代谢酶基因多态性与胃癌遗传易感性的研究进展

・８４４・代谢酶基因多态性与胃癌遗传易感性的研究进展黄雪※（综述），谭至柔（审校）（广西医科大学第一附属医院消化内科，南宁５３００２１）中图分类号：∞５文献标识码：Ａ文章编号：１００６－２０８４（２０１０）０６－０８４４－０３摘要：胃癌的发生是一个遗传和环境等多因素共同作用的过程，人体对内外源性致癌物的代谢能力影响个体对胃癌的易感性。

影响胃癌遗传易感性的代谢酶基因主要有：与Ｉ相代谢有关的ＣＹＰＩＡｌ、ＣＹＰ２Ｅ１基因和与ＩＩ相代谢有关的ＧＳＴＭＩ、ＧｓＴｒｉ基因等。

代谢酶基因多态性在胃癌发病中的重要作用已被越来越多的研究所证实。

关键词：胃癌；基因多态性；ＣＹＰＩＡｌ；ＣＹＰ２ＥＩ；ＧＳＴＭＩ；ＧＳＴｒｌＲｅｓｅａｒ，ｈＰｒｏｇｒｅｓｓＯＨｔｈｅＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＧｅｎｅｔｉｃＰ胡ｙｍｏｒｐｈｉｓｍａｎｄＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏＧａｓ订ｉｃＣａｎｃｅｒＨ蝴．Ｉ、ＦＣＸ咖，ｍＮＺｈｉ．ｒｏｌｇ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔａｆｆｉｌｉａｔ矗ＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕａｎｇｘｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓ血ｙ。

Ｎａｎｎｉｎｇ５３００２１，Ｃ＾ｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｅｔ：Ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｉｓａｍｕｌｔｉｐｌｅｐｒｏｃｅｓｓｗｈｅｒｅｉｎｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｉｎｔｅｒｏａｃｔｉｏｎｓｉｓｔｈｅｍａｊｏｒｆａｃｔｏｒｓ．Ｔｈｅｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ龟ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏｇａｓｔｒｉｃｃａｎｅｒｉｓａｆｆｅｃｔｅｄｂｙ山ｅｈｕｍａｎｂｏｄｙ＇ｓｉｎｔｅｒｍａｌａｎｄｅｘｔｅｒｎａｌｃａｐａｃｉｔｙｔｏｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｅｎｄｅｇｅｎｏｕｓｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ．ＴｈｅｍａｉｎｌｙｍｅｔａｂｏｌｉｃｇｅｎｅｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｔｐｈｉｓｍｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｅｒｉｎｃｌｕｄｅｐｈａｓｅＩｍｅｔａｂｏｌｉｃｇｅｎｅｓｏｆＣＹＰＩＡＩａｎｄＣＹＰ２Ｅｌａｎｄｐｈ∞ｅ１１ｍｅｔａｂｏｌｉｃｇｅｎｅｓｏｆＧＳＴＭｌａｎｄＧｓｌ．ｒ１．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ。

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胃癌的发生与发展是一个遗传和环境等多因素共同作用的过程，饮食、吸烟、饮酒和职业暴露等环境因素与胃癌的关系密切。

但是吸烟、饮酒者中只有一小部分人发展成为胃癌，说明不同个体对环境中致癌物的敏感性不同。

尽管个体在环境暴露水平上存在着一定差别，但即使在相同的暴露条件下，仍有一些人具有更高的患癌风险，提示个体是否患癌不仅取决于环境因素，在很大程度上还取决于个体的遗传易感性。

胃癌患者中从孪生子发病的相似性、家族癌肿的聚积性到不同种族发病的差异性都提示遗传易感性在胃癌患病方面起着重要作用。

代谢酶的遗传多态现象是肿瘤易感性的重要方面，它决定了个体对环境中致癌物的不同易感性。

因此，研究人群／个体胃癌易感基因的多态性，寻找有助于用于胃癌筛查和早期诊断的胃癌易感基因以及阐明胃癌易感基因多态性与人群和（或）个体对环境致癌物的易感性，已成为目前胃癌研究领域的热点。

现就近年来国内外关于代谢酶基因多态性与胃癌的遗传易感性的研究现状予以综述。

１代谢酶分类及作用机体对外来化合物的代谢过程包括Ｉ相反应和Ⅱ相反应，Ｉ相反应主要对外来化合物进行生物转化。

Ⅱ相反应则对Ｉ相反应代谢活化后所产生的亲电子中间体与体内的化合物进行结合反应。

Ｉ相代谢酶主要有细胞色素Ｐ４５０（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０，ＣＹＰ４５０）基因家族所编码的细胞色素Ｐ４５０酶系，它是机体中催化外来化合物进行生物转化的主要酶系，因还原型Ｐ４５０与一氧化碳的结合物在波长４５０ｈｉｌｌ附近有特异吸收而得名。

