第十六章-抗生素类药物的分析精品PPT课件

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16抗生素类药物的分析

⑨ 效价测定: 有效成分测定
（三）、效价测定
抗生素的效价测定方法有: 生物学法物理化学法
目前各国药典仍以生物学测定法为主。
• (1) 生物学测定法以抗生素抑制细菌生长能力或杀菌能力作为衡量效价标准优点： ①原理恰好与临床要求一致，更能够确定抗生素效价。 ②灵敏度高，需要样品量较小
③ 既适用较纯精制品,也适用于纯度较差的产品
• 1、抗生素类药物一般检查项目：
①鉴别试验: 用化学法、物理化学法以及生物学法来确认是哪种抗生素 ②毒性试验: 控制药品中的毒性物质 ③无菌试验: 检查药品中有无杂菌污染 ④热源试验: 控制药品中的致热物质
⑤水分测定: 控制水分含量 ⑥溶液澄明度检查: 检查不溶性物质 ⑦ 溶液pH试验: 测定pH ⑧降压试验: 检查有降压作用的杂质
普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素
H

重氮化-偶合反应
红
CH 2
C OHN O N
S
CH 3 CH 3 COOH
NH 2
普鲁卡因青霉素
C 2 H 5 2 NCH 2 CH 2 OOC H
+
H2N
COOCH 2 CH 2 N C 2 H 5 2
普鲁卡因
NH 2
N N Cl
COOCH 2 CH 2 N C 2 H 5 2
第二节 β–内酰胺类
2.有关物质与异构体
头孢呋辛酯中有关物质和异构体的检查
色谱条件与系统适用性试验：ODS分析柱；0.2mol/L 磷酸二氢铵-甲醇（62:38‫）׃‬为流动相，流速1ml/min；检测波长278 nm。要求头孢呋辛酯A，B异构体之间，头孢呋辛酯A异构体与头孢呋辛酯△2-异构体之间的分离度应大于1.5；理论板数按头孢呋辛酯A异构体峰计算，应不低于1500 异构体取本品适量，配制成每1ml中约含0.25mg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。B异构体峰的相对保留时间约为0.85，A异构体峰的相对保留时间为1.0。

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谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
Ch.P（2005） HPLC、IR
（二）各种盐的鉴别
1. K+、Na+的反应 Na+ 焰色→鲜黄色
+ 醋酸氧铀锌→↓黄焰色→紫色 K+ + 0.1%四苯硼钠 + Ac-→↓白
青霉素钠 Ch.P（2005）【鉴别】（3）本品显钠盐的火焰反应（附录 Ⅲ）。
青霉素钾 Ch.P（2005）【鉴别】（3）本品显钾盐的火焰反应（附录 Ⅲ）。
2. 旋光性 3. 紫外吸收特性（1）青霉素分子的母核无吸收，侧链有吸收（2）头孢菌素分子的母核有吸收
4. -内酰胺环的不稳定性 -内酰胺环不稳定，与酸、碱、
青霉素酶、羟胺及某些金属离子等作用，易发生水解和分子重排，导致失去抗菌活性
二、鉴别试验
（一）显色反应 1. 羟肟酸铁反应 β-内酰胺类
2. 沉淀反应（1）在稀盐酸中生成白色沉淀
在过量HCl或有机溶剂中溶解
青霉素钠、青霉素钾 Ch.P（2000）【鉴别】（2）取本品约0.1g，加水5ml
溶解后，加稀盐酸2滴，即生成白色沉淀；此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、氯仿、乙醚或过量的盐酸中溶解。
（2）有机胺盐的特殊反应普鲁卡因青霉素可发生重氮化—偶合反应
（3）C3位有游离羧基
2. 头孢菌素类
（1）侧链（RCO-）+母核（7-ACA）
（2）分子中含二个手性碳原子（C6、
C7）
RCO NH
S
侧链 O
N CH2R1
COOH
（3）C4位有游离羧基
（二）性质
1. 酸性及溶解性青霉素和头孢菌素分子中有游离

