制剂车间生产过程风险评估报告

GMP文件 题 目 制剂车间生产过程质量风险评估

编 号 第 1 页 共 页 起草/修订 日 期 制定部门 制剂车间 审 核 日 期 颁发部门 质量部 批 准 日 期 生效日期 分发部门 质量部、制剂一车间、制剂二车间、生产部

目的： 对生产的全过程中所有可能出现的风险进行评估，确定各剂型重点控制的目标，核实和制定纠正和预防措施，对于高风险和中等风险的必须确定降低风险的措施，低风险加强生产过程控制，确保产品质量，降低风险发生的可能性，提高可检测性（可检测性），将风险控制在可接受水平。 将风险评估的结果应用于指导工艺规程、车间管理与操作规程的修订与工艺验证。 范围：制剂车间生产全过程。 责任：制剂车间工艺员负责风险信息收集，质量部负责审核、批准。 内容： 1 概述 我公司生产销售批准的中西药产品62个，常年生产品种21个，常年生产的品种主要有：***片等。公司对制剂一车间、制剂二车间、提取车间的厂房、生产设施和设备多产品共用可行性进行了风险评估并采取了措施，已将交叉污染的风险降低为可接受水平。 针对公司实际的生产情况，对制剂车间生产的全过程进行了分析，对每一工艺过程中可能会发生的影响产品质量的步骤进行风险分析、评价和风险控制，确定优先控制的目标和实行的措施，降低风险发生的可能性，提高可检测性，将风险控制在可接受水平。 2 风险管理分析方法 失败模式效果分析法（FMEA） 3 职责 风险评估小组： 组长：负责风险管理的协调与风险评估文件的撰写。 组员：负责收集和组织风险信息，提出风险项目，分析、评估风险项目，并提出降低风险项目的措施。

名称 人员 组长 ***** 组员 ****** 4 依据 《药品生产质量管理规范》（2010年修订） 《药品GMP指南》 5 风险评估 5.1 FMEA排列标准和失败得分如下： 风险的严重程度 结果 结果的严重性 评分

严重危害 会导致整批产品报废或出现法规风险 5

高 会出现严重偏差或导致产品质量出现异常，造成部分报废或导致用户投诉 4

中等 会出现重要偏差或可能会导致产品返工，对产品质量有一定影响 3 低 会出现微小偏差，对产品质量影响较小 2 微小 对产品质量无影响 1

风险的发生几率 失败发生的可能性 举例 评分 非常高：几乎不可避免失败 极频繁的发生 5 高：反复发生的失败 每日发生 4 中等：偶尔发生的失败 每月发生 3 低：相对非常少发生的失败 每几个月发生一次 2 微小：几乎不可能发生的失败 仅发生过一次 1

风险被检测或发现的可能性 发现的可能性 在发生之前通过过程控制可以检测出缺陷的可能性大小 评分

绝度不可能或极小 完全没有有效的方法或目前的方法几乎不可能检测出失败模式 5 可能性较低 目前的方法只有较低的可能性可以检测出失败模式 4 中等可能性 目前的方法有中等的可能性可以检测出失败模式 3 可能性较大 目前的方法有较大的可能性可以检测出失败模式 2 可能性非常大或几乎肯定能 目前的方法可以检测出失败模式的可能性非常大或几乎可以肯定，有可靠的检测方法。 1

风险指数的确定： 对风险出现的可能性、严重性和可检测性根据上表分别进行打分,确定风险指数 RPN=出现的可能性×严重性×可检测性 风险级别： 得分1-25分为低风险，26-59分为中等风险，60-125分为高风险。RPN为20分以下为可接受风险。 5.2 制剂车间生产过程风险分析与控制 5.3 风险评估与控制及工艺验证项目确认

风险项目 风险描述 已有措施 风险分析 RPN 风险级别 风险接受 是否需进行工艺验证/备注 严重性 可能性 可检测性

环境 房间压差、温湿度不符合规定 1.操作前检查房间压差表、温湿度，压差符合要求后再开始生产，并及时将记录填写在批记录上及压差记录表上。 2.空气洁净级别相同的压差应大于5Pa以上，一般区与洁净区之间差压应大于10Pa以上。 3 2 2 12 低 可接受 生产时监控

微生物、尘埃粒子不符合规定 1.对D级洁净区至少每三个月进行一次动态监测（浮游菌、沉降菌、表面微生物、尘埃粒子） 2.更换高效过滤器后应静态监测尘埃粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物，并应根据实际需要进行监测风量风速、换气次数、过滤器压差等项目。 3.系统停止运行一定周期（一般指3周）需重新启动后的静态监测项目包括尘埃粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。 4.每年至少1次消毒，停产10天以上者，开工前需消毒 5 2 2 20 低 可接受 生产时监控 生产完毕后清洁不彻底 1. 生产后QA负责清场管理，确保设备按照预定的清洁规程进行清洁，检查合格后方可发放“清场合格证”。 2.每年9-11月进行车间操作、卫生、工艺等脱产培训。 3.各工序均有明确的清洁规程，并有明确的QA检查标准。 4 1 2 8 低 可接受 生产时监控 产尘工序灰尘污染洁净走廊，导致交叉污染 1.制定“防止尘埃产生和扩散的管理程序”规定各工序操作时减少尘埃产生的方法以及产尘工序清场要求并规定操作间内需保持相对负压。 4 2 1 8 低 可接受 生产时监控