许多细胞色素Ｐ４５０基因具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。

至今已经发现了７种ＣＹＰ基因的遗传多态现象，它们是ＣＹＰｌＡＩ、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６和ＣＹＰ２Ｅｌ。

这些多态与不同部位的肿瘤危险相关。

其中与胃癌易感性相关的主要有：ＣＹＰＩＡｌ、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｃ１９¨１。

Ⅱ相代谢酶主要有：谷胱甘肽硫转移酶（ｓｌｕｔａ・ｔｈｉｏｎｅＳ—ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ，ＧＳＴｓ）、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶等。

其中ＧＳＴｓ可催化外来化合物的中间代谢产物与还原型谷胱甘肽结合，还原型谷胱甘肽的结合物常常是毒性降低而且易于排出体外，所以他们在保护细胞免受化学致癌物的攻击方面有重要作用。

ＧＳＴｓ同工酶至少含有４个不同的亚族：Ｏｔ（ＧＳＴＡ）、斗（ＧＳＴＭ）、丌（ＧＳＴＰ）、和０（唧）。

其中与胃癌关系研究较多的主要是ＧＳＴＭｌ、ＧＳＴＩ＇Ｉ。

２代谢酶基因多态性与胃癌的遗传易感性２．１ＣＹＰｌＡｌ２．１．１ＣＹＰｌＡｌ基因的遗传多态性人ＣＹＰｌＡｌ基因定位于人类染色体１５ｑ２２一ｑ２４，主要分布在皮肤、肺、胃肠道等，主要编码产物是芳烃羟化酶（ａｒｙｌｈｙ—ｄｒｏｅａｒｂｏｎｈｙｄｒｏｘｌｙｌａｓｅ，ＡＨＨ）¨１。

环境中大多数致癌物都是ＣＹＰｌＡｌ的底物及诱导物。

ＣＹＰｌＡＩ是参与代谢活化多环芳烃的主要Ｉ相代谢酶。

多环芳烃中的苯比芘经过Ｉ相代谢反应激活后的产物致癌性更强。

ＣＹＰｌＡＩ通过催化多环芳烃等环境致癌物，所形成的亲电子的中间代谢产物可与脱氧核糖核酸共价结合，形成脱氧核糖核酸与致癌物的加合物，引起癌基因与抑癌基因的突变，启动致癌或诱变的过程。

至今为止，已发现有ｌｏ种ＣＹＰｌＡｌ基因多态性位点，其中有４种较为重要，它们是ＭＳＰｌ多态、Ｅｘｏｎ７多态、ＡＡ多态、Ｔｈｒ／Ａｓｐ多态。

ＭＳＰｌ多态发生在ＣＹＰｌＡｌ基因的３’非编码区（３＇－ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄｒｅｇｉｏｎ，３’－ｕＴＲ）多聚腺苷酸下游万方数据匡堂绫逵！Ｑ！Ｑ生２旦筮！§鲞笙鱼翅丛鲤！型虹ｉ！！生坐：！堑垫！Ｑ：！堂：！鱼，丛！：垒２６４ｂｐ处，由碱基胸腺嘧啶一胞嘧啶变异导致酶活性改变，可被限制性内切酶ＭＳＰｌ识别，产生ＭＳＰＩ多态【４Ｊ。

ＭＳＰｌ多态具有３种基因型：Ａ基因型（ｍｌ／ｍ１）、Ｂ基因型（ｍｌ／ｍ２）、Ｃ基因型（ｒｉｄ／ｒｉｄ）。

ＣＹＰＩＡＩＭＳＰＩ多态性具有明显的种族和地区差异。

３种基因型在不同人群中的分布表现出较大的差异【５】。

Ｅｘｏｎ７多态是由于ＣＹＰ１Ａ１第７位外显子４８８９ｋｂ位置的腺嘌呤被鸟嘌呤取代，从而导致编码的１Ａ１第４６２位的异亮氨酸（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ，ＩＬｅ）密码子Ａ１ＴＩ＇被缬氨酸（ｖａｌｉｎｅ，Ｖａｌ）密码子取代，形成ｌｉｅ—Ｖａｌ酶切位点，故又称Ｉｌｅ／Ｖａｌ多态，这个变异位于酶蛋白的血红素结合区。

