胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识

神经内分泌肿瘤爱躲猫猫的神经内分泌肿瘤■钟捷由于神经内分泌肿瘤（NET）相对罕见，许多医生对此病不太熟悉。

加之世界卫生组织在2010年出台共识前，临床上已经使用了几十个不同的术语来描述该疾病，这也造成了极大的混淆。

其实，神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤。

它不是我们平时所认识的单一的某一种肿瘤，而是一大类肿瘤的总称。

神经内分泌肿瘤可发生于全身许多器官和组织，根据原发肿瘤部位的不同，神经内分泌肿瘤可分为前肠（胸腺、食道、肺、胃、胰腺、十二指肠）、中肠（回肠、阑尾、盲肠、升结肠）和后肠（远端大肠和直肠），其中胃肠胰神经内分泌肿瘤最常见。

根据肿瘤分泌的物质是否引起典型的临床症状，神经内分泌肿瘤又分为两大类——有功能性和无功能性。

流行病学显示，神经内分泌肿瘤发病率约为0.5-1/10万左右。

其肿瘤胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的患病率在消化道恶性肿瘤中，仅次于结直肠肿瘤居第二位。

在过去30年间，神经内分泌肿瘤的发病率提高了约5倍，这可能与临床诊断手段的进步有关，但实际发病率在增加已是不争的事实。

腹痛腹泻或是早期信号神经内分泌肿瘤最初的临床症状通常是非特异性的，比如腹泻、头面部和躯干部皮肤潮红、腹部疼痛等，这也导致经常被误诊为其它病变。

患者起初都会因为腹泻、腹痛等原因到医院就诊，医生往往诊断为胃肠道功能紊乱（IBS）；如果症状没有得到缓解或者症状更加严重了，消化科医生或其他专家会要求做一些影像学的检查，进一步寻找原因。

这时候就会发现原发肿瘤有的已发生肝转移等情况。

临床数据显示，超过60%的神经内分泌肿瘤患者诊断时已处于晚期。

转移性神经内分泌肿瘤5年生存率同其它转移性肿瘤类似，65%的转移患者生存期不超过5年。

所以，专家一致认为，早期诊断对于为神经内分泌肿瘤患者争取生存时间至关重要。

治疗途径多样目前临床治疗神经内分泌肿瘤一般采取生物治疗、化疗和手术切除等手段。

由于诊断的延误，大多数患者在诊断时已属疾病晚期，因而丧失了手术切除的机会。

84·罕少疾病杂志 2024年4月 第31卷 第 4 期 总第177期【第一作者】李　艳，女，主治医师，主要研究方向：消化系统呼吸系统。

E-mail：****************【通讯作者】李　艳·论著·胃肠胰神经内分泌肿瘤活检病理与免疫组化的临床意义分析李 艳*平顶山市第二人民医院(河南 平顶山 467000)【摘要】目的 分析活检病理与免疫组化在胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)中的作用，研究其临床意义。