抗生素类药物的分析(好)ppt课件

糖
苷元
糖
绛红糖胺
紫素胺
2-脱氧链霉胺
加洛糖胺
N-甲基-3去氧-4-甲基戊糖胺
庆大霉素C复合物庆大霉素C1 庆大霉素C2 庆大霉素C1a 庆大霉素C2a 庆大霉素C2b R=H R1、R2=CH3 R1=CH3 R1= R2=H R2=CH3 R=R2=H R=CH3 R=R1=H
R、R1、R2=H
品与供试品两者对接种的试验菌产生抑菌圈的大小，以测定供试品效价的一种方法。
第四节四环素类抗生素
D
C
B
A
8 9
7
6 11
5 12
4 1
3 2
10
四环素（TC）tetracycline
金霉素 (CTC) chlortetracycline
氯四环素
土霉素 (OTC) oxytetracycline
特点快速、高效、灵敏专属性强、重现性好一法多用（鉴别、检查、含测）
哌拉西宁色谱条件
原料药
含量测定
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇– 0.2mol/L磷酸二氢钠溶液–10％氢氧化四乙基铵溶液–水（400︰50︰3︰547）用磷酸调节pH值至5.5 为流动相。检测波长为254nm。
第三节
1 % 1 cm
样品、分解产物
头孢氨苄 λmax = 262nm 青霉素V钠 A280nm/A264nm = 1.30～1.50
H

苯唑青霉素苯唑青霉烯 A 339 nm 2+
Cu
△ Cu2+ pH3.8
1 % max 50 g /ml E 1cm (nm)
（控制滴定过程约为15分钟），不计第一个等当点，计算第二个等当点时消耗滴定液的量。每1ml硝酸汞滴定液(0.02 mol/L)相当于7.128mg的总青霉素(按 C16H17N2NaO4S计算)。另取本品约0.5g，精密称定，加水与上述醋酸盐缓冲液各25ml，振摇使完全溶解，在室温下，立即用硝酸汞滴定液(0.02mol/L)滴定，终点判断方法同上.

抗生素类药物的分析.ppt

第十六章抗生素类药物的分析
2019年8月29
感谢你的观看
1
第一节概述
一、抗生素药物的定义和特点
定义：抗生素是指在低微浓度下即可对某些生物的生命活动有特异抑制作用的化学物质的总称。
抗生素的来源： 1. 生物合成（发酵）
2. 化学合成或半合成
2019年8月29
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2
特点：
1.化学纯度较低
2019年8月29
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30
2、有关物质和异构体头孢呋辛酯中有关物质和异构体的检查反相HPLC 法固定相：ODS；流动相：0.2mol/L磷酸二氢铵-甲醇（62:38）
3、吸光度杂质吸光度、药物吸光度
4、有机溶剂气相色谱法测定溶剂残留量
5、结晶性偏光显微镜法和X射线粉末衍射法
2019年8月29
S
65 12
7N
3
O
4
S
76 12
O
8
N
5
4
3
2019年8月29
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14
（三）紫外吸收特性
青霉素类
母核无明显UV 多数有苯环取代基
头孢菌素类母核有共轭体系
S
N O
2019年8月29
O
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S N
15
（四）β–内酰胺环不稳定性因素
四元环张力大酰胺键易水解
干燥纯净稳定水溶液不稳定
2019年8月29
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47
四、含量测定微生物检定法各国药典主要采用 HPLC法常用于体内药分
2019年8月29
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48
第四节四环素类抗生素
R R1 R2

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◆ 2、耐药的机制
（1）产生灭活酶，使抗菌药失活如β-内酰胺酶（2）抗菌药物作用靶位改变（3）降低细菌外膜通透性（4）影响主动流出系统
四、抗生素药物的质量分析
㈠鉴别试验
1、官能团的显色反应－特殊基团的反应 2、光谱法－特征吸收 3、色谱法－保留行为 4、生物学方法－抗菌能力
㈡检查
第三节氨基糖苷类抗生素
糖 +苷元缩合苷氨基 +苷糖元缩合氨基糖
链霉素新霉素庆大霉素
双氢链霉素卡那霉素巴龙霉素
链霉素
链霉胍 + 链霉糖 + N-甲基-L-葡萄糖胺链霉双糖胺
苷元
糖
链霉素： NH
HN C NH2
HO
O
HN
OH
C
OH
H2N
㈢含量或效价测定
2、物理化学法
HPLC
仪
器
LC-MS
分
析
UV
方
法
容量法
准确可靠、专属性高、操作简单、省时、样品用量少
1、对结构已知或提纯的抗生素 2、需要标准品对照
第二节 β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素
氢化噻唑环
O
一、R 结
H
N6
H
7
H
5S 1 2
N4 3
CH3 CH3
构及
O
H
COOH
CH3
H g C l2
青霉醛
+
HS
C
CH3
H 2N
C H
COOH
青霉胺
青霉素的降解产物
青霉噻唑酸－青霉素酶
降青霉酸－强酸性环境