Ｅｘｏｎ７多态具有３种基因型：ｌｉｅ／Ｉｌｅ（野生型）、Ｉｌｅ／Ｖａｌ（突变杂合型）、Ｖａｌ／Ｖａｌ（突变纯合型）。

限制性内切酶ＢｓｒＤＩ可识别此突变。

Ｇａｒｔｅ等ｍ’对来自５２家实验室的共７３项研究结果进行了统计。

结果显示，在高加索人群中，Ｉｌｅ／Ｖａｌ基因型频率为６％（２．５％一１２．０％），Ｖａｌ／Ｖａｌ基因型频率为０．１％（０％～０．５７％）；在亚洲人群中，１１ｅ／Ｖａｌ和Ｖａｌ／Ｖａｌ的基因型频率分别为３３．１％（３２％一４４％）和４．６３％（３．１％～５．８％）；而在非洲人群中，Ｅｘｏｎ７多态基因型十分少见，ｌｌｅ／Ｖａｌ频率在Ｉ％左右，Ｖａｌ／Ｖａｌ基因型频率为０。

从多态是在ＣＹＰ１Ａ１内含子７产生一个碱基的突变，由胸腺嘧啶一胞嘧啶置换产生一个新的ＭＳＰＩ酶切位点，该多态是美籍非洲人和非洲人所特有。

ＡＡ多态与肿瘤的关系报道较少，有待进一步的研究。

苏氨酸／天冬氨酸多态位于等位基因ｍ２位点上游２个碱基处发生胞嘧啶－＋腺嘌呤突变，导致ＣＹＰ１Ａ１血红素结合区域第４６１位密码子的苏氨酸－＋天冬氨酸突变，这种多态性对酶活性的影响尚不清楚，其肿瘤生物学意义有待进一步研究。

２．１．２ＣＹＰｌＡｌ基因多态性与胃癌易感性ＣＹＰ１Ａ１基因多态性与胃癌易感性的关系，在不同人群中研究结果不完全相同。

Ｎａｎ等一３的研究表明，携带ＣＹＰ１Ａ１Ｉｈ／Ｖａｌ或者Ｖａｌ／Ｖａｌ基因型的个体患胃癌的危险性明显增高。

周涛等哺。

的研究结果显示：具有ＣＹＰ１Ａ１Ｇ／Ｇ基因型的个体发生胃癌的风险增加。

ｕ等一１发现ＣＹＰＩＡｌＥｘｏｎ７多态性与胃癌的易感性有关。

但也有相反的报道，Ｇｏｎｚａｌｅｚ等¨驯研究提示ＣＹＰ１Ａ１基因ＭＳＰｌ多态与胃癌的易感性无关联。

２．２ＣＹＰ２Ｅｌ２．２．１ＣＹＰ２Ｅｌ基因的遗传多态性ＣＹＰ２Ｅｌ基因位于人类第１０号染色体上，长１ｌ４１３个碱基对，包括９个外显子和８个内含子，ＣＤＮＡ长度为１４９７ｂｐ，编码由４９７个氨基酸组成的功能蛋白质。

ＣＹＰ２Ｅｌ・８４５・主要分布于肝脏，近年发现其在食管、胃、肠等许多肝外组织有不同程度的表达，活性受诸多因素影响。

ＣＹＰ２Ｅｌ主要参与６大类、７０余种低分子化合物的代谢，其最适底物多为亲脂性小分子化合物，包括苯、乙醇、亚硝胺等，其中大部分为前致癌物和前毒物。

ＣＹＰ２Ｅｌ基因存在多种限制性内切酶片段长度多态性，其中最常见的是Ｄｒａｌ多态和５７端的Ｒｓａｌ／Ｐｓｔｌ多态。

ＤｒａｌＲＦＬＰ多态是由于野生型基因（用Ｄ表示）在第６个内含子区域存在Ｄｒａｌ的内切位点，而突变型基因（用Ｃ表示）在同一区域内的第７６６８ｂｐ发生替换点突变胸腺嘧啶一腺嘌呤，Ｄｒａｌ酶切位点消失。

目前Ｄｒａｌ多态性的生物学功能还不十分明确，可能与蛋白的表达和接触反应有关。

Ｄｒａｌ多态有３种基因型，分别为野生基因型ＤＤ、杂合基因型ＤＣ和纯合突变型ＣＣ。

Ｄｒａｌ的基因型在不同种族有明显差异。

Ｒｓａｌ型多态位于ＣＹＰ２Ｅ１基因的５’端调控区内，由胞嘧啶＿胸腺嘧啶的置换所致，有可能参与该基因的转录调控。

通过限制性内切酶Ｒｓａｌ和Ｐｓｔｌ的消化，又可分为２Ｅｌ基因上游调控区域的Ｒｓａｌ多态和启动区域的Ｐｓｔｌ多态。

两种多态都具有３种基因型：Ａ基因型（ｃｌ／ｃ１）、Ｂ基因型（ｃｌ／ｃ２）、Ｃ基因型（ｃ２／ｅ２）。

这些基因型的分布均存在着民族、种族的差异‘１１】。