方法 选取我院2019.01-2021.12收治的64例疑似GEP-NEN的患者，全部进行活检病理与免疫组化分析，并统计检查结果以及检查的准确性。

结果 58例(90.63%)患者经胃肠内镜活检和胰腺CT引导检查后确诊为GEP-NEN。

经活检病理后，共47例患者确诊GEP-NEN，诊断准确率为81.03%；经免疫组化检查后，共49例患者确诊GEP-NEN，诊断准确率为84.48%。

其中，发病部位在胃肠、胰腺的占比分别为63.27%、36.73%，男女比例为28/21，G1 占比为77.55%，G2为22.45%，无G3病例。

结论 活检病理与免疫组化在GEP-NEN的诊断中具有重要作用，并且免疫组化结果能进一步提高诊断的准确性，应用价值较高。

【关键词】胃肠胰神经内分泌肿瘤；活检病理；免疫组化【中图分类号】R735【文献标识码】ADOI:10.3969/j.issn.1009-3257.2024.4.034Analysis of the Clinical Significance of Biopsy Pathology and Immunohistochemistr y in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine TumorsLI Yan *.Pingdingshan Second People's Hospital, Pingdingshan 467000, Henan Province, ChinaAbstract: O bjective To analyze the role of biopsy pathology and immunohistochemistry in gastrointestinal pancreatic neuroendocrine tumor (GEP-NEN), andto study its clinical significance. Methods A total of 64 patients with suspected GEP-NEN admitted to our hospital from January 2019 to December 2019 were selected for pathological biopsy and immunohistochemical analysis, and the results and accuracy of the examination were statistically analyzed. Results Fifty-eight patients (90.63%) were confirmed to have GEP-NEN by gastrointestinal endoscopic biopsy and pancreatic CT-guided examination. After pathological biopsy, a total of 47 patients were diagnosed with GEP-NEN, and the diagnostic accuracy was 81.03%. After immunohistochemical examination, a total of 49 patients were diagnosed with GEP-NEN, and the diagnostic accuracy was 84.48%. There were 63.27% and 36.73% cases in gastrointestinal tract and pancreas, respectively, with a male/female ratio of 28/21, 77.55% in G1 and 22.45% in G2, and no G3 cases. Conclusion Biopsy pathology and immunohistochemistry play an important role in the diagnosis of GEP-NEN, and the results of immunohistochemistry can further improve the accuracy of diagnosis and have high application value.Keywords: Gastrointestinal Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms; Biopsy Pathology; Immunohistochemical 胃肠胰神经内分泌肿瘤(G a s t r o e n t e r o p a n c r e a t i c euroendocrine neoplasm,GEP-NEN)是一种发生在消化道或胰腺的罕见神经内分泌肿瘤 (Euroendocrine neoplasm,NEN)，该肿瘤能产生和分泌大量常见的激素，如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素等，作用于机体进而产生一系列的症状，临床主要表现为低血糖、腹痛、腹胀、面部潮红、黄疸、皮肤粗糙等[1-2]。

神经内分泌肿瘤概述神经内分泌肿瘤(Neuroendocrineneoplasms, NENs) 是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统器官，其次为肺。

NENs包括分化好的神经内分泌瘤(neuroendocrinetumours，NETs)以及分化差的神经内分泌癌(neuroendocrinecarcinomas，NECs)。

该指南主要关注点为散发性小肠NENs (smallintestinal NENs, SI-NENs) 和胰腺NENs (pancreaticNENs, Pan-NENs)的诊治，因为这是晚期胃肠胰(gastroenteropancreaticneuroendocrine neoplasms，GEP)-NENs中最常见的类型, 而其他胃肠道来源的NENs处理均应遵循同样的原则。

肿瘤的增殖活性、生长抑素受体(somatostatinreceptor , SSTR) 的表达水平、肿瘤的生长速度以及肿瘤负荷均为临床治疗决策制定过程中需要考虑的重要因素。

诊断与病理/分子生物学2020版指南采用了2019年世界卫生组织GEP-NENs的分类标准(表1)。

病理诊断报告中需要包括形态学、肿瘤分级、嗜铬蛋白A (CgA)和突触素(Syn) 等免疫组化染色。

根据临床需要选择行SSTR或肽类激素(如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素和血清素等) 的特异性染色。

分期和风险评估TNM(tumour, node and metastasis) 分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后因素，应持续进行评估。

CT及MRI是最常用的影像学评估手段。

而对于CT或MRI均无法明确的肝脏病灶，超声造影有时不失为一种很好的检查方法。

内镜超声是目前诊断Pan-NETs的最佳成像方法，且可进行胰腺病灶穿刺活检明确病理诊断。

SSTR功能显像是NENs重要的检查手段。

68Ga、64Cu标记的生长抑素类似物(somatostatinanalogues，SSA) PET-CT可以分辨出绝大多数的NET病灶，并可用于疾病分期、术前影像学评估和疾病再分期。