抗生素类药物分析 PPT课件

三、抗生素的分类
1. 按产生菌分类
2. 按抗菌谱分类 3. 按作用机制分类 4. 按化学结构和性质分类
细菌广谱抑制转肽酶交联方式 β -内酰胺类枯草菌青霉素、头孢类多烯大环类青霉素
+ 氨基糖苷类真菌 G 抑制蛋白质合成过程青霉素类、头孢类、红霉素（金葡菌）多肽类红霉素
四环素类 G 影响细胞膜通透性灰黄霉素卡那霉素、庆大霉素苯烃胺类多粘菌素
头孢菌素类母核
手性C
RCO NH
酰胺侧链
S N CH2R1 COOH
O
-内酰胺环
7-氨基头孢烷酸（7-ACA）
酸性
头孢氨苄（cefalexin）
CH COHN NH2
O O O N H H S
S N CH3 COOH
CH3 ,H2O
O
OH
H2N
N H H
头孢羟氨苄（cefadroxil）
放线菌链霉素绿脓杆菌大环内酯类阿莫西林蒽环类等
第二节
-内酰胺类抗生素
头孢菌素类
头孢氨苄头孢羟氨苄
青霉素类
青霉素钠（钾）氨苄西林（钠）
பைடு நூலகம்
阿莫西林（钠）
普鲁卡因青霉素
头孢拉啶
头孢噻吩钠
一、结构与性质
（一）结构
RCO HN O N S CH3 CH3
氢化噻唑环氢化噻嗪环头孢菌素类
在37℃培养约16小时后均无抑菌作用，而用同一
方法检查未经青霉素酶灭活的溶液均有抑菌作用.
（二）检查
一般杂质、特殊杂质
常增加“安全性检查”
【检查】异常毒性
热原
细菌内毒素降压物质

