为（1.33～2.33）/10万[4]，这些数据大多来源于不同国家或区域的登记资料，且多为回顾性，之间存在差异。
大多数NENs为分化良好的NETs且为散发性的，男性略多于女性且预后较差。需注意多发性内分泌肿瘤1型（multiple
endocrine
neoplasia type 1，MEN1）、原发于胰腺的VHL（von
Hippel-Lindau）、结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）和神经纤维瘤病等遗传相关性疾病，这些肿瘤多为多器官受累，MEN1和VHL与遗传相关的比率约为5%[5]。全基因组测序显示17%的散发性Pan-NETs携带包括DNA修复基因（如MUTYH、CHEK2、BRCA2）在内的胚系突变[6]。
推荐要点
· 虽然大多数NENs是散发性的，但需注意有无遗传背景因素，特别是在Pan-NETs中。
· 多发性内分泌肿瘤（甲状旁腺功能亢进和/或垂体肿瘤）患者，有NENs家族史或相关疾病史者，具有疑似遗传疾病特征者，以及年龄＜40岁的胃泌素瘤患者均应考虑行基因检测（Ⅳ/A）。
2
诊断与病理/分子生物学
2020版指南采用了世界卫生组织（World
Health
Organization，WHO）2017年和2019年GEP-NENs的分类标准[7,8]（表2）。肽类激素如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素和血清素等的特异性染色，可用于确定激素相关临床症状的来源，但免疫组化结果与临床症状有时并不完全一致，因为无功能NENs（non-functioning NENs，NF-NENs）也可以合成生物活性物质。当Ki-67指数与核分裂象分级不一致时，应就高不就低。无法行SSTR功能显像检查时，可以进行免疫组化SSTR-2染色；DAXX/ATRX和p53/RB突变可用于区分NET
G3和神经内分泌癌（neuroendocrine carcinomas，NECs）（表3）。
推荐要点
· 病理诊断报告中需要包括形态学、肿瘤分级、嗜铬蛋白A（chromogranin A，CgA）和突触素（Syn）等免疫组化染色。根据临床需要选择行SSTR或肽类激素等的特异性染色，以及是否使用某些分子标志物进行诊断。
3 分期和风险评估
疾病分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后指标且应进行持续评估（Ⅲ/A），欧洲神经内分泌肿瘤学会（European
Neuroendocrine
Tumour Society，ENETS）提出的GEP-NETs的TNM分期已被国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）/美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）采用，对于所有的NECs，需要应用腺癌的分期系统[9]。肿瘤的原发部位与预后有关，Pan-NETs或原发于结直肠的NETs的预后较SI-NETs差。
CT是最常用的影像学检查手段，而磁共振成像（magnetic resonance
imaging，MRI）在检出肝、骨、脑等病灶方面均优于CT。对于CT或MRI均无法明确的肝脏病灶，超声造影（contrast-enhanced
ultrasound，CEUS）有时不失为一种很好的检查方法。内镜超声（endoscopic ultrasound，EUS）是目前诊断Pan-NETs的最佳成像方法，灵敏度为86%（82%～93%），特异度为92%（86%～95%）[10]，且可通过EUS进行胰腺病灶穿刺活检明确病理诊断。术中超声有助于胰腺和肝脏病灶的检出和定位，对于诊断为MEN1的患者术中胰腺病灶切除前必须进行超声检查。