神经内分泌肿瘤分级标准
神经内分泌肿瘤是一类来源于神经内分泌细胞的罕见肿瘤，多发生于胃肠道、肺和胰腺等部位。

这类肿瘤具有异质性非常强，因此对其进行分级是非常有必要的。

目前，神经内分泌肿瘤的分级主要采用WHO（世界卫生组织）的标准。

WHO标准：
第一级：G1
G1级神经内分泌肿瘤意味着该肿瘤的细胞增生、核分裂和核异型性都很少。

这类肿瘤的生长速度缓慢，患者的预后相对较好。

典型的G1级肿瘤包括胰腺内分泌瘤和肠内分泌瘤。

此外，还有一种被称为“癌”的神经内分泌肿瘤（即NEC）也需要分级。

这类肿瘤的细胞分化程度极低，仅能在肿瘤组织中找到极少量的神经内分泌细胞。

NEC被分为两个级别：
G1级NEC中，细胞增生和核异型性虽然明显，但核分裂不常见。

这类肿瘤的生长速度相对较缓，预后较好。

总体而言，神经内分泌肿瘤分级越高，预后越差。

了解神经内分泌肿瘤的分级标准有助于临床医生选择合适的治疗方案，从而提高患者的生存率。

神经内分泌肿瘤综合分析及治疗一位年仅34岁的小伙子，一年前曾因腹部隐痛伴有腹泻，在某医院经B超检查，发现腹腔有多个肿大的淋巴结。

自认为能吃能做没有啥，可料想不及的是，两年后突发阵发性腹痛伴血便。

来我院就诊检查，腹部CT显示腹腔多个淋巴结肿大外，肝脏亦有多个结节。

经腹腔淋巴结穿刺活检，病理报告为神经内分泌肿瘤。

最后诊断为结肠神经内分泌肿瘤并腹腔内及肝转移。

患者及其家属感到茫然，什么是神经内分泌肿瘤？患者还有救吗？何为神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤是一组具有高度异质性的恶性肿瘤，是一大类肿瘤的总称。

广泛分布于人体，不仅存在于一些内分泌器官或组织中，还散在分布于支气管和肺、胃肠道、胰腺的外分泌（导管）系统、胆管和肝脏等，即所谓“弥散性神经内分泌系统”。

以胃、肠、胰为常见，约占所有这类肿瘤的2/3。

此病虽然不像胃癌、肝癌那么多见，在全部恶性肿瘤中的比例不足1%。

但也并不像我们原先想象的那么罕见。

近年来随着中国病理诊断共识的建立，病理诊断水平大大提高，被确诊的患者也越来越多。

神经内分泌肿瘤的临床表现根据肿瘤是否具有激素分泌功能和有无激素引起的临床症状，将神经内分泌瘤分为非功能性（约占80%）和功能性（约占20%）两大类。

非功能性主要表现为非特异性的消化道症状或肿瘤局部占位症状，如进行性吞咽困难、腹痛、腹胀、腹泻、腹部包块、黄疸或黑便等；功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤主要表现为肿瘤分泌有生物学活性的激素引起的相关临床症状，如皮肤潮红、出汗、哮喘、腹泻、低血糖、难治性消化道溃疡、糖尿病等。

但最初临床症状通常隐形难见，常会误诊。

许多报道说号称“苹果教主”的乔布斯因患胰腺癌去世，其实乔布斯所患的就是神经内分泌肿瘤。

因此，凡有反复莫名其妙发生低血糖、腹泻、消化道溃疡；身上起奇形怪状的皮疹，面部皮肤无端出现潮红；体检偶然发现胰腺、胃肠、肝脏等部位有占位病变，且影像检查显示这种占位血供丰富；就诊时肿瘤很大且发生转移，但过了几年仍活得好好的，就要当心神经内分泌肿瘤。

神经内分泌肿瘤精选文档TTMS system office room 【TTMS16H-TTMS2A-TTMS8Q8-【诊疗知识】神经内分泌肿瘤一、神经内分泌肿瘤简介神经内分泌肿瘤是一类起源细胞遍布于神经系统和内分泌系统的肿瘤，可以产生和分泌常见的激素。