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药物分析（第七版）第十六章
第二节 β-内酰胺类抗生素
主要药物：青霉素类头孢菌素类
药物分析（第七版）第十六章
氢化
RCO HN
S CH3 噻唑环
氢化
N
CH3
噻嗪环
O
COOH
头孢菌素类
青霉素类
S
RCO NH
-内酰胺环
N O
CH2R1
COOH
青霉素类
手性C
药物分析（第七版）第十六章
S CH3
药物分析（第七版）第十六章
第十六章抗生素类药物的分析
第一节概述第二节 β-内酰胺类抗生素第三节氨基糖苷类抗生素第四节四环素类抗生素第五节抗生素类药物中高分子杂质的检查
பைடு நூலகம்
药物分析（第七版）第十六章
第一节概述
定义：抗生素是生物（动物、植物和微生物）在其
生命活动中产生的（或并用化学、生物或生化方法衍生的），在低微浓度下有选择性地抑制或影响它种生物机能的化学物质的总称。
pH
2 345 6 7 8
9 10 11
0.4 1.4 12 92 336 218 125 31.2 9.3 1.4 半衰期(h)
药物分析（第七版）第十六章
青霉素的降解反应
H2O/OHˉ 青霉噻唑酸
青霉素酶
HgCl2
青
青霉酸
霉 pH2
100℃
素
NH2OH
α–青霉噻唑酰基羟胺酸
pH4
青霉烯酸
青霉醛青霉胺 CO2
测定抗生素抑菌或杀菌的能力
优点
与临床要求一致灵敏度高、用量少适用范围广，可用于未知药物
缺点
操作繁琐、测定时间长、测定误差大
药物分析（第七版）第十六章
2. 理化方法
以理化方法测定抗生素的效价适用于纯度较高的结构确定的抗生素
优点
1. 准确度高 2. 简单、快速
缺点 1. 不一定代表生物效价 2. 易受杂质干扰
OO N
N H2N H H H H S
CH3 H2O
.
头孢噻吩钠
O OH
OO N
CH3 S
N H2N H H H H S
O ONa O
OO N
O CH3
N H
H
S H
药物分析（第七版）第十六章
一、性质
1. 酸性游离羧基酸性，易与碱成盐。
2. 旋光性 - 手性碳
3. 紫外吸收特性青霉素母核无吸收，但通常其侧链有
RCO HN
酰胺
O
侧链
**
N
CH3
* COOH
不稳定
6-氨基青霉烷酸
VCO 1815 ~ 1740cm1 （6－APA）
酸性
药物分析（第七版）第十六章
青霉素（苄青霉素）
HH H
N
S CH3
O O
N
CH3
H
O
OH
包括青霉素钾、青霉素钠、普鲁卡因青霉素。
药物分析（第七版）第十六章
氨苄西林（氨苄青霉素）
β–内酰胺类(青霉素类、头孢菌素类) 氨基糖苷类(链霉素、庆大霉素、依替米星) 四环素类(四环素、金霉素、土霉素) 大环内酯类(红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素) 多烯大环类(制霉菌素、两性霉素B) 多肽类(多黏菌素、放线菌素) 酰胺醇类抗生素（氯霉素）抗肿瘤抗生素（有丝裂霉素、盐酸多柔比星）其它抗生素：盐酸克林霉素、盐酸林可霉素等。
来源：生物合成（发酵）化学合成或半合成
药物分析（第七版）第十六章
一、特点
1. 化学纯度低：同系物多、异构体多、降解产物多
2. 活性组分易变异：菌株变化、发酵条件改变
3. 稳定性差（本身分子结构不稳定，易分解，使疗效降低或失效甚至产生毒副作用）
药物分析（第七版）第十六章
二.分类
1. 根据产生抗生素的生物来源分类 2. 根据抗生素的作用对象分类 3. 根据抗生素的作用机制分类 4. 根据抗生素的化学结构分类
吸收；头孢菌素母核O=C-N-C= C，在 260nm处强吸收。
药物分析（第七版）第十六章
21
药物分析（第七版）第十六章
4. 稳定性 -内酰胺环为四元环，张力大，且
酰胺键易水解，不稳定。稳定性与含水量和纯度相关。在水溶液中，易受酸、碱、酶、
金属离子或氧化剂的影响，发生水解和分子重排。
三、抗生素的质量分析
（一）鉴别
1. 理化方法（1）官能团显色反应（2）光谱法（3）色谱法
2. 生物学法
药物分析（第七版）第十六章
药物分析（第七版）第十六章
（二）检查
1.影响药物稳定性的项目酸碱度、水分等。 2 影响药物纯度的项目溶液澄清度与颜色、有关物质、残留溶剂、炽灼残渣、重金属、吸光度等。 3. 与临床安全性密却相关的项目：异常毒性、热原或细菌内毒素、降压物质、无菌等。
RCO NH
酰胺侧链
O
药物分析（第七版）第十六章
手性C UV
S
**
N CH2R1
COOH
不稳定
VCO 1815 ~ 1740cm1
7-氨基头孢菌烷酸（7－ACA）
酸性
药物分析（第七版）第十六章
头孢氨苄
O OH
OO N
CH3 H2O
HO
N H2N H H H H S
头孢拉定
头孢羟氨苄
O OH
H NH2 H N
H
H
S
OO
N
H O
CH3
CH3. 3H2O
OH
药物分析（第七版）第十六章
阿莫西林（羟氨苄青霉素）
OH
HO
O OO
N
H
CH3 3H2O
.
H2N
H
N H
H
H
S
CH3
药物分析（第七版）第十六章
磺苄西林钠（磺苄青霉素钠）
O ONa
OS
HH H
N
S CH3
O O
N
CH3
H
O
NaO
头孢菌素类
3. 抗生素活性表示方法
以效价表示，即指每毫升或每毫克中含有抗生素的有效成分的多少。
药物分析（第七版）第十六章
磺苄西林钠
Ch.P.（2010）
【含量测定】精密称取本品适量，用灭
菌水制成每1ml中约含1000单位的溶液，照抗生素微生物检定法（附录Ⅺ A）测定。1000磺苄西林单位相当于1mg的 C16H18N2O7S2。
4. 其它：如注射用普鲁卡因青霉素还规定了悬浮时间与抽针试验等。
药物分析（第七版）第十六章
青霉素钠 Ch.P.（2010）
结晶性
酸碱度
溶液的澄清度与颜色
吸光度
有关物质
青霉素聚合物干燥失重
可见异物
不溶性微粒
细菌内毒素
无菌
药物分析（第七版）第十六章
（三）含量测定方法 1. 抗生素微生物检定法药典附录
药物分析（第七版）第十六章
氧化剂温度↑
青霉素类酸、碱、青霉素酶降解、失效
Cu2+、Pb2+、Hg2+、Ag+ （青霉素钠水溶液30℃ 24h失活56%）
头孢菌素类酸、碱、胺类降解、失效
内酰胺酶
（头孢噻吩钠水溶液25℃24h失活8%）
23
药物分析（第七版）第十六章
不同pH条件下青霉素钠降解情况 24℃