人员 未按要求进行洗手、更衣，裸手直接接触药物 1.员工的SOP培训，确保按规定进行操作。 2.QA日常检查，随时纠正。 3.制定了“人与物料、中间品、半成品接触的标准操作程序”，规定了不得裸手接触药物。

3 2 2 12 低 可接受 生产时监控

培训不到位，不能有效执行文件1.取得上岗证前不得独立操作 4 2 3 24 低 可接受 生产时监控/验证时根据方规定 2.班长、QA日常检查，随时纠正。 3.每年9-11月进行车间操作、卫生、工艺等脱产培训。 案要求进行适当培训，操作应符合验证方案要求

物料 采用过期、超过复检期的物料 1.“洁净区领料标准操作程序”和工艺规程中均规定了所领物料必须检查是否有合格的检验报告单 2.“原、辅料发放标准操作程序”规定发放的物料必须有合格的报告单、放行单 ，且发料前要核对物料是否在复验期内。 3.放行单规定有有效期，避免仓库人员误将过期/过复验期的放行单当做合格的 物料发出。 5 1 2 10 低 可接受 生产时监控 物料进出D级洁净区无人管理，导致D级洁净区环境污染，物料混入异物。 1.制定了《物料进出D级洁净区的标准操作程序》规定了物料进入缓冲间必须先用吸尘器吸净并脱去外包，做好物料标示，并不得同时开启缓冲间的两门 4 2 1 8 低 可接受 生产时监控

周转桶管理混乱，导致交叉污染 1.制定了“周转容器标准管理程序”规定周转桶实行专人专职管理 2.制定了“容器内、外标志操作规范与操作程序”规定周转桶领用前必须核对清洁情况及有效期，规定标示不得直接接触物料且桶内外各放一张标识 4 1 3 12 低 可接受 生产时监控 不可利用物料管理混乱，导致不可利用物料混入 1.制定了“不可利用物料处理标准管理程序”规定了不可利用物料的来源且不可再利用，统一交于中间库管理员管理，并统一报废处理。 5 1 4 20 低 可接受 生产时监控

物料投入与产出不平衡，出现混料的情况

1.制定了“物料平衡标准管理程序”规定了物料平衡计算的公式及超出范围的处理方式 2.各工艺规程规定了各工序物料平衡范围 5 2 1 10 低 可接受

生产时监控/验证时确认

压缩空洁净度不符合要求 每三个月对压缩空气的洁净度进行日常检查。 4 2 2 16 低 可接受 生产时监控

设备、设施及厂房 设备、设施及厂房超过确认有效期 每年制定验证总计划，确认所有仪器设备、设施在验证有效期内 3 3 1 9 低 可接受 验证时确认 设备损坏，带病生产导致产品不合格率上升 建立了《设备维护、保养得管理程序》及《预防性维护计划标准管理程序》，以确保设备在损坏前得到有效维护，确保不带病生产 生产时监控

计量器具未经校验或超过校验有1.“度、量、衡器具标准管理程序”规定了器具计量管理制度，计量器具必须经5 3 1 15 低 可接受 生产时监控 效期或称量范围不适用，称量不准确导致投料错误 校准后贴上检定合格证后方可交予车间使用，每年对车间内使用的度量衡器具有专业人员检定一次。 2.“计量、仪器管理的标准程序”规定了生计科负责统一管理公司计量器具，各部门设立计量员 3.“计量器具周期检定标准管理程序”对个器具进行分类管理并规定各类器具检定周期 4.“车间生产过程复核标准管理程序”对投料、计算、称量、中间站进出等内容都规定要按文件要求进行复核，确保操作正确。

设备设施等清洁不彻底污染药品 1. 工艺规程中规定操作前需检查确认清洁情况，操作后需按要求完成清洁 2. QA及工艺员按要求进行核查，详见“现场QA岗位职责”，“工艺员岗位职责” 5 1 3 15 低 可接受

预处理 细度达不到要求，保证不了药物和辅料的混合均匀性以及适宜的溶出速度。 1. 工艺规程中制定规定目数要求 2. QA及工艺员在生产前、后对筛网的完整性进行核查，详见“现场QA岗位职责”，“工艺员岗位职责” 3 3 2 18 低 可接受 生产时监控/验证时确认

制粒 制粒机超过其最大的承载量，导致颗粒含量不均匀 1. 工艺规程中规定具体的每锅投料量、制粒及整粒筛网目数、出料颗粒水分总混时间 2. QA及工艺员按要求进行核查，详见“现场QA岗位职责”，“工艺员岗位职责” 5 2 2 20 低 可接受 生产时监控/验证时确认 混合搅拌时间及制粒搅拌时间不够，导致颗粒含量不均匀 在规定的温度范围内未达到颗粒水分要求即停止干燥，导致粘冲 未按《取样标准操作程序》规定的上、中、下托盘混合取样，导致水分检测结果无代表性。 制粒及整粒的筛网目数随意变动，导致流动性的改变，不能有效控制重量差异的持续稳定。