最常见的肿瘤发生部位为消化系统和支气管-肺区域。

神经内分泌肿瘤的发病率不断上升，在美国为仅次于大肠癌的第二大胃肠道肿瘤。

大部分神经内分泌肿瘤生长缓慢，早期难以发现，通常都是在已经发生转移之后才诊断出来，淋巴结和肝脏是最常见的转移部位。

提示神经内分泌肿瘤的临床表现有：潮红、腹泻、腹痛、消化不良、脂肪泻、气喘、溃疡、低血糖、风疹、糙皮病、咖啡牛奶斑等。

原发灶的完全性手术切除是最主要的治疗手段。

二、神经内分泌肿瘤病因神经内分泌肿瘤的病因未明。

多为散发，少数可见家族聚集性。

神经内分泌肿瘤起源于胰岛细胞、胃肠组织（来源于整个肠道的弥漫性神经内分泌细胞）、呼吸道上皮细胞内的神经内分泌细胞和分布在甲状腺的滤泡旁细胞（这类肿瘤被称为甲状腺髓样癌）。

三、神经内分泌肿瘤病理解剖神经内分泌肿瘤镜下特点肿瘤细胞较小，呈多边形、卵圆形，胞浆中等量，核圆较深染，染色质分布较均匀，无明显核仁。

细胞排列方式可呈实心巢状、结节状、菊形团状等。

核分裂像少见。

小细胞NEC镜下特点小或中等大小癌细胞，像淋巴细胞，大小约十成熟淋巴细胞的2倍，胞浆少，弥漫性或呈巢状生长。

核分裂像常见，坏死比较常见，1/4的病例混杂少量（<30%）腺癌或鳞癌成分。

典型的小细胞癌HE即可判断。

大细胞NEC镜下特点肿瘤由大细胞组成，大细胞可呈巢状、小梁状、菊团形状和栅栏状排列。

与小细胞癌相比，LCNECs细胞的胞质丰富，核空泡化明显，核仁突出，常可见到局部的坏死。

必须有两个神经内分泌标记物（CgA,Syn,CD56）阳性才能诊断为LCNEC.四、神经内分泌肿瘤分类分型神经内分泌肿瘤按组培起源分类胰腺神经内分泌肿瘤（属于中肠）-胃泌素瘤-胰岛素瘤-胰高血糖素瘤-VIP瘤-生长抑素瘤-胰多肽瘤其他神经内分泌肿瘤-前场肿瘤肺胃十二指肠起始部-中肠肿瘤十二指肠降段空肠回肠右半结肠-后肠肿瘤横结肠，左半结肠，乙状结肠直肠NCCN指南中的神经内分泌肿瘤病理分类分为8个类别（每类均有各自的治疗推荐）-类癌（非胰腺NEN）-胰岛细胞瘤（胰腺内分泌瘤）-原发部位不明的神经内分泌瘤-肾上腺肿瘤（包括肾上腺皮质瘤和肾上腺偶发瘤）-嗜铬细胞瘤/副神经节瘤-分化差（高分级或恶性）/小细胞肿瘤-多发性神经内分泌瘤I型（MEN1）-多发性神经内分泌瘤II型（MEN2）五、神经内分泌肿瘤按症状分类神经内分泌肿瘤可以大体被分为有临床症状和无临床症状2类，术语描述为有功能型和无功能型。

四种特殊类型胃癌的诊治本文原载于《国际外科杂志》2015年第1期胃癌除了管状腺癌、乳头状腺癌等常见的组织学类型之外，一些特殊组织学类型和临床病理特征的胃癌，如神经内分泌癌、肝样腺癌、淋巴上皮瘤样癌、遗传性弥漫性胃癌，在临床工作中我们也偶有遇见。

因其诊断和治疗有其特殊性，我们在此作一综述。

1 胃低分化神经内分泌癌神经内分泌肿瘤(Neuroendocrineneoplasm，NEN)是一组起源于弥散的神经内分泌细胞的恶性实体肿瘤。

根据分化程度的不同，又分为高分化的神经内分泌瘤(Neuroendocfine tumor，NET)和低分化的神经内分泌癌(Neuroendocfine carcinoma，NEC)。