SSTR功能显像是NENs重要的检查手段，首次将64Cu标记生长抑素类似物（somatostatin analogues，SSA）的正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）-CT检查纳入指南，68Ga、64Cu、18F标记的SSA-PET-CT可以分辨出绝大多数的NET病灶，并可用于疾病分期、术前影像学评估和疾病再分期（Ⅳ/A）[11]。无条件进行PET-CT检查时，可以采用SSTR闪烁成像（SSTR scintigraphy，SRS），但灵敏度降低（Ⅳ/B），SRS应包括单光子发射计算机断层成像术（single-photon emission computed tomography，SPECT）断层扫描。PET-CT对于淋巴结、骨、腹膜病变及原发部位不明肿瘤的检出率更高。68Ga-DOTA-SSA-PET-CT检出NETs的灵敏度为92%（64%～100%），特异度为95%（83%～100%），检出Pan-NETs和SI-NETs的灵敏度为92%，特异度为83%，对于骨转移则分别为97%～100%和92%～100%[12]。18F-脱氧葡萄糖（18F-fluoro-deoxy-glucose，18F-FDG）-PET-CT更有利于评估NENs G3和Ki-67指数较高的G2，这类肿瘤通常有更高的葡萄糖代谢和更少的SSTR表达，在低级别NETs中则相反，若FDG-PET-CT显示摄取阳性提示NETs预后较差[13]。对于所有G2级以上NENs患者同时行FDG-PET-CT和68Ga-DOTA-SSA（DOTATOC/DOTATATE/DOTANOC）PET-CT检查可能获得最佳的诊断和预后信息，但需考虑个体的经济承受能力（Ⅳ/C）。
推荐要点
· TNM分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后因素，应持续进行评估（Ⅲ/A）。
· 全身SSTR成像检查应作为肿瘤分期、术前评估和再分期的一部分（Ⅳ/A）。
· 推荐使用68Ga/18F/64Cu SSTR-PET-CT，如果无条件，也可以使用SRS，但其灵敏度较低（Ⅳ/B）。
· SRS应包括SPECT横断面成像。
· 对于肝转移病灶，MRI优于CT，对于肺部病灶建议行CT检查（Ⅲ/A）。
·
FDG-PET在NENs中是可选检查，应个体化评估，平衡潜在优势和经济成本（Ⅳ/C）。
4 局部/局部进展期病变的处理
对于局部/局部进展期NET G1和G2，手术切除是首选的治疗方法。在功能性NETs中，应在任何局部干预措施开始之前，对临床症状进行控制（Ⅳ/A）。
4.1 Pan-NETs
局部Pan-NETs的术前评估应注意肿瘤大小、是否存在非特异性症状、有无功能、病灶的具体部位和有无局部侵犯等（图1）。
肿瘤长径＜2 cm无症状的无功能Pan-NETs（NF-Pan-NETs）可以选择观察等待而无需立即手术，但由于缺乏前瞻性研究和后续随访结果，所以2020版指南认为对这一策略应持谨慎态度。目前，对于偶然发现的肿瘤长径≤2 cm的Pan-NETs病灶，可以采用每年1次的高质量影像学检查进行观察，伴随疾病较多且胰头部位病灶只能行胰十二指肠切除术的老年患者，可以考虑观察等待（Ⅳ/B）[14]。出现局部侵犯征象（如主胰管扩张和/或出现黄疸和/或怀疑淋巴结受累）的年轻患者，应行标准胰腺切除术和淋巴结清扫术，但有局部剜除或胰腺部分切除指征者，可考虑行保留胰腺组织的手术方式，同样可以延长生存。此外，对于有功能的Pan-NETs，无论肿瘤大小，均应考虑手术切除。肿瘤长径＞2 cm的Pan-NETs推荐标准胰腺切除术（胰十二指肠切除术或胰腺远端切除术）联合区域淋巴结切除术（Ⅳ/A）。局部剜除适用于肿瘤长径＜2 cm有功能的Pan-NETs（如胰岛素瘤），以及部分经选择的有观察等待禁忌证的NF-Pan-NETs。
对于胰腺局部病灶较大和/或高级别Pan-NEC等有高危因素者，不建议直接手术切除（Ⅳ/A），可以考虑新辅助治疗，但缺乏相关证据。
4.2 SI-NETs
根治性切除手术可以降低SI-NETs引发肠道并发症（肠梗阻和局部缺血）的发生风险，并且可以改善预后，建议同时行肠系膜淋巴结清扫术（至少8个淋巴结）[15]（Ⅳ/A）（图2）。
推荐要点
· 局部或局部进展期G1和G2 NET，手术是首选治疗方法。在进行任何干预前，需要对功能活跃的肿瘤进行药物治疗（Ⅳ/A）。
· 对于肿瘤长径≤2 cm的NF-Pan-NETs，建议采用等待观察策略，每年进行高质量影像学检查监测随访（Ⅳ/B）。
· Pan-NETs病灶＞2 cm时，淋巴结转移的风险增加，因此，推荐行标准胰腺切除术（胰十二指肠切除术或胰腺远端切除术）联合区域淋巴结清扫术（Ⅳ/A）。
· 对于局部病灶较大和/或高级别Pan-NEC等有高危因素者，不建议直接手术（Ⅳ/A）。
· MEN1综合征中的NF-Pan-NETs通常比较稳定或生长缓慢，因此，当肿瘤长径≤2 cm时，可以考虑观察等待策略（Ⅳ/A）。
· 当需要手术时，只要可行，建议采用微创方法（Ⅳ/B）。