胃NEC只占胃NEN的6．0％～7．8％o和所有胃癌的0．52％，诊断困难，预后极差。

1．1诊断胃NEC属于无功能性神经内分泌肿瘤，一般无类癌综合征表现，临床表现与一般胃癌类似，从症状上鉴别较为困难。

胃镜是早期诊断胃NEC的主要手段。

但胃镜检查阳性率较低，可能与胃镜活检组织取材小，且肿瘤组织常有异质性，镜下形态和低分化腺癌或恶性淋巴瘤等难于区分有关。

所以，对临床怀疑胃NEC的患者，建议取活检时标本量要足够大，深度要达到黏膜肌层，以提高早期胃镜检查的准确率。

胃NEC的各种辅助检查单一运用时敏感性低，特异性差，导致其术前诊断困难。

胃NEC的最终确诊主要依靠病理形态学和免疫组化检查。

胃NEC分为大细胞和小细胞两种类型，常出现多灶性，伴有坏死、脉管浸润和／或神经浸润，且核分裂象>20个／10高倍视野。

目前临床诊断时常用的肿瘤标志物有Ckpan、Syn、CgA、CD56和Ki一67。

我国2011年形成的胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识中，将Syn、CgA作为诊断NEN时必须同时检测的项目。

同时，联合检测多种免疫标志物有助于提高检测敏感性，减少漏诊。

1．2治疗手术联合化疗的综合治疗已在胃癌治疗方面得到了大部分临床医师的认可。

胃神经内分泌肿瘤的分型与治疗胃神经内分泌肿瘤（gNETs）的流行病学神经内分泌肿瘤（NEN）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤。

NETs可发生在全身的各个部位，消化道是NENs最常见的原发部位。

国内研究显示胃部是NENs第三高发部位，胃体和胃贲门均为NENs常见发病部位。

胃神经内分泌肿瘤的临床分型国内指南将gNENs分为1-4型。

接下来我们看一下这4型的临床病理特征和发病机制。

胃1型NET的临床病理特征和发病机制：◎ 常见于女性，多为非功能性，70%~80%患者在50岁和70岁时被诊断。

◎ 临床表现为嗳气、上腹饱胀或头晕乏力（恶性贫血）。

◎ 往往由于消化不良（胃排空减慢）、大细胞或缺铁性贫血（胃酸排出进行性减少导致Vit B12吸收障碍）在上消化道内镜检查时发现。

◎ 胃镜特点：胃底/体多发，息肉样隆起，病灶小，直径为0.2～1.5 cm，内镜下呈萎缩性胃炎表现。

◎ 组织病理学：多为分化良好的NET G1，可伴有胃底/体部神经内分泌细胞增生，胃窦G细胞增生，胃底/体腺体减少等表现。

◎ 胃1型NET的发病机制：胃2型NET的临床病理特征和发病机制：◎ 约35%的患者在诊断时已发生转移。

◎ 临床表现为卓-艾综合征，烧心反酸、胃痛，可伴腹泻，口服质子泵抑制剂（PPI）可缓解，停药后复发。

◎ 23%~29%为多发性内分泌腺瘤病1型（MEN 1 ）患者。

胃泌素瘤常见于胰腺和十二指肠，胃窦及其他部位少见，胰腺胃泌素瘤往往是MEN1患者。

◎ 发病机制：多由胃泌素瘤/MEN1引起，血胃泌素升高，ECL细胞增生，胃酸多，无G细胞增生。

◎ 胃镜检查肿瘤表现与1型类似，胃底/体部可见多发，病灶小，息肉样隆起，同时伴胃溃疡或十二指肠溃疡。

◎ 组织病理学：多为NET G1或NET G2，伴有壁细胞和颈粘液细胞增生，胃窦G细胞常无增生（5%患者G细胞可呈线性增生），有别于1型患者的萎缩性胃炎。

胃3型NET的临床病理特征和发病机制：◎ 就诊时半数以上的患者已发生转移。